Vias moleculares e transdução de sinais

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1 Laís Flauzino | BIOLOGIA MOLECULAR | 4°P MEDICINA UniRV 
2M3 – VIAS MOLECULARES E A 
TRANSDUÇÃO DE SINAIS: 
SINALIZAÇÃO CELULAR: 
o Proliferação – para a célula proliferar, ela precisa 
de sinalização 
o Diferenciação – também é necessário estímulos 
o Sobrevivência – sinais de sobrevivência 
o Morte – estímulos para morrer, entrar em 
apoptose 
o Interação celular - 
Quorum sensing: 
o Unicelulares – também se proliferam e há 
comunização entre eles através do mecanismo de 
quórum sensing 
o Pluricelulares 
 
 
 
Uma molécula/ligante que está fora da célula interage 
com o receptor gerando uma cascata intracelular. 
Resulta na alteração do metabolismo, na expressão 
genica e na forma celular - morfologia. 
 
 
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O ligante pode estar livre ou acoplado a membrana. 
 
 
FORMAS DE SINALIZAÇÃO: 
 
 
Provenientes de células próximas 
 
 
Células distantes 
 
Sinalização autócrina: as células produzem sinais aos 
quais ela mesma responde. 
 
Proteína já pronta e foi fosforilada e começa agir, é 
uma resposta rápida. Quando o processo interfere no 
DNA, é necessário mais tempo e por isso é uma 
resposta lenta. 
 
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TRANSDUÇÃO DO SINAL: 
Mediadas por: 
➢ Segundos mensageiros: 
o Se ligam a proteínas específicas 
o cAMP, cGMP, Ca²+, diacilglicerol 
➢ Comutadores moleculares: 
o Mudança de estado inativo para ativo 
o Fosforilação por proteínas-cinase e 
desfosfoliração por proteínas-fosfatases, ligação 
ao GTP. 
Afinidade entre ligante e alvo e 
concentração/atividade – define se a trasndução de 
sinal vai acontecer ou não. 
 
RECEPTORES DA SUPERFIC IE CELULAR: 
Há 3 tipos de receptores mais conhecidos: 
o Canais iônicos – a concentração dos íons dentre e 
fora das células influenciam vários sinais. O íon 
não consegue passar pela membrana da célula 
pois está carregado (polar). 
o Receptores acoplados a proteína G – desencadeia 
sinais dentro da célula. 
o Receptores acoplados a enzimas – ativam a face 
citosolica da enzima e desencadeiam a 
sinalização. 
 
 
 
 
 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G (GPCR): 
o Maior família de receptores de superfície celular – 
muitos fármacos atuam neles 
o Ativação: mudança conformacional da proteína G 
o Proteína G: 3 subunidades – alfa, beta e gama. 
 
Deslocamento do GDP e ligação do GTP: 
 
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O receptor tem face intra e extracelular. Quando 
muda sua conformação, ele interage com a proteína 
G. quando a proteína G esta inativada, ela carrega um 
GDP 
TRANSMISSÃO DE SINAIS POR GPCR: 
o Pela Fosfolipase C-β (PLC-β) – produção de 
Inositol e diacilglicerol (DAG) 
o Pela Adenililciclase – produção de cAMP 
o Pela Regulação de canais iônicos 
o Pela Fosfatidilinositol 3- cinase (PI3-cinase) – 
produção de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato 
(PIP3) – explicado em RTK 
PIP3, DAG e cAMP: segundos mensageiros. 
 
Via da P1 3-Cinase: 
o Ativada por RTKs e receptores acoplados à 
proteína G 
o Fosforila fosfolipídios de inositol, gerando 
fosfoinositídeos. 
o Sobrevivência e crescimento de células 
o Fosforilação e ativação de reguladores de 
transcrição 
 
Via da Adenililciclase: 
o Produção de cAMP 
o O aumento da cAMP dentro da celula Ativação da 
proteína cinase dependente de cAMP (PKA) 
o PKA: fosforila serinas e treoninas específicas 
o Fosfodiesterases degradam o cAMP – controle da 
duração do sinal 
o Fosforilação de fatores de transcrição 
 
A proteína vai até o núcleo para determinar a 
expressão do gene 
 
 
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PKA: proteína cinasedependente de cAMP 
CBP: Proteína de ligação a CREB 
CRE: elemento de resposta ao cAMP 
CREB: proteína ligante do elemento de resposta ao 
cAMP 
 
Via da Fosfolipase C-β: 
Ação sobre fosfatidilinositol 4,5- bifosfato, gerando 
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol 
o IP3: abertura de canais de Ca²+ - concentração 
significativa no meio extracelular e no RE – 
aumento rápido da concentração citosólica pela 
abertura dos canais. 
o DAG: ativação da proteína cinase C (PKC) – 
interação com fatores de transcrição 
PROTEÍNAS CINASE DEPENDENTES DE CA 2+ 
CALMODULINA: 
o calmodulina: mudanças conformacionais após a 
ligação com Ca²+ 
o o complexo Ca²+/calmodulna se liga às proteínas 
alvo desencadeando uma sinalização celular. 
o Ativação indireta de proteínas-cinase 
dependentes de Ca2+ (CaM – cinases) – fosforilam 
outras proteínas e reguladores de transcrição 
 
 
 
Regulação de canais iônicos: 
o Ativação ou inativação dos canais 
o Diretamente ou indiretamente (via fosforilação) 
 
RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS: 
o Receptores tirosinas-cinase 
o Receptores associados a tirosinas-cinase 
citoplasmáticas 
o Receptores serina-treonina-cinase 
 
Receptores tirosinas-cinase: 
o RTKs 
o Receptores acoplados a enzimas 
o Ativação do domínio tirosina-cinase na face 
citosólica 
o Fosforilação das cadeias laterais da tirosina – sítios 
de ancoragem/fixação para proteínas de 
sinalização (para perpetuar o sinal) 
o Ligação por domínios SH2 (Src homology) ou PTB 
phsphotyrosine – binding) 
 
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Transmissão de sinal por RTK: 
o Fosfolipase C-y (PLC-y) – ativação da via de 
Inositol – DAG e IP3: abertura dos canais de cálcio 
e ativação de PKC – semelhante a PLC-B 
o Ativação de GTPases (Ras, Rho) 
o Fosfatidilinositol – cinase (PI3-cinase). 
Ativação de GTPases: 
o Ras e Rho 
o Ativação por ligação ao GTP 
o Ativação do módulo proteína-cinase ativado por 
mitógenos (módulo MAP-cinase) 
o Regulam a progressão no ciclo celular e 
transcrição gênica 
 
Libera GDP e assimila GTP: 
 
 
Ras-GEF: fatores de troca de nucleotídeos de 
guanina-Ras. 
 
A Ras ativada ativa o MAP-cinase: 
 
 
Várias vias de MAP na célula: a especificidade é 
controlada por proteínas de suporte. 
 
Via da PI 3-Cinase: 
 
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o Ativada por RTKs e receptores acoplados à 
proteína G 
o Fosforila principalmente fosfolipídeos de Inositol, 
gerando fosfoinositídeos 
o Estimula Sobrevivência e crescimento de células 
o Fosforilação e ativação de reguladores de 
transcrição 
o mTOR: Mammalian target of rapamycin – 
envolvido no crescimento celular. 
 
Bad: inibe a proteína que inibe a apoptose. Por isso 
ele é inibido – para promover a sobrevivência da 
célula. 
 
 
 
 
 
 
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PLC: fosfolipase C 
PI 3 K: PI 3 cinase 
AC: adenililciclase 
Ras: GTPase 
 
Receptores associados a tirosinas cinases 
citoplasmáticas: 
o semelhantes aos RTKs (mas não estão ligados 
covalentemente) 
o Receptores de Ag, integrinas (processo de 
diapedese) e citosinas 
o Família Src 
o Janus-cinases (JAKs): ativam reguladores de 
transcrição chamados de STATs (transdutoras de 
sinal e ativadoras de transcrição) – fazem a 
sinalização mediada por receptores de citocinas. 
 
 
 
 
Receptores serina-treonina-cinase: 
o Fosforilam o regulador de transcrição Smad 
o Respondem à superfamília fator de crescimento 
transformador B (TGF-B) – é um ligante para esse 
receptor muito conhecido. 
o Regulação da proliferação, diferenciação, 
produção de matriz extracelular, morte celular, 
reparo de tecidos e regulação imune. 
o Podem estimular outras proteínas (MAP-cinases e 
a PI 3-cinase) 
 
 
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Receptores notch – O RECEPTOR com face citosolica 
e outra extracelular, quadno o receptor nothc interage 
com o seu ligante, ele sofre clivagem e hidrolise. 
Sobre só a cauda que está no citoplasma. A cauda se 
desprende e vai até o núcleo interagir com outras 
proteínas e se ligar numa sequência reguladora cis-
atuante que regula algum gene. 
 
RECEPTORES NUCLEARES: 
o Intracelular –citosol e núcleo (quando ativados 
pelo ligante) 
o Reguladores transcricionais modulados por 
ligantes - que conseguem entrar pela membrana 
(molécula pequena e hidrofóbica) 
o Respondem a pequenas moléculas hidrofóbicas 
o Se ligam a regiões no DNA 
o Promovem ou inibem a transcrição de genes. 
 
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Fig: indução celular por meio de um receptor 
citosólico. Aqui estão representados o mecanismo de 
ação dos hormonios esteroides e tireóideos, da 
vitamina D e do ácido retinóico. 
 
 
 
Para resposta imune: 
 
 
 
ADAPTAÇÃO OU DESSENSIBIL IZAÇÃO: 
 
A exposição prolongada ao estímulo diminui a 
resposta celular. 
 
 
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