TUTO P4M1Pr1_SOP

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TUTO4 | CASO 06
Maria Eduarda Rocha Guedes
introdução a neonatologia
Prof. Diana Jussara do Nascimento
Ciclo menstrual
DESENVOLVIMENTO PULMONAR
Ovário
O ovário é formado por duas partes: córtex e medula. O
córtex é a região mais externa, onde ocorre toda a
maturação dos folículos ao longo do ciclo celular,
enquanto a medula é a região central, responsável pela
irrigação e nutrição da estrutura.
Como ocorre o ciclo?
Por ser um ciclo, não existe um marco inicial, mas vamos
tomar como base o primeiro dia da menstruação. Com
base nisso, podemos dividir o ciclo menstrual em duas
fases: folicular (1-14 dias aprx) e luteinizante (14-28 dias).
Fase folicular
Na primeira fase do ciclo menstrual, o hormônio
hipofisário predominante é o FSH. O GnRH é um
hormônio pulsátil que causa estímulos diferentes a partir
de frequências diferentes (LH = alta; FSH = baixa). Na
baixa frequência, que é a inicial, o GnRH estimula a
produção de FSH pela adenohipófise. Esse hormônio atua
no processo de maturação dos folículos ovarianos
(folículos de Graaf).
Os folículos ovarianos são estruturas formadas pelos
ovócitos e células foliculares que circundam esse ovócito,
sendo toda a estrutura delimitada por uma membrana
basal. Os folículos se encontram em diferentes estágios
dentro do ovário:
> Folículo primordial quiescente: é o folículo inicial, o qual
possui ajuda mútua entre ovócito e células foliculares
para nutrição.
> Folículo pré-antral: ocorre a proliferação das células
foliculares, formando uma camada mais espessa, mas
ainda há uma dependência mútua para nutrição.
> Folículo antral: ocorre o espessamento da camada de
células foliculares e a formação do antro (líquido), o qual
divide a camada de células foliculares em duas: células
granulosas do Cumulum (ficam próximas ao ovócito,
sendo liberadas na ovulação) e células granulosas murais
(ficam nas extremidades distais, junto à membrana basal).
O folículo antral é rodeado por células da Teca, que
possuem receptores de LH e auxiliam na formação de
estrogênio (atua na reconstrução do endométrio
descamado).
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> Folículo dominante: o aumento progressivo dos níveis
de FSH causam o aumento da formação de estrogênio e
inibina A, resultando em um feedback negativo para
diminuição da produção de FSH. Com a baixa de FSH,
somente o folículo que possui mais receptores de FSH
será capaz de se desenvolver (folículo dominante), pois
conseguirá absorver mais FSH e produzir mais
estrogênio, tornando todos os outros folículos
disfuncionais (atrésicos).
> Folículo dominante no período periovulatório: o pico de
estrogênio está associado ao pico de LH, pois níveis altos
constantes de estrogênio estimulam a liberação de LH
pela adenohipófise. Esse pico de LH na formação do
ovócito II e síntese de citocinas ovulatórias que causam
pressão na parede do ovário e a formação de estigma
(“caroço” na borda do ovário que inflama até romper).
Com a ruptura, ocorre a liberação do Cumulus-ovócito
para a tuba uterina (=ovulação). Durante a ovulação, o LH
inibe a expressão da aromatase, o que causa uma
diminuição de estrogênio, mas aumenta os receptores de
colesterol nas células granulosas murais com o objetivo
de sintetizar estrogênio e progesterona.
Fase lútea
> Corpo lúteo: consiste nas células granulosas murais
remanescentes do folículo ovariano, que se reorganizam
formando o corpo lúteo. Essas células granulosas
aumentam de tamanho e aumentam a captação lipídica
(=aumento da síntese de colesterol) através da influência
do LH. Com isso, o corpo lúteo é responsável pela síntese
de estrogênio, progesterona (em grande quantidade, pois
é responsável pela preparação do útero para a gestação)
e inibina A.
> Folículo atrésico: caso não haja a fecundação, os níveis
de hCG se mantêm baixos e, consequentemente, ocorre a
atresia do corpo lúteo, que culmina na diminuição de
estrogênio, progesterona e inibina A, iniciando a
descamação do endométrio (=menstruação). Essa
diminuição dos hormônios ovarianos estimula o GnRH e
reinicia o ciclo menstrual.
Causas da irregularidade (complementar)
A irregularidade menstrual é considerada normal no
primeiro ano após a menarca devido à imaturidade do
eixo hipotálamo-hipófise-gonadotrofinas. Após isso,
deve-se considerar irregularidade menstrual em períodos
acima de 90 dias sem menstruação ou menos de 8 ciclos
por ano.
> Mudança de ACO ou utilização incorreta
> Alteração hormonal: SOP, hipotireoidismo,
hiperprolactinemia
> Transtornos alimentares: anorexia, grande perda de
peso
> Exercício físico intenso
> Doenças ginecológicas: endometriose, mioma uterino,
tumores e Síndrome de Asherman
> Estresse: aumento da produção de adrenalina e
cortisol
> Gravidez e amamentação: aumento da produção de
prolactina
epidemiologia
A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é a
endocrinopatia mais comum em mulheres na idade
reprodutiva, afetando igualmente todas as raças e
nacionalidades. Sua definição não é consensual, mas,
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segundo Rotterdam (2012 rev), a SOP é caracterizada por
oligo-ovulação ou anovulação crônica,
hiperandrogenismo (clínico ou laboratorial) e múltiplos
pequenos cistos ovarianos (deve apresentar pelo menos
dois dos 3 critérios, sendo o hiperandrogenismo
obrigatório).
hipertecose ovariana e síndrome de hairan
A hipertecose ovariana (HO) é considerada uma forma
mais grave de SOP e consiste em uma condição rara
caracterizada pela formação de ninhos de células tecais
luteinizadas distribuídas pelo estroma ovariano. Diferente
da SOP, as mulheres com HO apresentam
hiperandrogenismo grave com sinais evidentes de
virilização, como clitoromegalia, engrossamento da voz e
calvície temporal. O grau de resistência insulínica também
é maior. Assim como a HO, a síndrome de HAIRAN é uma
condição rara caracterizada por hiperandrogenismo
acentuado, resistência insulínica grave e acantose
nigricans.
As duas condições clínicas são consideradas “formas”
exacerbadas da SOP, sendo o tratamento idêntico ao da
SOP.
etiologia e fisiopatologia
Não possui causa conhecida, mas suspeita-se que sua
causa deva consistir em alguns fatores de origem
genética desencadeados por fatores ambientais. Os
genes mais frequentemente associados com a SOP são os
que têm relação com a biossíntese, regulação e ação de
androgênios e genes envolvidos na RI. A RI e a
hiperinsulinemia compensatória ficam entre os elementos
mais importantes na etiopatogenia da SOP, fazendo com
que a SOP seja vista como uma doença de caráter
metabólico com enormes consequências em longo prazo.
Dos fatores ambientais, podemos mencionar o estilo de
vida, sendo a obesidade tantas vezes um desencadeador
como até mesmo um complicador da SOP.
fatores genéticos
Supõe-se que alguns genes estão relacionados com o
desenvolvimento da doença, sendo divididos em quatro
tipos:
> Genes relacionados com a RI
> Genes que interferem na biossíntese e ação dos
androgênios
> Genes que codificam citocinas inflamatórias
> Outros
Destes, destacam-se os dois primeiros, como os genes
CYP11a (associado à cascata da síntese de
androstenediona pelo colesterol), Calpain 10, IRS-1 e
IRS-2, SHBG e TCFL12. Dentre esses, a desregulação da
CYP11a é considerado um dos principais mecanismos
patogênicos subjacentes ao hiperandrogenismo na SOP.
disfunções hormonais
Existem duas teorias relacionadas a disfunções
hormonais no mecanismo fisiopatológico da SOP:
hipersecreção de LH e resistência insulínica e
hiperinsulinemia compensatória.
Hipersecreção de LH
A principal seria a interferência na pulsatividade do LH
(característico da SOP), apresentando hipersecreção de
LH em detrimento ao FSH. Esse desbalanço resulta no
aumento da formação de androgênios nas células da
Teca e, consequentemente, no hiperandrogenismo e
defeitos de maturação folicular (microcistos = folículos
começam a se desenvolver e param, semovular e sem
atresia, formando vários microcistos produtores de
estrogênio e androgênio).
O aumento de androgênios na circulação chega ao tecido
adiposo, sendo convertido em estrona (E1 = um dos tipos
de estrogênio, formado principalmente no tecido adiposo,
sendo considerado um tipo fraco). A formação da estrona
pelo tecido adiposo interfere no retrocontrole pela
adenohipófise, porque, ao invés de considerar
predominantemente os níveis de estrogênio produzidos
pelo ovário, são considerados, também, os níveis de
estrona, alterando a pulsatilidade do GnRH. Isso resulta
em anovulação e, consequentemente, infertilidade e
distúrbio menstrual. Pacientes com SOP apresentam,
também, tônus diminuído de secreção de opióides e
dopamina, que também influenciam na pulsatilidade do
GnRH.
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Além disso, o hiperandrogenismo também interfere na
SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais) hepática,
que é a proteína carreadora dos androgênios. Logo, a
diminuição da SHBG resulta no aumento de androgênios
livres de forma ativa, que se manifesta clinicamente como
acne e hirsutismo.
Esse se apresenta como o quadro clínico clássico da
doença, que consiste basicamente na hipersecreção de
LH. O que varia é a causa da hipersecreção de LH, que
pode ser uma condição genética ou uma outra patologia
que causa o hiperandrogenismo (tumor ovariano,
hiperplasia adrenal congênita) e culmina na
hipersecreção de LH.
Resistência à insulina e hiperinsulinemia
Cerca de 50% das mulheres com SOP apresentam
resistência insulínica, sendo as anormalidades do
metabolismo insulínico associados a defeitos dos
receptores de insulina no tecido adiposo e muscular,
bloqueando a via metabólica da insulina e provocando RI
e hiperinsulinemia compensatória. A anormalidade dos
receptores insulínicos (IR) causam aumento da
fosforilação da serina e diminuição da fosforilação de
tirosina, pois as serinas são fosforiladas no IR-beta,
inativando a fosforilação de tirosina devido a inativação
do IRS-1 e IRS-2 e, consequentemente, impedindo a ação
metabólica realizada pela insulina no citoplasma das
células. Essa anormalidade dos IR são uma característica
genética.
A hiperinsulinemia compensatória tem efeito direto nos
receptores das células da Teca, funcionando de maneira
sinérgica com os receptores de LH. O androgênio é
sintetizado a partir do colesterol nas células da Teca e,
com a insulina presente, enzimas reguladoras da
esteroidogênese ovariana (3-beta-hidroxiesteróide
desidrogenase, CYP17 e proteína StAR) são diretamente
estimuladas a sintetizar esteróides sexuais,
principalmente a produção de androgênios. A
hiperinsulinemia também pode influenciar na produção
de SHBG, aumentando o androgênio livre.
A resistência à insulina está associada a vários distúrbios,
incluindo DM tipo 2, HAS, dislipidemia, obesidade, SM e
doenças cardiovasculares. Logo, a SOP não causa
consequências apenas a curto prazo (menstruação
irregular e hirsutismo), mas também sequelas a longo
prazo.
> Obesidade: o agravamento da RI com a obesidade é
explicado pelo fato do tecido adiposo ser considerado
um órgão endócrino, capaz de produzir diversas
substâncias que interferem com o metabolismo dos
carboidratos e lipídios, como a resistina
(antagonizando a ação da insulina), TNF-alfa (inibe a
fosforilação do RI, diminuindo a sensibilidade à
insulina no fígado, tecido adiposo e músulos) e IL-6
(aumenta a síntese hepática de triglicerídeos a ácidos
graxos livres, agravando a RI). Pacientes obesas
possuem piora dos quadros de hiperandrogenismo e,
em alguns casos, a perda de peso pode reverter o
quadro de anovulação.
> HAS: pode ser atribuída a hiperinsulinemia devido ao
aumento da volemia, redução da excreção renal de
água e sódio, menor vasodilatação consequente da
depleção de óxido nítrico e disfunções associadas à
alteração do SRAA. Logo, pacientes com SOP
apresentam maior predisposição à doença
cardiovascular.
O teste padrão-ouro para o diagnóstico de RI é o clamp
euglicêmico e hiperinsulinêmico. Contudo, esse teste é de
difícil acesso, sendo utilizados meios mais simples para
medir a sensibilidade insulínica, como TOTG, glicemia em
jejum, glicemia aleatória e o HOMA.
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manifestações clínicas
A forma clássica das manifestações clínicas da SOP,
descrita por Stein e Leventhal, consiste na presença de
amenorréia, hirsutismo e aumento bilateral dos ovários.
Apenas ⅓ das pacientes apresentam essa forma clássica
da doença. Existe, ainda, uma heterogeneidade nos
achados clínicos, assim como pode haver variação na
mesma paciente ao longo do tempo.
> Aumento de peso/obesidade
> Acantose nigricans: diretamente relacionado à RI.
> Sinais de virilização: clitoromegalia e alopecia
hiperandrogênica (= patogênese hirsutismo), acontece
apenas em casos mais graves.
> Oleosidade da pele e acne: a patogênese da acne
vulgar envolve o bloqueio da abertura folicular por
hiperceratose, produção excessiva de sebo,
proliferação de Propionibacterium acnes comensal e
inflamação. A testosterona é convertida no interior das
glândulas sebáceas a seu metabolismo mais ativo
(DHT) pela 5a-redutase (isoenzima 1), assim como nos
folículos pilosos. Logo, o hiperandrogenismo estimula
os receptores androgênicos na unidade pilossebácea,
resultando no aumento da produção de sebo, que
causa inflamação e a formação da acne.
> Hirsutismo: consiste no aparecimento de pelos
escuros e ásperos em locais comuns do sexo
masculino. Esse aumento está diretamente associado
ao hiperandrogenismo, visto que a testosterona é
convertida em di-hidrotestosterona (DHT) pela enzima
5a-redutase dentro do folículo piloso, sendo apenas os
pelos das áreas mais sensíveis a androgênios
alterados dessa forma em pelos terminais (= lábio
superior, queixo, costelas, tóraz e abdome). O grau do
hirsutismo pode ser classificado pelo índice de
Ferriman-Galleway modificado (considerada uma
classificação subjetiva visto que é
avaliador-dependente), sendo essa avaliação útil no
acompanhamento do tratamento. Uma
recomendação é sempre olhar o antebraço da
paciente para saber o quão rigoroso você deve ser na
classificação (mulheres com lanugo maior no
antebraço provavelmente apresentam características
semelhantes em outras regiões do corpo). O
hirsutismo é considerado presente quando o score ≥ 8.
> Disfunções no ciclo menstrual: pacientes podem
apresentar amenorréia (ausência de menstruação ≥ 3
meses) ou oligomenorréia (< 8 ciclos por ano),
resultando de anovulação. A amenorréia pode ser
causada devido ao hiperandrogenismo, que pode
neutralizar o estrogênio e produzir endométrio
atrófico.
> Apneia obstrutiva do sono
> Aborto
> Neoplasia endometrial
> Depressão
> HAS
diagnóstico
O diagnóstico de SOP é eminentemente de exclusão e se
baseia em pelo menos dois dos três critérios:
> Oligo-ovulação ou anovulação crônica:
> Hiperandrogenismo clínico ou laboratorial: clínico
pode se revelar através do hirsutismo e virilismo,
enquanto o bioquímico se dá através das dosagens de
testosterona livre, androstenediona e DHEAS.
> Múltiplos pequenos cistos ovarianos: USG
endovaginal ou transabdominal. Recomenda-se a
utilização da USG endovaginal, mas, caso seja utilizada
a transabdominal, utilizar o critério de volume para
análise. O exame deve ser realizado entre o terceiro e
quinto dia do ciclo menstrual. É considerado “positivo”
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quando houver presença de +20 folículos entre 2-9mm
de diâmetro ou volume superior a 10cm
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(na presença
de corpo lúteo ou folículo ≥ 10mm, repetir o exame
próximo ao ciclo), sendo apenas um ovário suficiente
para diagnosticar.
Além disso, devem ser descartadas outras causas de
hiperandrogenismo através de exames laboratoriais.
> Hiperprolactinemia: dosagem de prolactina (se
alterada, repetir).
> Disfunções tireoidianas: dosagem de TSH e T4livre
(se alterada, repetir).
> Tumor ovariano produtor de androgênio: dosagem
de testosterona total ou livre.
> Tumor adrenal: dosagem de DHEA-S.
> Hiperplasia adrenal congênita (HAC): dosagem de
170HP em fase folicular do ciclo menstrual (se
alterada, realizar teste de cortrosina).
Os critérios de Rotterdam possibilitam quatro fenótipos
de mulheres com SOP, sendo os mais comuns A e B
(80%):
> A: clássico/completo, com os três critérios presentes.
> B: anovulação com hiperandrogenismo.
> C: hiperandrogenismo com ovários policísticos, mas a
paciente possui ciclo regular (ovulatório).
> D: não há hiperandrogenismo.
tratamento
não medicamentoso
A modificação do estilo de vida é essencial no tratamento
de SOP, sendo recomendada:
> Cessação do tabagismo e uso abusivo de álcool
> Prática de atividade física regular
> Alimentação saudável
> Perda de peso (obesas): melhora os índices de
ovulação, contribuindo para redução da infertilidade,
além de se relacionar com a redução de abortos e
doenças gestacionais (anomalias congênitas, DMG,
pré-eclâmpsia, macrossomia, restrição do crescimento
intrauterino). É recomendada a perda de 5-10% do
peso para que o efeito comece a ser benéfico. A perda
de peso é essencial, pois a metformina (principal
medicamento utilizado no tratamento da SOP) é mais
eficaz quando ajustada a uma intervenção no estilo de
vida.
Em alguns casos, são recomendados, ainda, tratamentos
cosméticos para a remoção dos pelos (depilação a cera
ou laser).
medicamentoso
O tratamento deve ser contínuo e os benefícios
esperados incluem regularização dos ciclos menstruais
(nos primeiros meses de tratamento), diminuição da
quantidade, textura e distribuição dos pelos, melhora ou
resolução da acne e outras manifestações androgênicas,
redução de peso e melhora das alterações metabólicas
relacionadas à RI.
Indutores de ovulação, antiandrógenos e ACOs
Pacientes com SOP com história de infertilidade por
anovulação crônica podem utilizar dois medicamentos
diferentes a depender do desejo.
> Desejam engravidar: necessitam de drogas
indutoras de ovulação, sendo a mais indicada o citrato
de clomifeno (CC). Essa droga age como antagonista
dos receptores de estrogênio, causando feedback
negativo na via de sinalização de estrogênio e
aumento do FSH, induzindo a maturação folicular.
> Não desejam engravidar: utilização de ACOs, que
reduzirá o hiperandrogenismo pela regulação da
secreção de LH. Além disso, os ACOs aumentam a
produção hepática de SHBG, o que diminui a
circulação de androgênio livre.
Drogas insulino-sensibilizadoras
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As drogas insulino-sensibilizadoras são utilizadas para
reduzir os níveis de hiperinsulinemia, seu impacto
desfavorável na função ovariana e a prevenção das
consequências cardiovasculares. Estão substituindo,
atualmente, o uso de ACOs, pois estes podem piorar a RI,
induzir à intolerância à glicose aumentando o risco de
desenvolvimento de DM2, aumentar os níveis de
triglicerídeos e o risco vascular.
A metformina (MTF) é a droga mais utilizada para tratar
mulheres com RI e SOP, pois evita a excessiva ação
insulínica nas células da Teca e pode, ainda, restaurar os
ciclos ovulatórios, além de resultar em diminuição do
índice de massa corporal e redução dos androgênios
circulantes.. A MTF pertence ao grupo das biguanidas,
sendo inicialmente descrita para DM2. Tem como
principal ação metabólica os glicoreguladores sobre o
fígado, mas atua em uma variedade de tecidos, incluindo
o ovário e tecido adiposo.
A importância da MTF no tratamento da infertilidade em
mulher com SOP pode ser compreendida pela sua ação
na esteroidogênese no ovário. Mulheres com SOP
apresentam atividade aumentada de CYP17, que participa
da cascata de androstenediona pelo colesterol. O MTF
atua no ovário diminuindo os níveis excessivos de insulina,
resultando na eliminação do CYP17 das células da Teca.
Essa diminuição de insulina causa, ainda, o bloqueio dos
receptores de LH, diminuindo a síntese de androgênios e
restabelecendo a ovulação. O MTF também é capaz de
promover melhora na sensibilidade insulínica, sendo todo
esse conjunto a provável relação com a diminuição do
risco cardiovascular.
Logo, a MTF é uma opção terapêutica não somente para
a RI, mas para os outros aspectos da SOP, incluindo
anomalias reprodutivas.
Cirurgia bariátrica
Pacientes com SOP que apresentam dificuldade de perda
de peso, principalmente com obesidade grave, podem
utilizar a cirurgia bariátrica como opção de tratamento.
comorbidades associadas
1. DM? HAS? SM? Obesidade?
2. Existe alguma outra comorbidade associada?
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