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Fonte: Aula 1 SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) Gizelle Felinto INTRODUÇÃO ➢ Vai desde alterações no eixo reprodutivo, podendo levar a infertilidade, até alterações no eixo endocrinometabólico, levando a problemas como: • Dislipidemia • Diabetes → pacientes com SOP podem ter quadros mais graves de diabetes • Obesidade • Alterações cardiovasculares ➢ EPIDEMIOLOGIA: • Prevalência de 10% CONDIÇÕES MAIS ASSOCIADAS A SOP ➢ Infertilidade Oligovulatória ➢ Obesidade ➢ Diabetes Mellitus → DM1, DM2 ou DM gestacional ➢ História de Adrenarca prematura → mulheres que tem aparecimento de pelos mais precocemente ➢ Pacientes com parente de 1º grau com SOP ➢ Determinadas etnias → Mexicanos americanos e Aborígenes Australianos ➢ Drogas: • VALPROATO DE SÓDIO, que é um medicamento anticonvulsivante e as pacientes que fazem uso tem uma maior frequência de SOP, pois ele promove o aumento da síntese dos hormônios andrógenos pelo ovário (mulheres geneticamente predispostas que fazem uso desse medicamento tem maior possibilidade de desenvolver SOP) • Testosterona Exógena → para fins estéticos ou até mesmo para melhorar libido. Pode predispor ao surgimento de SOP FISIOPATOLOGIA ➢ Os mecanismos da SOP não estão completamente esclarecidos, mas sabe-se que há associação entre fatores hereditários e fatores ambientais e adquiridos ➢ FATORES HEREDITÁRIOS: • Defeitos no eixo gonadotrófico – relação com o SNC → há alteração na relação LH/FSH • Defeitos na ação da insulina → levando a resistência à insulina • Defeitos no metabolismo energético basal → obesidade • Defeitos na esteroidogênese ovariana → causando dificuldades na formação do folículo e, consequentemente, há excesso de hormônios andrógenos e adrenais na mulher • Defeitos na foliculogênese → na formação do folículo ovariano ➢ FATORES AMBIENTAIS E ADQUIRIDOS: • Dieta inadequada • Obesidade • Estresse peripuberal • Determinadas toxinas ambientais • Esses fatores ambientais causam, secundariamente: ▪ Hiperinsulinemia ▪ Disfunção do eixo hipotálamo-hipófise ▪ Excesso de andrógenos ovarianos ▪ Excesso de andrógenos adrenais ➢ Essa interação com os fatores ambientais, em uma mulher geneticamente suscetível, que tem história familiar de SOP, pode levar a uma SOP clinicamente evidente ou a formas intermediárias de SOP ➢ Formas intermediárias de SOP → são pacientes que tem uma das seguintes situações, mas não preenchem os critérios para SOP. Porém, com o decorrer do tempo, essas pacientes podem apresentar mais de uma dessas formas • Ovários Polimicrocísticos • Hiperandrogenismo isolado • Resistência à insulina isolada • Hirsutismo isolado • Hirsutismo + Hiperandrogenismo ➢ As formas intermediárias, com o tempo, podem evoluir para um quadro clássico de SOP ➢ SEGUNDO A FISIOPATOLOGIA ATÉ ENTÃO CONHECIDA: • Há um aumento da pulsatilidade do GnRH, produzido pelo hipotálamo, que leva a um aumento da amplitude e frequência do LH, aumentando a biossíntese dos andrógenos nas células da teca ovariana. Além disso, há uma síntese alterada do FSH, fazendo com que haja uma maturação inadequada do folículo e levando a uma diminuição relativa da aromatase, que é a enzima que converte os andrógenos em estrógeno, fazendo com que haja menos estrógeno disponível para fazer o feedback negativo a nível de hipotálamo. Ainda, o aumento da insulina, que à nível periférico causa uma resistência insulínica, faz com que, nos ovários, haja o aumento da síntese de androgênios. Ademais, essa hiperinsulinemia leva a uma diminuição da SHBG, no fígado, que é a proteína que carreia a testosterona no sangue, causando um aumento da testosterona livre. Essa testosterona age mais no folículo piloso, causando acne, alopecia, e hirsutismo, fazendo com que a paciente tenha essa sintomatologia maior nesse quadro de SOP Fonte: Aula 2 SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) Gizelle Felinto • Ou seja, todos esses mecanismos interagem para aumentar a síntese e produção de testosterona na mulher com SOP → não é um nível tão alto quanto nos homens, mas é uma quantidade alta para uma mulher CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS ➢ CRITÉRIO DE ROTTERDAN → é o mais utilizado • Presença de 2 dos 3 critérios seguintes: ▪ Hiperandrogenismo ou Hiperandrogenemia ✓ Hiperandrogenismo → quadro clínico devido ao excesso de andrógenos: o Acne o Hirsutismo o Alopecia androgenética → é uma alopecia de padrão masculino, mas que ocorre nas mulheres com SOP ✓ Hiperandrogenemia → excesso de hormônio no sangue ▪ Disfunção menstrual → pode ser caracterizada por: ✓ Amenorreia (ausência de menstruação) por, no mínimo, 3 meses ✓ Ciclos menstruais mais longos → geralmente de 35 dias ou mais por pelo menos 6 meses ✓ Ciclos menstruais mais curtos → com menos de 21 dias por pelo menos 6 meses ▪ Ovários policísticos → presença de ovários policísticos na Ultrassonografia ➢ AE-PCOS Society (Excesso de Andrógenos e Síndrome dos Ovários Policísticos): • Presença dos 2 seguintes critérios: ▪ Hiperandrogenismo ou Hiperandrogenemia ▪ Disfunção menstrual ou Ovários policísticos • Diferença para o critério de Rotterdan → o AE-PCOS coloca o Hiperandrogenismo ou Hiperandrogenemia como sendo um critério obrigatório para caracterizar a síndrome, associada a qualquer um dos outros dois critérios DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ➢ Sempre deve-se fazer o diagnóstico diferencial e o preenchimento dos critérios diagnósticos ➢ Faz-se o diagnóstico diferencial com doenças que podem simular o quadro clínico da SOP ➢ Hiperplasia Adrenal Congênita não clássica: • Situação em que o paciente teve uma deficiência enzimática na produção do cortisol, à nível de adrenal. Assim, há um desvio e, ao invés de produzir cortisol, há uma produção de andrógenos em excesso, causando excesso de pelos na mulher, simulando um quadro de SOP • Pode predispor a SOP • Diferença para a SOP → nessa hiperplasia, há um grande aumento do hormônio 17-hidroxiprogesterona (17OHP), o que não ocorre na SOP clássica ➢ Síndrome de Cushing: • Síndrome clássica de hipercortisolismo, causando excesso de acne e pelos, podendo simular um quadro de SOP • Para o diagnóstico diferencial faz-se exames específicos, como o teste de supressão com Dexametasona, que é o mais utilizado entre eles, para saber se o indivíduo tem ou não excesso de cortisol. Assim, com esse teste: ▪ Em uma pessoa normal → cortisol fica baixo ▪ Paciente com Síndrome de Cushing → Cortisol fica alto, mesmo ele tendo tomado dexametasona ➢ Tumores Secretores de Androgênios: • São tumores de ovário ou de Adrenal que produzem androgênios em excesso • Suspeita-se desses tumores quando se tem: ▪ Hirsutismo excessivo ▪ Testosterona > 200ng/dL (o normal é < 80ng/dL) ➢ Hiperprolactinemia: • Pois cursa com alterações menstruais • É comum em algumas mulheres com SOP, mas em níveis discretamente elevados que não chegariam a ser a causa da disfunção menstrual ➢ Doenças da Tireoide: • Principalmente o Hipotireoidismo → pode levar a alterações menstruais • Às vezes, a paciente pode ter SOP e hipotireoidismo ➢ Hiperandrogenismo Induzido por Fármacos: • Principalmente pelo uso de Valproato de Sódio → aumenta a síntese de androgênios pelo ovário ▪ Se a paciente já apresentava sinais de SOP antes de iniciar o uso do medicamento, pode-se dizer que o valproato pode ter potencializado esses sintomas, mas não causou a SOP ▪ Mas se a paciente já estiver fazendo uso de longa data do valproato e começou a apresentar os sinais após o início do uso, é muito provável que a causa da SOP seja esse medicamento ▪ É sempre importante se atentar para a história clínica da paciente! • Uso de medicamentos que contém testosterona MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS ➢ Estão muito relacionadasao excesso de andrógenos e às alterações metabólicas ➢ QUADRO CLÍNICO DE SOP: • Hiperandrogenismo → manifestações cutâneas, como: ▪ Acne ▪ Hirsutismo ▪ Alopecia androgenética • Oligoanovulação • Hiperplasia endometrial → se a mulher passa muitos meses sem menstruar pode ocorrer hiperplasia endometrial e induzir a câncer de endométrio • Infertilidade • Diabetes tipo 2 e Tolerância diminuída a glicose • Dislipidemia → muito relacionada à resistência insulínica, que vai favorecer a dislipidemias com Hipertrigliceridemia e HDL baixo, que é um quadro clássico de resistência a insulina e síndrome metabólica Fonte: Aula 3 SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) Gizelle Felinto • Apneia do sono → tem uma frequência maior em mulheres com SOP, sobretudo naquelas que desenvolvem obesidade • Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica (DHGNA) • Quadros neuropsiquiátricos → Depressão e Ansiedade ➢ ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: • As concentrações dos hormônios andrógenos são altas em mulheres com SOP • O fato dos níveis de andrógenos estarem normais, em alguns casos, não exclui o diagnóstico de SOP → É por isso que os critérios diagnósticos incluem Hiperandrogenismo (manifestações clínicas) ou hiperandrogenemia • Há alta concentração de: ▪ Testosterona → pode ser alta ou normal ▪ Androstenediona → hormônio produzido predominantemente pelo ovário ▪ Sulfato de DHEA (dehidroepiandrosterona) → mais produzido pela Adrenal ➢ ESCALA DE FERRIMAN E GALLWEY: • É responsável por quantificar o Hirsutismo • São 9 áreas corpóreas, como: ▪ Face ▪ Tórax ▪ Abdômen ▪ Região pubiana ▪ Braços ▪ Coxas ▪ Dorso... • Muitas vezes, na prática, essa escala é prejudicada em pacientes que fazem depilações frequentes • A partir de 8 pontos já se caracteriza o Hirsutismo ➢ Acantose Nigricans: • É uma manifestação cutânea de resistência insulínica, decorrendo da ação persistente da insulina em regiões cutâneas, sobretudo em pescoço, axila e região inguinal • Pacientes que tem Acantose muito intensa podem ter em face e sulcos da mão • A ação da insulina leva a uma hipertrofia e a uma produção acentuada de melanina, causando essa hiperpigmentação da pele que, a depender da intensidade, é difícil de sumir por completo • É comum em mulheres com SOP que tem sobrepeso ou obesidade ➢ Ovários Policísticos → critérios Ultrassonográficos: • Para ser definido como ovário policístico é necessário que: ▪ Número de folículos → no mínimo 12 folículos ovarianos que meçam no mínimo 2mm e no máximo 9mm ✓ Não precisa ser necessariamente nos dois ovários, podendo um ser normal e o outro ter mais de 12 folículos entre 2 a 9mm ou ▪ Volume do ovário → Se tiver um ovário com volume > 10cm3 ou 10g ASPECTOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS DOS DIFERENTES FENÓTIPOS DA SOP ➢ SOP CLÁSSICA → quadro em que a paciente apresenta a maior parte dos sintomas, sendo a maioria dos casos • Hiperandrogenismo e anovulação com ou sem ovários policísticos (PCO) • Distúrbios menstruais mais intensos e Hiperandrogenismo Hirsutismo Acantose Nigricans Ovário policístico Fonte: Aula 4 SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) Gizelle Felinto • Maior prevalência de obesidade (total e abdominal) e síndrome metabólica ➢ SOP OVULATÓRIA → paciente que preenche os critérios para SOP, mas ainda ovula • Hiperandrogenismo e ovários policísticos (PCO) • Menores graus de Hiperandrogenismo • Menor prevalência de síndrome metabólica e formas mais leves de dislipidemia ➢ SOP SEM HIPERANDROGENISMO → é um perfil que, às vezes, demora para a paciente preencher os critérios da SOP. Corresponde a cerca de 10 a 15% das pacientes • Anovulação e ovários policísticos (PCO) • Irregularidade menstrual mínima → pode até mesmo menstruar normalmente • Perfil metabólico muitas vezes similar ao das mulheres normais • Como não tem Hiperandrogenismo → a paciente não tem acne, excesso de pelos e nem alopecia TRATAMENTO ➢ O tratamento é bastante individualizado, sempre colocando como prioridade os desejos da paciente → Ex: se o problema maior que essa paciente se queixa é a infertilidade, deve-se usar medidas que ajudem ela a engravidar ➢ INFERTILIDADE: • Deve-se fazer 1 dos seguintes medicamentos: CLOMIFENO (Modulador Seletivo do Receptor de Estrogênio - SERM): ✓ Diminui a ação do estrógeno no ovário, promovendo um feedback negativo que faz com que os níveis de GnRH e FSH subam bastante, fazendo com que se tenha maiores estímulos para que o ovário produza folículos INIBIDORES DA AROMATASE (Letrozol): ✓ Fazem com que o andrógeno que a mulher produz não seja convertido em estrógeno, aumentando esse feedback negativo que eleva os níveis de GnRH e FSH, levando a maiores estímulos sobre o ovário para a produção de folículos ✓ Hoje em dia preconiza-se mais esses inibidores da aromatase, mas ainda se utiliza bastante o Clomifeno • Associados a: METFORMINA → pois a maior parte das mulheres com SOP tem resistência insulínica • Quando a combinação Clomifeno ou Inibidores da Aromatase + Metformina não funciona, lança-se mão de: FSH RECOMBINANTE → hormônio folículo-estimulante ✓ É um tratamento mais caro • Se não resolver com nenhuma das medidas acima, deve- se fazer: FERTILIZAÇÃO IN VITRO → usado em últimos casos quando não se consegue sucesso nos demais tratamentos ➢ DISFUNÇÃO MENSTRUAL E PREVENÇÃO DO CÂNCER DE ENDOMÉTRIO: • A amenorreia por longo período de tempo faz com que a paciente não tenha uma quantidade adequada de estrógeno. Além disso, essa disfunção menstrual faz com que o endométrio sofra hiperplasia, aumentando o risco de câncer de endométrio • Medicamentos que podem ser usados: ▪ AGENTES CONTRACEPTIVOS ORAIS (ACOS) → normalmente se usa os associados, como: ETINILESTRADIOL + PROGESTÓGENO → que são: o Ciproterona → tem ação anti-androgênica, competindo com o receptor de andrógenos ❖ Nomes comerciais: - Diane® - Selene® o Drosperinona → tem ação mais mineralocorticoide, causando menos retenção hídrica ❖ Nomes comerciais: - Yaz® - Yasmin® - Elani ciclo® o Gestodeno ✓ Esses ACOs promovem: o Regularidade menstrual adequada o Diminuição da acne o Diminuição do Hirsutismo... • Se a paciente tem intolerância aos ACOs combinados (Cefaleia, náusea, mal estar...), pode-se usar: PROGESTÓGENO isolado • Também deve-se utilizar associado a essas medicações acima: METFORMINA → principalmente se a paciente tiver sobrepeso ou obesidade ▪ Quando não utilizar a metformina → em mulher magra com SOP e que tem apenas a disfunção menstrual, podendo-se utilizar apenas o ACO. Porém, sabe-se que mesmo as mulheres magras com SOP podem ter resistência insulínica, sendo adequado fazer o uso da Metformina também ➢ HIPERANDROGENISMO CLÍNICO (ACNE, ALOPECIA, HIRSUTISMO): • Anticoncepcionais Orais (ACOs) já citados acima • Tratamento cosmético, como: Clomifeno ou Inibidor da Aromatase + Metformina FSH Recombinante Fertilização in vitro 1ª Opção Não funcionou Não funcionou Última Opção → Fonte: Aula 5 SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) Gizelle Felinto ▪ Depilação ▪ Eletrodepilação a laser • ANTIANDROGÊNICOS → Quando o Hirsutismo é severo, não tendo resposta com o uso dos ACOs, precisando-se associar os antiandrogênicos ESPIRONOLACTONA → é o mais utilizado o É um diurético poupador de potássio, mas também é anti-androgênico e anti- aldosterônico, competindo com os receptores de andrógenos e, com o tempo, diminui bastante o excesso de peso o Normalmente, utiliza-se em dose maior do que aquela utilizada para tratar outras patologias como hipertensão e ICC o 100 a 200mg para a diminuição do Hirsutismo o Faz-se aumentogradativo da dose para ver a tolerância do paciente o Deve-se fazer uso por no mínimo 6 meses para se perceber certa melhora o Evita apenas o crescimento de novos pelos, não agindo sobre os pelos que já nasceram o Quando se faz uso da espironolactona deve- se usar um método anticoncepcional, pois se essa mulher engravidar fazendo uso apenas de Espironolactona, se o bebê for um menino, tem-se problemas de fiminilizar o feto CIPROTERONA → por ter um potencial mais hepatotóxico, é preferível o uso da Espironolactona FLUTAMIDA → compete/antagoniza com o receptor androgênico FINASTERIDA → utiliza-se nos casos em que a mulher tem uma alopecia androgenética importante o Inibe a 5-alfa-redutase, que é responsável pela conversão de testosterona em diidrotestosterona o É a diidrotestosterona quem promove mais alopecia na mulher o Diminui a perda de pelos do couro cabeludo ➢ MANEJO DO RISCO CARDIOMETABÓLICO: • Mudança no estilo de vida → já auxilia no tratamento dos outros problemas (infertilidade, Hiperandrogenismo...) ▪ Dieta adequada ▪ Atividade física regular ▪ Perda de peso • Metformina → quando o paciente tem sobrepeso, obesidade, diabetes ▪ Não há relato de teratogenicidade nos casos de mulheres que engravidaram em uso de Metformina • Medicamentos antiobesidade → como Sibutramina e Orlistate • Antidiabéticos → Se a paciente já tinha diabetes, deve-se fazer o tratamento de sua diabetes com os demais medicamentos • Se a paciente tem SOP, mas não quer engravidar, pode-se utilizar tranquilamente: ▪ Liraglutida ▪ Orlistate ▪ Metformina... ➢ OBS → se a mulher inicia o tratamento da SOP sem a intenção de engravidar e, depois de alguns anos, decide tentar engravidar, deve-se adequar o tratamento, mudando-o, sempre de acordo com as necessidades da paciente. Assim, se ela estiver inicialmente fazendo uso de Espironolactona, deve-se cessar o seu uso ➢ Se a paciente deseja engravidar, primeiramente deve-se ver se apenas com o uso da metformina e com as mudanças no estilo de vida ela consegue engravidar. Se isso não ocorrer, aí sim inicia- se o uso do Clomifeno ou do Inibidor da Aromatase
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