Farmacologia dos Glicocorticoides

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REVISÃO ANATÔMICA E HISTOLÓGICA 
Fármacos que vão reproduzir os efeitos do 
cortisol – um dos hormônios produzidos na 
glândula suprarrenal. Os glicocorticoides - cortisol 
ou hidrocortisona – são liberados pela córtex na 
suprarrenal, na zona fasciculada. Enquanto os 
mineralocorticoides e os hormônios sexuais são 
liberados pela zona glomerulosa e reticulada, 
respectivamente. 
Esses hormônios respondem a estímulos 
que vem do SNC, através do ACTH, produzido na 
hipófise, que faz o estimulo do córtex para a 
síntese desses hormônios – cortisol incluso. 
 
BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS 
ADRENOCORTICAIS 
 Todos os hormônios da suprarrenal tem 
como precursor o colesterol. Colesterol 80% vem 
do LDL circulante e 20% do acetato do LDL. 
Existe uma etapa limitante da síntese 
desses hormônios, relacionada ao ACTH e CYP11A1 
(enzima do citocromo P450) – aceleram ou 
diminuem a produção da pregnolona. 
Essa substância vai poder participar de vias 
diferentes: síntese dos corticoides, dos hormônios 
sexuais (17-alfa-hidroxilase) e síntese de 
aldosterona. A enzima 17-alfa-hidroxilase vai iniciar 
a síntese de ambos corticoides e hormônios 
sexuais. 
Porém, depois de certa fase, atua a 21-
beta-hidroxilase, que separa a síntese dos 
corticoides e da aldosterona, da dos hormônios 
sexuais. OBS: deficiência na enzima 21-beta-
hidroxilase vai ser representada por alteração na 
síntese do cortisol e da aldosterona, sem alteração 
dos hormônios sexuais. 
 
 
 
Além dessas, existe a 11-beta-hidroxilase, 
importante para a produção da aldosterona e do 
cortisol, e também para converter os fármacos 
inativos em ativos (pró-fármacos em compostos 
ativos). 
OBS: ao prescrever hormônios exógenos 
deve-se analisar como os hormônios endógenos 
vão se comportar, pois vai interferir a produção do 
mesmo. Vai interferir na produção endógena, 
nesse caso no eixo hipotálamo-hipófise-
suprarrenal. Na hora da retirada desse tipo de 
medicação deve-se observar se voltou ao normal a 
produção endógena. 
 
PADRÃO TEMPORAL NORMAL DE SECREÇÃO DO 
ACTH E CORTISOL 
 Ciclo circadiano é o ciclo natural do 
organismo que tende a se repetir de 24 a 24 horas 
que responde a estilos luminosos – alguns 
hormônios são produzidos e inibidos em diferentes 
momentos. O cortisol tem uma forte associação 
com esse ciclo. 
 O hormônio cortisol endógeno é 
fundamental para estimulação, responde a um 
ciclo circadiano. Existe um padrão temporal de 
secreção. 
 Começando pelo ACTH, ele diminui muito 
nas primeiras horas da madrugada, cai a partir de 
00:00. Quando começamos a acordar, há 
estimulação muito intensa no SNC, estimulando o 
cortisol. O cortisol vai ter sua secreção aumentada 
logo depois, aproximadamente as 6:00 – aumento 
do metabolismo. 
 O cortisol é um hormônio anti-inflamatório. 
Dessa forma, dores, febres, constipações tendem a 
piorar de noite devido a essa baixa desse 
hormônio. 
 Esse ciclo vai ser utilizado na hora da 
prescrição da medicação. Assim, essa medicação 
deve ser prescrita para o período da manhã, uma 
vez que nesse momento, o ACTH está bem alto. No 
uso de pregnolona ou prednisona, por mais que 
diminua a produção de ACTH (feedback negativo), 
existe uma margem para inibir esse estímulo inicial. 
Minimiza a inibição do hipotálamo-hipófise-
suprarrenal. 
 Além disso, sabe-se que a sensibilidade dos 
tecidos aos glicorticoides também é circadiana, 
porém inversa à do cortisol. Os receptores dos 
tecidos aumentam quando o cortisol está mais 
baixo, pra diminuir a carência nesse período. 
Quando há bastante cortisol, diminui-se a 
sensibilidade já que há abundância. 
 
AÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES 
 CRH (hipotálamo – sensível ao ritmo 
circadiano, a estresse físico e emocional, dor, frio, 
hipoglicemia) -> ACTH (adenohipófise) -> Cortisol 
(suprarrenal). 
Esse ciclo pode ser inibido pelo feedback / 
retroalimentação negativo, quando há muita 
liberação de cortisol (endógeno ou exógeno) ou 
por terapia exógena (não pode ser suspendida 
abruptamente – vai gerar falta de cortisol). 
 O cortisol tem ações metabólicas em 
diversos tecidos: 
 Fígado: aumenta a gliconeogênese, 
aumenta hiperglicemia, dispõe de glicose 
no sangue; 
 Músculo: aumento do catabolismo de 
proteínas (quebra de proteínas – tira AAs), 
atrofia muscular; 
 Tecido adiposo: aumento da lipólise 
(quebra de lipídeos) mas redistribuição 
anormal de gordura abdominal – depósitos 
de gordura em locais diferentes (fáscie em 
lua cheia, giba); 
 Sistema cardiovascular: aumenta a 
frequência cardíaca, aumenta a 
sensibilidade das catecolaminas, aumenta 
o estímulo do sistema nervoso simpático; 
 Sistema imunitário: função de supressão de 
respostas imunológicas; 
MECANISMO DE AÇÃO INTRACELULAR 
 Corticoide é intracelular – endógeno e 
exógeno. Vai circular pelo sangue, entra na célula 
(bem lipofílico), se liga a um receptor que se 
dimeriza (pares) e ativa. Depois de ativado, entra 
para o núcleo, interage com uma molécula 
conhecida como elemento de resposta do 
glicocorticoide. 
 Esta se liga a um segmento do DNA e 
confere a especificidade da transcrição gênica, 
define qual proteína vai ser produzida ou inibida – 
pode gerar a produção de lipases ou inibir 
expressão de fatores de transcrição de citocinas 
(controla a expressão de proteínas). Essa proteína 
produz a resposta. 
 EX: quando o glicocorticoide estimula a 
lipólise, ele na verdade estimula a ação de uma 
lipase, que gera a quebra. Todo glicocorticoide faz 
esse tipo de ação. Indução ou inibição da síntese de 
proteínas. 
 OBS: basicamente quase todas as células do 
corpo possuem receptores para os glicorticoides. 
 
AÇÕES ANTI-INFLAMATÓRIAS 
 Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, 
rubor, edema e perda de função; 
 Inibem o passo inicial da via do 
metabolismo do ácido araquidônico – por 
inibição da fosfolipase A2; 
 Essa inibição ocorre pelo aumento das 
anexinas; 
 Também ocorre a inibição a expressão 
gênica da síntese proteica da COX 2; 
 Diferente dos AINEs, que agem no passo 
final da cadeia; 
 Inibição da liberação de mediadores 
químicos da inflamação. 
 
RESPOSTAS ANTI-INFLAMATÓRIAS E 
IMUNES 
 Redução da expressão de COX-2: 
redução da produção de prostanóides; 
 Redução da expressão das interleucinas 
IL-1 a IL-6, IL-8 e TNF-gama: redução de 
vasodilatação e exsudato em vênulas e 
da produção de citocinas; 
 Redução da síntese de NO sintase 
induzida (proteína que produz óxido 
nítrico e tem efeitos citotóxicos que 
lesam o tecido); 
 Aumento da síntese de IL-10 (anti-
inflamatória) e da anexina: inibição da 
fosfolipase A2 
 Os glicocorticoides inibem a 
cronificação da inflamação. 
 Redução da transcrição de genes de 
fatores de adesão e citocinas: reduz a 
ativação de leucócitos e da diapese; 
 Redução da transcrição de genes para 
IL-2 e seu receptor: supressão da 
síntese e ativação de células T; 
 Redução da função dos fibroblastos: 
menor produção de glicosaminoglicano 
(menor cicatrização); 
 Redução da produção dos osteoblastos 
e indução dos osteoclastos: redução da 
reabsorção de cálcio no TGI – 
osteoporose; 
 Redução da produção de histamina 
(basófilos e mastócitos): redução da 
permeabilidade vascular e de edema. 
Dessa forma, existe um momento certo 
para administração de glicocorticoides com função 
anti-inflamatória – se não houver regulação, pode 
inibir prejudicial e gravemente a ação do sistema 
imunológico. 
Os glicocorticoides são os anti-
inflamatórios mais eficazes disponíveis, 
suplantando os AINEs quanto ao bloqueio do 
edema. 
 
 
CORTICOTERAPIA SISTÊMICA 
 Drogas muito inespecíficas, por isso a 
terapia com glicocorticoide deve ser cuidada e 
específica – inclusive o tempo de duração dessa 
terapia deve estar bem definido. 
 O glicocorticoide se liga tanto nos 
receptores dos glicorticóides (GC) quanto nosdos 
mineralocorticoides (MC). A ação desses fármacos 
depende da afinidade maior ou menor por esses 
receptores. 
 Efeito terapêutico ideal de um 
corticosteróide: 
 Máxima atividade anti-inflamatória, 
antialérgica e imunossupressora; 
 Mínima atividade retentora de sódio e 
fluidos; 
 Meia vida plasmática variando de caso 
para caso; 
 
RELAÇÃO ENTRE A POTÊNCIA ANTI-
INFLAMATÓRIA E ATIVIDADE RETENTORA DE 
SAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Bexametasona e dexametasona – situações 
extremas: traumatismo craniano, meningite. 
Quando precisa diminui muito a potência 
inflamatória, diminuir o edema. 
 Todos os fármacos vão ser metabolizados 
pelas enzimas hepáticas. Alguns vão ser pró-
fármacos e outros que precisam ser transformados 
no fígado. Ex: cortisona e prednisona. 
 Assim, a cortisona, para ser transformada 
em hidrocortisona, deve passar pelo fígado e ser 
ativada. A prednisona, para virar prednisolona, 
também precisa passar pelo fígado. Isso ocorre 
através daquela enzima 11-beta-hidroxilase. 
 Os mineralocorticoides podem ajudar na 
retenção de sal. Quando o paciente não produz 
cortisol endógeno e nem mineralocorticoides, 
podem ser administrados – repor eletrólitos, pouca 
aldosterona. 
 Lembrando que a meia-vida biológica 
caracteriza a duração da ação dos GC como: curta, 
intermediária e prolongada – efeitos são baseados 
na duração da supressão do ACTH, após dose única 
do composto. 
 
 
 
 
 
 
 
GLICORTICOIDES SINTÉTICOS 
 As diferenças entre os vários GC sintéticos 
vão resultar de alterações estruturais na molécula 
do esteroide que afetam sua biodisponibilidade, 
incluindo: 
 Absorção gastrointestinal ou parenteral ou 
tópica (pomadas); 
 Meia-vida plasmática e metabolismo 
hepático, adiposo e nos tecidos-alvo; 
 Habilidade de interagir com o receptor GC 
e modular a transcrição dos genes GC-
responsivos. 
 
FARMACOCINÉTICA 
 Muito bem absorvidos por via oral, alguns 
melhores que os outros. Porém, podem ser 
administrados por via tópica através de gotas e 
pomadas, por aerossol, intravenosa e 
intramuscular. 
 São absorvidos prontamente pelos espaços 
sinoviais e conjuntivo, porém lentamente pela pele 
(mas pode produzir efeitos sistêmicos se 
prolongado). Assim, a administração tópica deve 
ser usada apenas brevemente para produzir ação 
local – mas pode ter ação sistêmica se prolongado. 
No comprometimento hepático deve-se 
escolher hidrocortisona ou prednisolona ao invés 
de cortisona ou prednisona (pois precisam ser 
metabolizados pelo fígado). Comprometimento 
hepático ou uso de muitos fármacos. 
OBS: mesmo o uso tópico deve ser muito 
bem calculado e cuidado. 
 
TERAPIA COM GLICOCORTICOIDES 
 A terapia com glicocorticoides pode ser 
utilizada para diversos motivos como: 
 Tratamento e diagnóstico de doenças 
endócrinas (insuficiência adrenocortical, 
hipo ou hiperfunção adrenocorticais e fins 
diagnósticos); 
 Estimulação da maturação pulmonar no 
feto; 
 Tratamento em distúrbios não suprarrenais 
(anti-inflamatório e imunossupressor em 
processos inflamatórios e neoplásicos); 
 
1. REPOSIÇÃO HORMONAL EM DOENÇAS 
ENDÓCRINAS: 
Insuficiência adrenocortical primária – 
causada por doença autoimune, a glândula 
suprarrenal deixa de produzir os hormônios. 
Pode ser aguda, mas quando crônica é 
chamada de doença de Addison. Visível da 
redução de todos os efeitos do cortisol. 
AGUDA: sintomas TGI, desidratação, 
hiperpotassemia, letargia, fadiga, fraqueza e 
hipotensão (potencialmente fatal). Tratamento: 
imediato de Hidrocortisona + NaCl isotônica + 
glicose. Redução gradual da HC e iniciar hormônio 
MC. Pode ocorrer por lesão da suprarrenal, 
desregulação do uso do glicocorticoide exógeno 
(inibição do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal 
quando usado por mais de 1 semana). 
CRÔNICA: fadiga, fraqueza, 
hiperpigmentação (melanina produzida pela 
melanocortina no hipotálamo), perda de peso e 
hipoglicemia. Tratamento: hidrocortisona + 
fludrocortisona (MC – anti-inflamatório e retenção 
de sal, já que não tem produção de aldosterona 
também). 
O que indica que a reposição está adequada 
é o desaparecimento da hiperpigmentação e dos 
distúrbios eletrolíticos. Porém, o tratamento 
excessivo pode levar a síndrome de Cushing. 
Hipo ou hiperfunção adrenocorticais – 
hiperplasia suprarrenal congênita (deficiência de 
21-beta-hidroxilase) que leva a diminuição na 
produção de cortisol e aldosterona sem controle – 
aumenta ACTH e via é desviada para a produção 
excessiva de androgênios. 
Pode causar genitália ambígua no feto 
feminino, virilização, hirsurtismo, desidratação e 
fraqueza. 
Tratamento: dexametasona na mãe 
gestante para proteger de anormalidades genitais, 
hidrocortisona, fludrocortisona e sal no lactente 
para suprimir ACTH. Prednisona + fludrocortisona 
+ sal na mamadeira. 
Terapia orientada por ganho de peso, 
altura, PA, 17-hidroxiprogesterona plasmática. 
Síndrome de Cushing – hipersecreção de 
glicorticoide (adenoma hipofisário secretor de 
ACTH ou outros tumores). 
Sinais e sintomas: Perda proteica, 
cicatrização deficiente, hipertensão, diabetes, 
transtornos mentais e etc. 
 Tratamento: remoção cirúrgica ou 
radioterapia, hidrocortisona e posteriormente, 
fludrocortisona. 
 Resistência aos glicocorticoides ou 
Síndrome de Chrousus – síndrome rara de mutação 
inativadora de gene para o receptor de 
glicocorticoide. Aumento do ACTH para compensar 
esse defeito -> produção excessiva dos 
corticoesteroides. 
 Sintomas: hiperandrogenismo (puberdade 
precoce, clavíce, acne, etc), hipertensão. 
 Tratamento: altas doses de dexametasona 
para suprimir o eixo e normalizar a pressão e 
sintomas. 
 Fins diagnósticos – hipercortisolismo e 
causas da síndrome de Cushing. Suprime-se o ACTH 
para confirmar a presença de outra fonte de 
hormônio. 
 Terapia: dexametasona em altas doses e 
dosagem de cortisol. 
 
2. ESTIMULAÇÃO DA MATURAÇÃO PULMONAR 
NO FETO: 
Reduz a incidência da síndrome de 
desconforto respiratório em prematuros. 
Terapia: betametasona ou dexametasona 
intramuscular na gestante. São melhor transferidas 
para a placenta e feto pois liga-se as proteínas 
maternas e não são ativadas pela 11-beta-HSD-2 
placentária. 
 
3. DOENÇAS PULMONARES: 
Ajuda na asma brônquica, pneumonia 
aspirativa e DPOC. 
Tratamento: inalação de doses mínimas de 
blecometasona (pouco efeito sistêmico) e 
budesonida (menor efeito sistêmico mas com 
efeitos colaterais locais como rouquidão e 
candidíase). 
Quando há necessidade do uso de 
corticoides intranasais ou inalatório, deve-se 
preferir aqueles com maior inativação hepática – 
menor biodisponibilidade sistêmica. 
 
4. DOENÇAS VASCULARES E DO COLÁGENO: 
Arterite de células gigantes, polimialgia 
reumática, LES, síndromes mistas do tecido 
conetiva e artrite reumatoide. 
Tratamento: prednisona ou 
metilprednisolona. Em crises vai ser em altas doses 
inicialmente para conter a doença. 
 
5. PROCESSOS ALÉRGICOS: 
Asma, picada de insetos, edema 
angioneurótico, reação medicamentosa, dermatite 
de contato (pomadas betametasona), rinite 
alérgica (intranasal), doença do soro e urticária. 
Tratamento: doses terapêuticas de 
glicocorticoides como suplemento de terapia 
primária. 
 
6. DOENÇAS HEMATOLÓGICAS: 
Anemia hemolítica, púrpura alérgica aguda, 
púrpura trombocitopênica idiopática e leucemia. 
Tratamento: prednisolona e 
dexametasona, junto à quimioterápicos – efeitos 
anti-linfocíticos, reduzem as náuseas, reação de 
hipersensibilidade e estimulam o apetite. 
 
7. DOENÇAS GASTROINTESTINAIS: 
Doença de Crohn (doença inflamatória do 
intestino): prednisolona que apresenta menor 
dose efetiva. 
Necrose hepática subaguda: prednisolona e 
não prednisona para que não precise ser 
convertida no fígado. 
 
8. DOENÇAS INFECCIOSAS: 
Septicemia por gram-negativos e influenza 
tipo B em lactentes.Tratamento: útil na supressão da 
inflamação excessiva de alguns processos 
infecciosos e costuma ser associado a antibióticos. 
 
9. DOENÇAS NEUROLÓGICAS: 
Edema cerebral (associado a parasitas e 
neoplasias metastáticas): dexametasona ou 
betametasona em altas doses. 
Em medicamentos possuem meia vida 
plasmática longa, potência anti-inflamatória 
máxima e atividade mineralocorticoide mínima. 
 
10. TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS: 
Contribui na prevenção e tratamento da 
rejeição (imunossupressão) e na inibição de 
expressão de antígenos do tecido enxertado e 
retardamento da revascularização. 
Tratamento: prednisona em altas doses, 
associados a outros imunossupressores com 
posterior manutenção. 
 
11. PROCESSOS INFLAMATÓRIOS OSTEO-
ARTICULARES: artrites e bursites. Tratamento 
feito com hidrocortisona intra-articular para 
alívio das dores. 
 
INDICAÇÕES DE ADMINITRAÇÃO IMEDIATA 
 Traumatismo cranioencefálico e 
raquimedular; 
 Tumores cerebrais e após neurocirurgias; 
 Meningite bacteriana; 
 Anafilaxia: terapia adjuvante à epinefrina, 
não sendo efetivos isoladamente na fase 
aguda da doença devido a sua latência; 
Para uso sistêmico agudo (duração inferior 
a 7 dias), qualquer representante pode ser 
administrado, pois não se observam efeitos 
indesejáveis ou supressão do eixo. 
 
 
EFEITOS SISTÊMICOS 
METABÓLICOS E CIRCULATÓRIOS – 
hipertensão arterial, alcalose hipocalêmica, 
intolerância a carboidratos, diabetes mellitus, 
hiperlipidemia. 
SISTEMA GASTROINTESTINAL – úlcera 
péptica, pancreatite aguda (rara). 
SISTEMA ENDÓCRINO-METABÓLICO – 
supressão do eixo HHA, interrupção do 
crescimento (em crianças), intolerância aos 
carboidratos, resistência à insulina, 
hiperinsulinemia, TOTG anormal e diabetes 
mellitus. 
SISTEMA OFTÁLMICO – catarata 
subscapular posterior (comum em crianças), 
aumento da pressão intraocular e glaucoma. 
MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS – estrias 
purpúreas, hiperpigmentação, hirsurtismo ou 
hipertricose, acne e equimoses. 
ALTERAÇÕES NEUROPSÍQUICAS – 
irritabilidade, euforia, insônia, psicoses, 
“dependência dos glicocorticoides”. 
SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO – 
osteoporose, fraturas ósseas, fraqueza, miopatia, 
atrofia muscular proximal, miopatia dos músculos 
respiratórios (reduz a função respiratória na 
DPOC). 
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO – leucocitose 
(com neutrofilia), linfocitopenia, eosinopenia, 
monocitopenia. 
SISTEMA IMUNE – suscetibilidade a 
infecções bacterianas e fúngicas. 
 
CONTRAINDICAÇÕES 
 Ulcera péptica; 
 Doença cardíaca ou HAS com insuficiência 
cardíaca; 
 Tuberculose e varicela; 
 Diabetes; 
 Psicose; 
 Osteoporose; 
 Glaucoma; 
 Grávidas: preferência pela prednisona para 
tratamento. 
 
PLANEJAMENTO PARA SUSPENÇÃO 
 Como mencionado anteriormente, a 
suspensão do uso dos glicorticoides exógenos deve 
ser com extrema cautela e observação. A 
suspensão dessa terapia deve envolver 
especialmente a análise do reestabelecimento do 
eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, voltando ao 
estimulo para a produção do cortisol endógeno. 
 O planejamento deve seguir certas etapas: 
 Concentrar a posologia em dose única 
matinal; 
 Reduzir doses; 
 Ao atingir faixa fisiológica do GC, trocar 
para hidrocortisona 20mg/dia; 
 Reduzir para 10mg/dia, pela manhã; 
 Passar para mesmo dose em dias 
alternados; 
 Suspender quando o cortisol plasmático 
basal for maior ou igual a 10 ug/dl; 
 Repor glicorticoide em situações de 
estresse, até resposta normal do cortisol ao 
ACTH. 
 
INTERAÇÕES COM OUTRAS DROGAS 
 As drogas que atuam sobre os níveis séricos 
de glicocorticoides aumentando sua toxicidade, 
normalmente o fazem através da inibição da CYP 
3A4 – macrolídeos, eritromicina, claritromicina, 
cetoconazol, itraconazol e estrógenos. 
 Existem outras drogas que induzem a CYP 
3A4, que diminuem o nível sérico ou atividade dos 
glicocorticoides – barbitúricos, fenitoína, 
rifampicina, antiácidos, colestiramina e efedrina. 
 Já os efeitos dos glicocorticoides sobre os 
níveis sanguíneos de outras drogas são: 
 Níveis estão diminuídos de aspirina, 
hipoglicemiantes orais, anticoagulantes 
curamínicos, isoniazida. 
 Níveis estão aumentados de ciclosporina e 
ciclofosfamida. 
 
CONSIDERAÇÕES ANTES DO INÍCIO DA 
CORTICOTERAPIA 
 A corticoterapia, se sistêmica (ou a 
depender da preparação inalatória) deve ser 
ponderada e planejada, analisando o prognóstico, 
dado que os efeitos colaterais causados pelo uso 
prolongado de glicocorticoides podem ser mais 
lesivos que a doença base. 
 Algumas ponderações a serem feitas são: 
 Qual a gravidade da doença de base? 
 Para quanto tempo está previsto o 
tratamento? 
 Qual a preparação a ser empregada? 
 Qual a dose terapêutica mínima efetiva? 
 Existe predisposição para desenvolver 
efeitos colaterais com a droga? Há 
possibilidade de se associar outras drogas, 
visando reduzir a dose do glicorticoide e 
seus efeitos indesejáveis? 
 O esquema poderá ser empregado em dias 
alternados?