TRANSDUÇÃO DE SINAL

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A comunicação ou transdução de sinal 
entre células e tecidos envolve redes de 
sinalização que garantem a homeostase do 
organismo inteiro. Estas redes são constituídas de 
diferentes combinações de reações de sinalização 
extracelular e intracelular que permitem às células 
de um órgão ou tecido responder a diversos tipos 
de mudanças que ocorrem a partir do ambiente e 
do próprio organismo, garantindo a sua 
homeostase. A transdução de sinal intercelular 
envolve a passagem de um sinal para a célula alvo 
por meio do ambiente extracelular. A transdução 
de sinal intracelular compreende a decodificação 
desse sinal pelas células alvo. Este processo 
envolve a regulação passo a passo de proteínas 
sinalizadoras intracelulares, resultando na 
alteração da função das proteínas envolvidas no 
metabolismo, regulação gênica, transporte 
através da membrana e motilidade celular. Neste 
momento abordaremos a identificação dos 
principais tipos de receptores ligados a enzimas, 
os mecanismos de ação dos receptores e as 
interações com as principais proteínas da via de 
transdução de sinal. 
OBJETIVOS: identificar os principais tipos 
de receptores ligados a enzimas; conhecer os 
mecanismos de ação dos receptores; descrever 
as interações com as principais proteínas da via 
de transdução de sinal 
*** 
Fatores de crescimento 
São moléculas que controlam a 
proliferação das células eucariontes. Cada um 
deles possui seu receptor específico (ou podem 
atuar em diversos tipos celulares) e mecanismo de 
transmissão característico nas células alvo 
- NGF: fator de crescimento do nervo (neurônios) 
- EGF: fator de crescimento epidérmico 
(queratinócitos) 
- IGF: fator de crescimento semelhante a insulina 
- FDF: fator de crescimento dos fibroblastos 
- PDGF: fator de crescimento derivado das 
plaquetas (tecido conjuntivo) 
- HGF/SF: fator de crescimento de hepatócito/fator 
de dispersão 
- THPO: trombopoietina (plaquetas) 
 
 
 
 
- TGF: fator de transformação do crescimento 
Transdução de sinalização celular 
- Transdução é um sinal externo sendo efeito 
dentro da célula. Acontece baseado em 
fosforilação pelas quinases no alvo, mudando sua 
conformação para ativá-lo ou reprimi-lo (retirada 
ou adição de fosfato) 
- Temos um receptor da molécula sinal específica, 
presente na membrana celular (a célula alvo 
expressa o receptor que atrai a molécula 
sinalizadora). Uma sequencia de eventos gera 
uma resposta celular em cascata. Na cascata de 
sinalização é feita uma analogia, em que uma 
molécula altera outra molécula sequencialmente, 
até gerar a resposta celular final que podem ser 
fatores de transcrição resultando em indução 
gênica ou atuar em moléculas específicas 
- Temos uma molécula sinalizadora presente na 
membrana plasmática (externamente à célula), e 
a partir de uma ligação no receptor ocorre uma 
transdução de sinal (série de eventos dentro da 
célula, envolvendo adição e/ou remoção de 
fosfato, induzindo ou inibindo ações em 
determinados tipos celulares). A sinalização 
interna ocorre para que o sinal externo tenha efeito 
na célula 
** 
- O efeito pode ocorrer diretamente em moléculas 
citoplasmáticas presentes ou a nível transcricional 
- O que é necessário para uma proteína ser 
direcionada e entrar no núcleo? A presença de 
peptídeo sinal, na extremidade terminal, 
permitindo que o fator de transcrição entre no 
núcleo celular; a conformação espacial também 
tem relação, por ser fundamental para função, 
torna acessível o domínio do peptídeo sinal. Ao 
entrar no núcleo eles atuam na expressão genica 
 
Julia Jordão 
Maiara- TXXII 
Integração de cascatas reguladas por 
diferentes receptores de superfície 
- Uma célula não está susceptível a apenas um 
sinal de via única, mas a diferentes sinais que 
podem ter vias comuns, independentes ou 
integradas (em cascatas). Havendo um 
mecanismo de integração para induzir ou inibir a 
expressão do RNA que vai configurar determinado 
grupos de genes (proteínas regulatórias de genes) 
ou proteínas citosólicas ou de membrana, levando 
a uma resposta celular 
Receptores ligados a enzimas 
- Existem diferentes classificações de receptores, 
eles podem ter uma atividade catalítica ou 
associados a moléculas de atividade catalítica 
(enzimas): 
- Receptores de fatores de crescimento e 
hormônios 
- Proteínas transmembrana com atividade 
catalítica intrínseca (principalmente fosforilação) 
- Atividades: proteína quinase, proteína fosfatase 
ou nucleotídeo fosfodiesterase 
- Envolvidos no controle da divisão celular, morte 
celular programada, ou diferenciação celular 
- Mutações podem gerar início ou progressão de 
câncer 
- Formam complexos diméricos (formado por duas 
porções) ou multiméricos (mais de duas porções) 
 
Receptores tirosina quinase (RTK) 
- Receptor que atua via proteína Ras (possui 
várias proteínas associadas, envolvidas na 
transdução após a ativação, direcionando uma 
sinalização interna que gera uma resposta celular) 
- O receptor RTK é um dímero que fosforila 
resíduos de tirosina. Quando não estão ligados a 
molécula sinalizadora, estão separados e inativos. 
Quando a molécula sinalizadora (fator de 
crescimento extracelular) se liga nos domínios 
específicos das subunidades, há uma 
aproximação, tornando esse receptor ativo 
(atividade catalítica quinase- fosforilação), 
fosforilando resíduos de tirosina presentes nele 
mesmo- autofosforilação (atrai fosfatos)-, gera 
uma alteração conformacional; proteínas 
intracelulares de sinalização passam a ter 
afinidade e se ligam as tirosinas fosforiladas 
Ras na ativação por receptor tirosina quinase 
- Existe um tipo de receptor RTK com várias 
proteínas Ras; o fator de crescimento se liga ao 
receptor RTK, que fosforila seus resíduos de 
tirosina; a proteína adaptadora se liga as tirosinas 
fosforiladas por afinidade, e a proteína adaptadora 
ativa a proteína ativadora de Ras, que auxilia na 
troca do GDP ligado a Ras (inativa) por GTP 
(ativação) causando mudança conformacional. A 
proteína Ras ativa induz as vias subsequentes de 
sinalização, por exemplo Map quinase. 
 
Cascata de map quinase após ativação por 
receptor rtk 
- A Ras atua num conjunto de quinases (Map), 
ativando uma cascata das mesmas pela primeira 
quinase, (até a Map quinase efetora) até mudança 
rápida de atividade de proteínas citosólicas ou de 
membrana, ou mudança na expressão de genes 
 
Uma molécula sinalizadora se liga ao receptor na 
superfície, provocando a dimerização do RTK e a 
auto fosforilação e, dessa forma, ativando a 
enzima tirosina-quinase, a qual vai atuar 
fosforilando (utilizando ATP) resíduos de tirosina 
em um substrato/proteína-alvo. Uma vez 
fosforilada em alguns de seus resíduos de tirosina, 
a proteína-alvo torna-se o ponto de nucleação 
para um complexo de proteínas que leva a 
mensagem do receptor para os alvos finais no 
citosol e no núcleo, por meio de uma longa série 
de proteínas intermediárias (RAS e MAPquinase). 
RAS é uma GTPase, ou seja, proteína regulatória 
que liga GTP (regulador critico em proliferação 
celular). Um fator de crescimento se liga ao 
receptor (RTK), ocorre a dimerização, fosforilação, 
então, proteínas adaptadoras se ligam ao RTK 
que recruta e estimula proteínas ativadoras de 
RAS. Essas proteínas vão atuar na retirada de 
GDP e inserção de GTP, dessa forma, ativando 
RAS. A proteína RAS ativa desencadeia a cascata 
de MAPquinase. 
RAS ativo-> 1ª MAPquinase-> 2ª MAPquinase-> 
3ª MAPquinase (MAPquinase terminal efetora) 
A MAPquinase terminal efetora irá fosforilar 
fatores de transcrição no citosol e no núcleo, 
regulando a expressão gênica. 
 
Sinalização celular por TGF via receptor 
serina/treonina quinase 
- Uma molécula sinalizadora promove a ativação 
do receptor que resulta no domínio serina/treonina 
quinase autofosforilando a região, que recruta 
(afinidade) proteínas regulatórias de genes SMAD. 
A SMAD ativada (fosforilada e com mudança 
conformacional) dissocia do receptor, liga-se auma SMAD diferente (mudando a conformação 
dela) e desloca-se para o núcleo (possuem 
peptídeo sinal e passam pelo poro nuclear), se 
ligando a promotores de genes alterando a 
expressão gênica 
TGF-β - é uma proteína que controla a 
proliferação, diferenciação celular e outras 
funções na maioria das células (morfogênica de 
osso). Formam complexos homodiméricos. 
Mecanismo: TGF-β se liga ao receptor, o qual se 
auto fosforila, e em seguida recrutra e fosforila 
proteínas SMADs, permitindo que as SMADs se 
desdobrem e formem complexos diméricos com 
outras SMADs. Esse complexo dimerico de 
SMADs se desloca do citosol para o núcleo, e se 
associam a fatores de transcrição, modulando a 
transcrição de genes envolvidos do 
desenvolvimento e diferenciação de tecidos. 
- Sem a sinalização, não há ativação do receptor 
e sua consequente fosforilação; não há mudança 
conformacional, e elas não passarão pelo poro 
nuclear, não alterando a expressão genica. SMAD 
são fatores de transcrição 
 
 
 
Sinalização celular por NGF via receptor 
serina/treonina quinase 
- Os receptores são sinalizados por citocinas. Eles 
não possuem atividade de quinase, um domínio de 
fosforilação de resíduos de aminoácidos; e por 
isso, utilizam uma quinase associada a eles 
(tirosina quinase JAK- Janus quinase). Quando a 
citocina se liga ao receptor, a quinase JAK inativa 
é ativada e passa a se autofosforilar e fosforilar o 
domínio no receptor, mudando a conformação, o 
que atrai (afinidade) proteínas envolvidas na 
sinalização, regulatórias de genes STAT. As 
STATs ativadas dimerizam e deslocam-se para o 
núcleo, onde atuam em um gene alvo (promotor) 
- Citocinas são polipeptídios secretados que 
regulam o crescimento e diferenciação celular 
(células hematopoiéticas). São multiméricas, ou 
seja, possuem diferentes subunidades. Não 
possuem atividade enzimática intrínseca. 
Exemplos: 
- Interleucinas: são interlocutores de informações 
entre leucócitos durante a resposta imune e 
inflamatória 
- Interferon: interferem nas funções de células e 
tecidos infectados por vírus e bactéria. A ligação 
de alta intensidade da citocina, geralmente, requer 
interação com pelo menos duas subunidades de 
receptores diferentes. 
Mecanismo: A citocina se liga aos receptores, 
desencadeando mudanças conformacionais na 
porção intracelular do receptor, facilitando a 
associação com outras enzimas transdutoras de 
sinal, como quinase SRC e JAKs. As SRC e JAKs 
são ativadas ao se ligarem a receptores de 
citocina. Essa ativação fosforila outras 
subunidades do receptor, gerando sítios de 
ligação para proteínas regulatórias de gene, os 
STATs. As STATs ativadas, se dimerizam e 
deslocam-se para o núcleo, associando-se a 
outras proteínas regulatórias de genes. 
 
 
Subclasses de proteína G 
- Receptores acoplados a proteína G (GPCRs) são 
importantes na sinalização endócrina, sináptica, 
parácrina em quase todos os tecidos 
- Cada conjunto desses subtipos de proteína G, 
possui uma atuação diferente 
- Proteínas regulatórias heterotriméricas que se 
ligam a GTP (proteína G) 
- Alfa: ligação e clivagem do GTP- crítica para a 
ligação com GPCR. Diferentes subunidades α 
geram diferentes respostas 
- Beta e gama: interação da subunidade alfa com 
GPCR e proteínas efetoras a jusante 
Receptores acoplados a proteína G (GPCRs) 
- A proteína G é composta de 3 subunidades (alfa, 
beta e gama) 
- Duas principais cascatas sinalizadoras: vias de 
AMPc ou fosfatidilinositol 
- A via a ser ativada depende do tipo da 
subunidade alfa (Gαs- estimula-; Gαi- inibe-; Gαq- 
regula a atividade da fosfolipase-; Gα12/13) 
- O GDP está ligado a alfa quando está inativa 
- Quando o ligante se liga ao receptor muda sua 
conformação permitindo que a proteína G seja 
ativada (GDP é trocado por GTP) 
- A proteína G se dissocia do receptor e das 
demais subunidades e as subunidades atuam em 
suas vias 
- A proteína G é trimérica, ou seja, formada por 
três subunidade, alfa, beta e gama. A subunidade 
alfa pode estar ligada à GDP ou à GTP. Quando 
ligada a GDP, a proteína G está inativa, enquanto 
ligada a GTP está ativa. 
Mecanismo da proteína Gs 
- Gαs liga-se a Adenilato Ciclase (AC) e estimula 
a produção de AMPc a partir do ATP 
- Um ligante interage com o receptor 
metalotrópico, o qual sofre uma alteração 
conformacional e interage com a proteína G. 
Nesse momento, a subunidade alfa perde 
afinidade pelo GDP e ganha afinidade por GTP. 
Ligada ao GTP, a subunidade alfa se dissocia da 
proteína G e interage com a adenilato-ciclase 
(AC), tornando-a ativa. Quando ativa, a adenilato-
ciclase converte o ATP em AMPc, o qual atua se 
ligando a subunidade regulatória da proteína 
quinase-A, promovendo a dissociação da 
subunidade catalítica (proteína quinase-A ativa). A 
proteína quinase-A fosforila outras proteínas 
(fatores de transcrição e substratos enzimáticos), 
levando a resposta celular (abertura de canais 
iônicos, ativação de proteínas transportadoras e 
regulação da expressão genica). 
Mecanismo da proteína Gq 
- Um ligante interage com o receptor 
metalotrópico, o qual sofre uma alteração 
conformacional e interage com a proteína G. 
Nesse momento, a subunidade alfa perde 
afinidade pelo GDP e ganha afinidade por GTP. 
Ligada ao GTP, a subunidade alfa se dissocia da 
proteína G e interage com a fosfolipase-C (PLC). 
Ao interagir com a PLC, a subunidade alfa-GTP é 
capaz de ativar essa enzima. Uma vez ativada, a 
PLC vai transformar o fosfolipídio da membrana 
em IP3 e DAG. O DAG possui função de ativar a 
proteína quinase-C, enquanto o IP3 se liga em 
canais de cálcio presentes no reticulo 
sarcoplasmático, promovendo a abertura desses 
canais e o extravasamento de cálcio para o 
citoplasma. No citoplasma, o cálcio interage com 
a calmodulina, formando o complexo cálcio-
calmodulina, que vai ativar a proteína quinase-C, 
a qual irá fosforilar proteínas intracelulares, 
levando a resposta celular. 
- Via fosfatidilinositol: Gαq/ liga-se a fosfolipase 
C (PCL) e catalisa a clivagem de fosfatidilinositol 
4,5 bifosfato (PIP2) em segundos mensageiros 
inosito 1,4,5 trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). 
O IP3 vai se ligar ao canal de cálcio do retículo, 
que vai para o citoplasma. DAG se liga ao PKC 
que vai fosforilar outros alvos (pode se ligar ao 
PKC ou atuar em outras vias de sinalização) 
 
 
 
AMP cíclico é um segundo mensageiro, é diferente do 
AMP que sofre fosforilação para dar origem ao ATP. 
Sofreu uma reação de esterificação que não pode ser 
utilizado fosfato nele. Gs liga-se à AC e estimula a 
produção a partir de ATP; Gi lig-se à AC e inibe a produção 
 
Papel da proteína quinase A na sinalização por 
AMPc 
- A molécula sinalizadora ativa a proteína g que 
ativa adenilato ciclase 
que ativa por 
fosforilação a proteína 
citosólica PKA (e outros 
alvos com vias de 
sinalização) que entra 
no núcleo regulando a 
expressão dos genes 
 
 
 
Mecanismo da proteína Gi/G0 
- Gαi/o liga-se a AC e inibe a produção de AMPc 
(atua como segundo mensageiro pois atua dentro 
da célula a partir de um pirmeiro estímulo) 
- Um ligante interage com o receptor 
metalotrópico, o qual sofre uma alteração 
conformacional e interage com a proteína G. 
Nesse momento, a subunidade alfa perde 
afinidade pelo GDP e ganha afinidade por GTP. 
Ligada ao GTP, a subunidade alfa se dissocia da 
proteína G e interage com a adenilato-ciclase 
(Aci), inibindo essa enzima. Dessa forma, não 
ocorre a conversão de ATP em AMPc, diminuindo 
a concentração de AMPc no meio intracelular, 
tendo como consequência a menor taxa de 
ativação da proteína quinase e, por fim, a redução 
da resposta celular. As subunidades beta e gama 
da proteína G interagem com canais de potássio, 
permitindo a abertura desses canais e a saída de 
potássio do interior da célula, provocando uma 
hiperpolarização celular, reduzindo a função 
celular. 
Movimentação de Ca2+ 
- O cálcio também atua na transdução de sinal: 
contração muscular, secreção dehormônios e 
neurotransmissores, migração celular e regulação 
gênica 
- Retorno do Ca2+: transportador Na+/Ca2+ e 
transportador Ca2+ 
Regulação da calmodulina e de proteína 
quinases reguladas por Ca2+ 
- Calmodulina (CaM) amplamente expressa 
- Ativação de diversas proteínas quinases, 
fosfatase e óxido nítrico sintases 
- Modula enzimas, canais iônicos, proteínas 
contráteis e proteínas reguladoras de genes 
- Cálcio se liga a calmodulina; há uma 
conformação; ela ativa atua na ativação de 
diversas proteínas quinases, fosfatase e óxido 
nítrico sintases; modula enzimas, canais iônicos, 
proteínas contráteis e proteínas reguladoras de 
genes 
 
Integração de cascatas reguladas por 
diferentes receptores de superfície 
- Não temos somente um tipo de receptor para um 
tipo de molécula sinalizadora; existem diversos 
sinais que geram diferentes vias de sinalização, 
que podem se intercomunicar ou não, na atuação 
em diferentes sinais. Exemplo: sinalização celular 
por PDGF