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Síndrome dos ovários policísticos 1. REALIZE UM DESENHO ESQUEMÁTICO DOS ÓRGÃOS GENITAIS INTERNOS FEMININOS. 2. DESCREVA A VASCULARIZAÇÃO PARA OS ÓRGÃOS GENITAIS INTERNOS FEMININOS. OVÁRIOS E TUBAS UTERINAS: Artérias ováricas originam-se da parte abdominal da aorta -> forma ramos ováricos Ramos ascendentes das artérias uterinas (ramos das artérias ilíacas internas) -> forma ramos tubários Veias que drenam o ovário formam um plexo venoso pampiniforme (no ligamento largo perto do ovário e da tuba uterina). Veias do plexo se fundem para formar a veia ovárica. Veia ovárica direita ascende e entra na veia cava inferior; a veia ovárica esquerda drena para a veia renal esquerda. Veias tubárias drenam para as veias ováricas e para o plexo venoso uterino. ÚTERO: Provém principalmente das artérias uterinas, com possível irrigação colateral das artérias ováricas. As veias uterinas penetram nos ligamentos largos com as artérias e formam um plexo venoso uterino de cada lado do colo. As veias do plexo uterino drenam para as veias ilíacas internas. VAGINA: Parte superior = artérias que se originam das artérias uterinas. Partes média e inferior = ramos das artérias vaginal e pudenda interna. Veias vaginais formam plexos venosos vaginais. Essas veias são contínuas com o plexo venosos uterino, formando o plexo venoso uterovaginal -> drenam para as veias ilíacas internas através da veia uterina. 3. REPRESENTE, DE FORMA ESQUEMÁTICA, O COMPORTAMENTO DOS HORMÔNIOS GONADOTRÓPICOS E DOS HORMÔNIOS OVARIANOS DURANTE O CICLO SEXUAL FEMININO. O sistema hormonal feminino, assim como o masculino, consiste em 3 hierarquias de hormônio: 1. O hormônio de liberação hipotalâmica, chamado hormônio liberador de gonadotropina. (GnRH) 2. Os hormônios sexuais hipofisários anteriores, o hormônio foliculoestimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH), ambos secretados em resposta à liberação de GnRH do hipotálamo. Síndrome dos ovários policísticos 3. Os hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona, que são secretados pelos ovários, em resposta aos dois hormônios sexuais femininos da hipófise anterior. Esses diversos hormônios são secretados com intensidades drasticamente distintas, durante as diferentes partes do ciclo sexual feminino mensal. A Figura ao lado mostra as concentrações aproximadas nas variações dos hormônios gonadotrópicos hipofisários anteriores FSH e LH (as duas curvas inferiores) e dos hormônios ovarianos estradiol (estrogênio) e progesterona (as duas curvas superiores). A quantidade de GnRH liberada pelo hipotálamo aumenta e diminui de modo bem menos drástico durante o ciclo sexual mensal. Esse hormônio é secretado em pulsos curtos, em média uma vez a cada 90 minutos, como ocorre nos homens. CICLO OVARIANO MENSAL; FUNÇÃO DOS HORMÔNIOS GONADOTRÓPICOS Os anos reprodutivos normais da mulher se caracterizam por variações rítmicas mensais da secreção dos hormônios femininos e correspondem a alterações nos ovários e outros órgãos sexuais. Esse padrão rítmico é denominado ciclo sexual mensal feminino. O ciclo dura, em média, 28 dias. Pode ser curto como 20 dias ou longo como 45 dias em algumas mulheres, embora o ciclo de duração anormal esteja, com frequência, associado à menor fertilidade. Existem dois resultados significativos do ciclo sexual feminino. Primeiro, apenas um só óvulo costuma ser liberado dos ovários a cada mês, de maneira que geralmente apenas um só feto, por vez, começará a crescer. Em segundo lugar, o endométrio uterino é preparado, com antecedência, para a implantação do óvulo fertilizado, em momento determinado do mês. HORMÔNIOS GONADOTRÓPICOS E SEUS EFEITOS NOS OVÁRIOS As mudanças ovarianas que ocorrem durante o ciclo sexual dependem inteiramente dos hormônios gonadotrópicos FSH e LH, que são secretados pela hipófise anterior. Na ausência desses hormônios, os ovários permanecem inativos, como ocorre durante toda a infância, quando quase nenhum hormônio gonadotrópico é secretado. Entre os 9 e os 12 anos de idade, a hipófise começa a secretar progressivamente mais FSH e LH, levando ao início de ciclos sexuais mensais normais, que começam entre 11 e 15 anos de idade. Esse período de mudança é denominado puberdade, e o primeiro ciclo menstrual é denominado menarca. Durante cada mês do ciclo sexual feminino, ocorre aumento e diminuição cíclicos, tanto de FSH quanto de LH, como mostrado na parte inferior da figura. O FSH e o LH estimulam suas células-alvo ovarianas ao se combinarem aos receptores muito específicos de FSH e LH, nas membranas das células-alvo ovarianas. Os receptores ativados, por sua vez, aumentam a secreção das células e, em geral, também o crescimento e a proliferação das células. 4. COMO OCORRE, DE FORMA RESUMIDA, O CRESCIMENTO DO FOLÍCULO OVARIANO. Síndrome dos ovários policísticos 5. DESCREVA DE MANEIRA SUCINTA E ESQUEMÁTICA O MECANISMO DA OVULAÇÃO. O folículo maduro rompe 36-40 horas após o início da descarga pré-ovulatória de LH e libera o ovócito envolvido em células cumulus, que é captado para o interior da trompa onde reinicia a meiose com expulsão do 1o globo polar e o subsequente bloqueio da meiose em metáfase da 2o divisão meiótica. O bloqueio só terminara com a emissão do 2o globo polar após a fecundação. A ruptura folicular é um fenômeno ainda mal compreendido, existindo algumas hipóteses para explicar o crescimento rápido provocado pelas modificações no conteúdo hormonal e as alterações de pressão intrafolicular. Foi demonstrando um papel importante na síntese de proteases que atuariam sobre a lâmina basal induzindo a sua ruptura. Efetivamente, a libertação do ovócito está associada a alterações do colagénio da parede folicular provocadas por enzimas proteolíticas. As células da granulosa e da teca produzem ativadores do plasminogênio em resposta à FSH e LH que ativam a substancia para produzir plasmina, a qual promove o aparecimento de colagenase ativa que induz a ruptura da parede folicular. A concentração de algumas prostaglandinas no liquido folicular, aumenta significativamente na fase pré- ovulatória, atingindo o máximo antes da ruptura folicular. As prostaglandinas podem libertar enzimas proteolíticas, promover a angiogênese e a hiperemia e terão um efeito contráctil sobre o músculo liso da camada externa do folículo, contribuindo para a expulsão do conteúdo folicular. No lado endócrino, o próprio folículo que desencadeia a ovulação através da síntese crescente de estradiol, ao atingir um determinado limiar, ativa o mecanismo de retrorregulação, que estimula a libertação de gonadotrofinas até ao pico pré- ovulatório. A ovulação ocorre habitualmente 34-36 horas após o início do pico ovulatório de LH, que é responsável pela ovulação e se associa aos seguintes efeitos: a. Reinicio da meiose ovocitária com inibição da substancia inibidora da meiose. b. Luteinização das células da granulosa c. Estimulo da atividade proteolítica e da síntese de enzimas proteolíticas essenciais à ruptura folicular. O pico de FDS, embora de menor magnitude, tem efeitos importantes designadamente: a. Aumento da produção de ativador de plasminogênio. b. Secreção de ácido hialurônico pelas células cumulus facilitando a expansão e dispersão destas células e permitindo que flutuem livremente no liquido folicular antes da ruptura; c. Constituição de um nível suficiente de receptores de LH na granulosa, essencial para uma função luteínica adequada. OUTRA LITERATURA A ovulação ocorre após uma cadeia de eventos que se inicia com o atingimento de níveis altos de estrogénios. Estes níveis elevados de estrogénios irão despoletar um feedback positivo no SNC, levando a um pico de LH e um pico de FSH (este último menos notório pela existência de inibina B que frena esta elevação). O pico de LH irá então luteinizar as células da granulosa, levando à conversão da produção de estrogéniospara produção de progesterona. Esta elevação ocorre cerca de 10 a 12 horas antes da ovulação. É nesta fase que o oócito I avança na meiose, dando-se a primeira divisão meiótica e verificando-se a expulsão do primeiro corpo polar. A segunda divisão da meiose só se realizará após união com um espermatozoide. Considera-se que este aumento de progesterona condiciona no folículo uma hiperemia folicular e transudação de plasma para o interior do antro, aumentando a pressão intrafolicular. Por outro lado, surgem enzimas (colagenases) Síndrome dos ovários policísticos que enfraquecem a parede folicular, levando à rotura. Por vezes a mulher sente a rotura folicular como sendo dolorosa, sendo esta a causa do Síndrome de Mittelschmer. 6. COMENTE SOBRE A FIS IOPATOLOGIA DA SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS. Fatores endócrinos: LH e GnRH: Hipersecreção característica de hormônio luteinizante (LH) → leva à hiperatividade das células da teca que produzirão quantidades aumentadas de androgênios, predominantemente testosterona, sem a conversão proporcional deste androgênio em estradiol -> hiperandrogenismo característico da doença. Secreção baixa de hormônio folículo estimulante (FSH): Mulheres com SOP tem menor sensibilidade hipotalâmica ao retrocontrole feito pelos estrogênios e progesterona de origem ovariana, com marcada resistência dos neurônios secretores de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) à regulação inibitória feita pela progesterona, o que prolongariam os pulsos de GnRH e LH. Os menores níveis de FSH produzidos nestas pacientes dificulta o completo crescimento do folículo até estágios maduros→ ficam estacionados em estágios intermediários→ confere ao ovário a morfologia policística. Insulina: Papel significativo da insulina e do IGF-1 na produção anômala de androgênio-> apresentam mais frequentemente resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória independente da presença ou não de obesidade. Insulina possui ação sinérgica ao LH nas células teca -> estimula produção de androgênios. Insulina também está envolvida na redução da produção da proteína carreadora de androgênios pelo fígado. Como resultado, temos o aumento da concentração de testosterona livre – fração ativa do hormônio. Fatores genéticos: Envolve múltiplos genes. Há também diferenças nos padrões técnicos entre pacientes portadores de SOP obesas e não obesas -> nas não obesas ocorrem alterações significativas na expressão de receptores LH, as quais levam ao padrão de hipersecreção de androgênios. Nas obesas essas alterações não se confirmaram, o que se encontrou foi uma alteração nos receptores de insulina e um aumento da expressão no tecido ovariano -> resistência periférica a insulina e hipersecreção de androgenios em resposta à ação direta da insulina nas células teca. Hiperandrogenismo -> secreção atípica de GnRH, que determina a secreção de pulsos anárquicos de gonadotrofinas (hipersecreção de LH) -> ciclos anovulatórios -> folículos retidos em estágio intermediário de desenvolvimento. 7. CORRELACIONE AS ALTERAÇÕES HORMONAIS DECORRENTES DA SOP COM AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS POSSÍVEIS. DISFUNÇÃO MENSTRUAL Amenorreia/ oligomenorreia: São consequências do estado de anovulação que não forma corpo lúteo e por isso não produz progesterona. Em alguns pacientes com SOP, a amenorreia pode ser explicada pelos níveis elevados de androgênios. Síndrome dos ovários policísticos Sangramento uterino anormal: Variam de intensidade e duração e aparecem de maneira imprevisível. Esses sangramentos se devem a estimulação do endométrio pelos estrogênios, sem contraposição da progesterona, levando a surgimento de um endométrio espesso e instável, resultando em sangramentos. HIPERANDROGENISMO Acne: A acne se deve ao bloqueio da abertura folicular por hiperceratose, produção excessiva de sebo, proliferação de Propionibacterium acnes comensal e inflamação por ação androgênica. Alopecia: A alopecia ocorre devido a ação da 5-alfa-redutase no folículo piloso, gerando queda do cabelo. A manifestação mais comum do hiperandrogenismo é o hirsutismo que é definido como a presença de pelos mais escuros e ásperos em padrão de distribuição tipicamente masculino. Dentro do folículo piloso a testosterona é convertida em dihidrotestosterona (DTH) pela enzima 5-alfa-redutase. A testosterona e principalmente a DTH são os responsáveis por engrossar e enegrecer os pelos de áreas sensíveis a androgênios. DISFUNÇÕES ENDÓCRINAS Mesmo em pacientes com índice de massa corporal (IMC) ideal, é comum na SOP a ocorrência de resistência insulínica, intolerância a glicose e DM2. Resistência insulínica: Um dos marcadores da resistência insulínica é o aparecimento de acantose nigricans que é a consequência do estímulo insulínico no desenvolvimento de queratinocitos e fibroblastos da pele, levando ao espessamento e escurecimento em áreas de flexão da pele, principalmente nas axilas e na nuca. DM2/intolerância a glicose: mulheres com SOP apresentam risco elevado de desenvolver DM tipo 2 e intolerância a glicose devido a disfunção das células beta pancreáticas presentes nessa patologia. DISLIPIDEMIA A dislipidemia tem alta prevalência na SOP e se caracteriza por níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicerídeos e colesterol, além níveis reduzidos de lipoproteína de alta densidade (HDL). OBESIDADE Cerca de metade das pacientes com SOP são obesas, ou seja, tem IMC maior que 30. O padrão típico é andrógeno, com aumento da relação cintura/quadril. Esse aspecto contribui para o desenvolvimento de dislipidemia e aumento o risco cardiovascular presentes em mulheres com SOP. APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO Tem alta prevalência em mulheres com SOP e está relacionada com obesidade central, resistência insulínica e alterações metabólicas e hormonais presentes na SOP. NEOPLASIA ENDOMETRIAL Mulheres com SOP tem três vezes mais chance de desenvolver neoplasias endometriais devido ao quadro de anovulação crônica, associada a estimulação estrogênica sem oposição progestágena. INFERTILIDADE Como descrito acima, devido ao processo de alteração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, ocorre anovulação, visto que o desenvolvimento folicular não é completado. Dessa forma, a SOP é responsável por cerca de 80% dos casos de infertilidade anovulatória. HIPERTENSÃO ARTERIAL A hipertensão arterial tem risco aumentado de ocorrer em pacientes com SOP. Ela ocorre sobretudo no final da idade reprodutiva. 8. COMO HABITUALMENTE OCORRE O DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS? O diagnóstico da SOP é um diagnóstico de exclusão. A suspeita se fundamenta em achados eminentemente clínicos: Irregularidade menstrual; Algum sinal clínico ou laboratorial de hiperandrogenismo: hirsutismo, acne, ou aumento dos níveis séricos de testosterona total, livre ou de androstenediona; Exclusão de outras causas de anovulação ou hiperandrogenismo. Nota: resistência à insulina, hiperinsulinemia, relação LH/ FSH aumentada, imagem ultra-sonográfica de microcistos não são imprescindíveis para o diagnóstico. A SOP é mais comum em obesas devido aos níveis circulantes mais elevados de estradiol e estrona Síndrome dos ovários policísticos conseqüentes à aromatização dos androgênios no tecido adiposo, entretanto pode estar presente também em mulheres com índice de massa corpórea normal. A presença de ovários policísticos ao ultrassom é um dado inespecífico para o diagnóstico da síndrome, haja vista que mais de 25% das pacientes com este achado ultra-sonográfico são assintomáticas e nem todas as pacientes com anovulação hiperandrogênica apresentam ovários com aspecto policístico. Os níveis de LH geralmente encontram-se elevados e os níveis de FSH geralmente normais ou baixos, embora 20% a 40% destas pacientes não apresentem estes achados.Portanto, as dosagens de LH e FSH não são imprescindíveis. O diagnóstico laboratorial da anovulação não está indicado, devendo ser eminentemente clínico. A maioria das mulheres com SOP apresentam resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória, a qual interfere no mecanismo da ovulação. Esta menor sensibilidade à insulina pode ser observada tanto em pacientes obesas quanto magras. Não existe um método satisfatório para o diagnóstico da resistência periférica à insulina. Há poucos estudos relacionando as dosagens de insulina e glicose à resposta obtida com o uso de drogas que diminuem a resistência à insulina. Portanto, a determinação laboratorial da resistência à insulina não é essencial para o diagnóstico na prática clínica. Dosagens de prolactina e TSH são fundamentais para exclusão do diagnóstico de hiperprolactinemia ou hipotireoidismo3(D), condições que propiciam o desenvolvimento de um quadro clínico semelhante ao da SOP, mas que são tratadas de modo específico. Entretanto, níveis elevados de prolactina estão presentes em até 35% dos casos de SOP, provavelmente devido à estimulação dos lactotrofos pela exposição crônica aos estrogênios. Já as pacientes com hipotireoidismo também apresentam sangramento menstrual irregular, mas geralmente acompanhado de outros sintomas que sugerem o diagnóstico. Considera-se importante o diagnóstico da hiperplasia supra-renal congênita de instalação tardia, cujo quadro clínico pode ser indistingüível ao da SOP. A causa mais comum é a deficiência da enzima 21-hidroxilase, cujo diagnóstico é realizado através da dosagem da 17- hidroxiprogesterona. Níveis acima de 3ng/mL requerem avaliação através do teste do estímulo com ACTH. A exclusão de tumores produtores de androgênios do ovário ou da supra-renal é realizada através das dosagens de testosterona e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). 9. DO QUE SE TRATA O ÍNDICE DE FERRIMAN-GALLEWAY? Especialmente para fins de pesquisa, a quantificação do grau de hirsutismo é feita com base no sistema de pontuação de Ferriman e Gallwey. É uma escala própria que estipula um somatório de pontos para partes específicas do corpo, como face, tórax, abdome, genitália, dorso e raiz de coxa. São atribuídos pontos para cada região e, quando a pontuação é maior que oito, atestase a presença de hirsutismo. Trata-se de uma escala para quantificação de pelos em áreas androgênios dependentes, com nove áreas avaliadas, sendo que cada localização pode somar 0 a 4 pontos, aonde 0 corresponde à ausência completa de pelos e 4 ao crescimento acentuado de pelos terminais. Segundo a nova recomendação conjunta entre ASRM e ESHRE, novos valores de corte para este índice foram estabelecidos, variando de acordo com a etnia da paciente, sendo considerado o hirsutismo valores entre 4-6, sendo mais baixo para orientais e mais alto para mulheres do Oriente Médio, hispânicas e de outras regiões do Mediterrâneo. Um bom parâmetro para esta análise é a observação dos pelos em áreas não androgênio dependentes, como antebraço; a quantidade de pelo presente nestas áreas deve refletir o que deve ser considerado esperado para dada paciente e o objetivo do tratamento deve ser guiado por esta meta. Independente do escore, se os pelos têm localização em áreas mais expostas que incomodam a paciente, como a face, deve-se realizar o tratamento ainda que conceitualmente não tenhamos hirsutismo Síndrome dos ovários policísticos 10. QUAIS SÃO OS PRINCIPAIS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DA SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS? A SOP representa um diagnóstico de exclusão. Seu diagnóstico diferencial abrange afecções que podem cursar com hiperandrogenismo.
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