Glicocorticoides e a Glândula Suprarrenal

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GLICOCORTICOIDES 
GLÂNDULA SUPRARRENAL 
A glândula suprarrenal é formada pelo córtex e medula. A medula secreta epinefrina, ao passo que o 
córtex, secreta dois tipos de corticosteroides (glicocorticoides e mineralocorticoides) e os 
androgênios suprarrenais. 
× Medula: secreta epinefrina 
× Córtex: secreta dois tipos de corticosteroides (glicocorticoides e mineralocorticoides) e os androgênios 
suprarrenais. 
 O córtex suprarrenal tem três zonas e a zona intermediária (a fasciculada) sintetiza os 
glicocorticoides (ex : cortisol), que estão envolvidos com o metabolismo normal e a resposta ao 
estresse.O colesterol é o precursor da biossíntese dos hormônios esteroides e, a partir dele, temos 
a formação do pregnenolona e, posteriormente, progesterona, que dá origem ao cortisol. Ele mantém 
os anéis aromáticos, garantindo a alta lipossolubilidade. 
× Zona mais externa, a glomerulosa: produz mineralocorticoides (p. ex., aldosterona), que é responsável 
pela regulação do metabolismo da água e do sal. A produção de aldosterona é regulada primariamente 
pelo sistema renina-angiotensina. 
× Zona intermediária, a fasciculada: sintetiza os glicocorticoides (p. ex., cortisol), que estão envolvidos 
com o metabolismo normal e a resposta ao estresse. 
× Zona interna: secreta os androgênios suprarrenais. 
O cortisol é o principal glicocorticoide endógeno, necessário para manutenção da vida. Sua síntese e 
secreção são estritamente reguladas pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH/corticotropina), que 
é liberado em resposta ao hormônio liberador da corticotropina ( CRH). Os glicocorticoides servem de 
retroalimentação inibitória da secreção de ACTH e CRH. 
• Importante: lembrar que a concentração de corticosteroides endógenos (cortisol, cortisona e 
corticosterona) na circulação sanguínea é elevada no período da manhã e baixa no período da 
noite, também podendo ser afetada por fatores psicológicos e determinados estímulos, como 
frio ou calor excessivos, além de infecções ou lesões. 
GLICOCORTICOIDES 
Glicocorticóides regulam vários processos fisiológicos e, é a terapia antiinflamatória mais efetiva para 
doenças inflamatórias crônicas, como a asma. Glicocorticóides suprimem a inflamação através de vários 
mecanismos celulares e moleculares. Seus efeitos sobre as células inflamatórias incluem: indução de 
apoptose, inibição de citocinas e inibição da migração. 
 Os mecanismos moleculares de ação dos glicocorticoides estão associados com a supressão de múltiplos 
genes inflamatórios que são ativados em doenças inflamatórias crônicas, através da ligação de receptores 
 
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de glicocorticoides a co-ativadores e recrutamento de histona desacetilase 2 para o complexo de 
transcrição ativado; Receptores de glicocorticoides ativados também interagem com sítios de 
reconhecimento no DNA para ativara transcrição de genes antiinflamatórios. 
Obs: é importante relembrar os efeitos do processo de liberação endógena de corticoides. 
LIBERAÇÃO ENDÓGENA DE CORTICOIDES 
A síntese e a liberação dos corticoides ocorrem de forma natural no organismo, de acordo com a 
necessidade e sob a influência do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). O processo começa quando o 
hipotálamo sintetiza o CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que induz a hipófise a secretar ACTH. 
Em seguida, este hormônio induz a zona fasciculata do córtex adrenal a sintetizar cortisona. Os principais 
efeitos do corticoide são: 
→Metabolismo dos carboidratos: aumentam a gliconeogênese hepática e são antagonistas periféricos 
da insulina, podendo induzir à hiperglicemia devido a redução da captação de glicose no músculo e tecido 
gorduroso. Portanto, os glicocorticoides podem causar diabetes, que normalmente é moderado, estável, 
sem cetose e relacionado com a dose e o tempo de administração. Na maioria das vezes, após a retirada 
do corticoide, o diabetes desaparece. 
→Metabolismo proteico: ocorre inibição da síntese proteica e elevado catabolismo proteico com balanço 
nitrogenado negativo, provocando redução da massa muscular. 
→Metabolismo lipídico: altas doses de corticoide podem levar à um aumento do VLDL e LDL. 
→Efeitos no crescimento: a administração de corticoide em crianças pode provocar atraso no 
crescimento, causado pela redução da absorção de cálcio no intestino e efeito antianabólico e catabólico 
nas proteínas dos tecidos periféricos. Outro fator que pode prejudicar o crescimento é que os corticóides 
também podem antagonizar os efeitos do GH e interferir na sua secreção. 
→Efeito no Na, K e Metabolismo da Água:a reabsorção de Na+ e a excreção de K+ são aumentadas pelo 
uso de corticoides e em altas doses pode ocorrer alcalose metabólica hipocalêmica. A interferência no 
metabolismo da água ocorre pelo aumento do “clearance” de água livre provocado por um efeito direto 
no túbulo renal e uma maior taxa de filtração glomerular. Além disso, os corticoides podem inibir a 
secreção do ADH (hormônio antidiurético), contudo, ainda não é conhecido por qual mecanismo. 
→Efeito no Metabolismo do Cálcio: a absorção intestinal de cálcio é diminuída pelos corticoides, já a 
excreção fecal é aumentada pelo efeito antivitamina D a nível intestinal. O aumento da filtração 
glomerular juntamente com a redução da reabsorção tubular faz com que o rim aumente o “clearance” 
urinário de cálcio. 
→Resposta Inflamatória: a potente ação anti-inflamatória dos corticoides ocorre principalmente devido 
a ação estabilizadora na membrana do lisossomo; a inibição da formação de cininas que provocam 
vasodilatação, maior permeabilidade capilar e dor; a inibição da proliferação de fibroblastos e a redução 
da síntese de colágeno. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os efeitos moleculares dos glicocorticoides ocorrem da seguinte maneira: a molécula de GC 
(glicocorticoide), por um processo de difusão passiva, entra na célula e liga-se a um receptor 
citoplasmático próprio (GR) que a leva até o núcleo, fazendo a alteração direta da transcrição de 10 a 100 
genes. As GR estão em praticamente todas as células do organismo. No interior do núcleo a transcrição 
 
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de genes vinculados a inflamação e a imunidade é alterada, além disso, também ocorre a inibição do fator 
nuclearNF-kB e do AP1, que são fatores essenciais na resposta inflamatória, esse processo é chamado de 
transrepressão. 
Deste modo, os efeitos resultantes são: redução das moléculas pró-inflamatórias (interleucinas, fatores 
de adesão, fatores de crescimento, 
proteases, etc); inibição da COX2; aumento 
das anexinas1 e 2, com consequente 
inibição da fosfolipase A2 seguida redução 
da síntese de prostaglandinas e 
leucotrienos a partir do ácido araquidônico. 
Outra ação dos glicocorticoides é a 
chamado de transativação, que ocorre 
quando o complexo glicocorticoide-
receptor se liga a regiões promotoras de 
certos genes, induzindo a síntese de 
proteínas antiinflamatórias como a 
lipocortina-1 e IkB, além de proteínas com 
atuação sistêmica como as proteínas que 
provocam gliconeogênese. Segundo 
estudos, a maior parte dos efeitos adversos 
desta classe de medicamentos é devido aos 
mecanismos de transativação. 
MINERALOCORTICOIDES 
Os mineralocorticoides auxiliam no controle do volume de água e da concentração de eletrólitos, 
especialmente sódio e potássio. A aldosterona atua nos túbulos distais e ductos coletores nos rins, 
causando reabsorção de sódio, bicarbonato e água. Ela diminui a reabsorção de potássio, que, com H+ , é 
perdido na urina. 
O aumento da reabsorção de sódio pela aldosterona também ocorre na mucosa gastrintestinal (GI) e nas 
glândulas salivares e sudoríparas. As células-alvo da ação da aldosterona contêm receptores 
mineralocorticoides que interagem com o hormônio de modo análogo ao dos receptores glicocorticoides. 
Obs: níveis elevadosde aldosterona podem causar alcalose e hipopotassemia, retenção de sódio e água 
e aumento do volume sanguíneo e da pressão arterial. O hiperaldosteronismo é tratado com 
espironolactona. 
CLASSIFICAÇÃO 
 A classificação dos GC ocorre de acordo com sua duração de ação. A duração de ação pode ser curta, 
intermediária ou longa e tem como base o tempo de supressão do ACTH, após dose única que demonstre 
atividade anti-inflamatória equivalente a 50 mg de prednisona. 
Ação curta: suprimem o ACTH durante 8 a 12 horas. A cortisona e a hidrocortisona são exemplos. 
 Ação intermediária: suprimem o ACTH por 12 a 36 horas. Como exemplo pode-se citar a prednisona, 
prednisolona, metilprednisolona e triancinolona. 
 
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 Ação longa: suprimem o ACTH por 36 a 72 horas. A dexametasona e a betametasona são representantes 
deste grupo. 
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA DOS CORTICOIDES 
Após serem absorvidos, a maioria dos glicocorticoides são transportados ligados a proteínas plasmáticas, 
em especial a globulina de ligação de corticoides (CBG) e à albumina, sendo inativos biologicamente 
quando associados, entrando nas células por difusão. 
A meia vida plasmática da cortisona é de até 90 minutos, porém os seus efeitos biológicos podem durar 
de 2 à 8h. São metabolizados por enzimas oxidantes microssomais hepáticas e seus metabólitos são 
conjugados com o ácido glicurônico ou sulfato, sendo excretados pelo rim posteriormente. 
USOS TERAPÊUTICOS 
 Para iniciar a terapia com glicocorticoides algumas considerações devem ser realizadas para que a relação 
risco/benefício do uso destes medicamentos seja a melhor possível, algumas destas considerações são: o 
diagnóstico da doença base já foi confirmado? A gravidade da doença justifica o uso dos GC? 
Também deve-se avaliar se foi afastada a possibilidade de infecção ativa concomitante e/ou de infecção 
oportunista em pacientes já em uso de imunossupressores, se a possibilidade de ocorrer diabetes, 
hipertensão arterial, entre outras. A posologia, as vias de administração e os fármacos utilizados variam 
de acordo com a doença, sua gravidade e presença de comorbidades. 
INDICAÇÕES 
Devido ao seu efeito anti-inflamatório, a gama de indicações dos corticosteroides é grande, podendo ser 
utilizados em doenças reumáticas, alérgicas, distúrbios inflamatórios e cânceres. Entre as indicações, 
incluem-se: tratamento de reposição na doença de Addison (insuficiência suprarrenal primária) e na 
insuficiência suprarrenal secundária/terciária; diagnóstico da Síndrome de Cushing; tratamento de 
reposição para a hiperplasia suprarrenal congênita; alívio de diversos sintomas inflamatórios; tratamento 
de alergias; e aceleração de maturação pulmonar em prematuros. 
1. Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison): A doença de 
Addison é causada pela disfunção do córtex suprarrenal (diagnosticada pela falta de resposta ao ACTH). 
A hidrocortisona, que é idêntica ao cortisol natural, é administrada para corrigir a deficiência. A não 
adoção desse tratamento leva à morte. A dosagem de hidrocortisona é dividida de forma que dois terços 
da dose diária sejam dados pela manhã e um terço seja dado à tarde. A administração de fludrocortisona, 
um mineralocorticoide sintético e potente, com alguma atividade glicocorticoide, também pode ser 
necessária para suplementar a deficiência mineralocorticoide. Obs: o objetivo desse regime é mimetizar 
a variação normal diurna nos níveis de cortisol. 
2. Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal secundária ou terciária: Esses distúrbios são 
causados por defeito na produção de CRH pelo hipotálamo ou na produção de ACTH pela hipófise. (Nota: 
sob essas condições, a síntese de mineralocorticoides no córtex suprarrenal é menos prejudicada do que 
a de glicocorticoides.) A hidrocortisona é usada para essa deficiência. 
 3. Diagnóstico da síndrome de Cushing: A síndrome de Cushing é causada pela hipersecreção de 
glicocorticoides (hipercortisolismo), que resulta do excesso de liberação de ACTH pela hipófise anterior 
ou de um tumor suprarrenal. Os níveis de cortisol (urina, plasma e saliva) e o teste de supressão de 
dexametasona são usados para o diagnóstico da síndrome de Cushing. O glicocorticoide sintético 
 
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dexametasona suprime a liberação de cortisol em indivíduos normais, mas não naqueles com síndrome 
de Cushing. Obs: o tratamento crônico com doses altas de glicocorticoide é uma causa iatrogênica 
frequente da síndrome de Cushing.) 
 4. Tratamento de reposição para a hiperplasia suprarrenal congênita (HAC): A HAC é um grupo de 
doenças resultante de um defeito enzimático na síntese de um ou mais hormônios esteroides 
suprarrenais. A HAC pode levar à virilização de mulheres devida à superprodução de androgênios 
suprarrenais. O tratamento da HAC exige a administração de corticosteroides suficientes para normalizar 
os níveis hormonais, suprimindo a liberação de CRH e ACTH. Isso diminui a produção de androgênios 
suprarrenais. A escolha do hormônio de substituição depende do defeito enzimático específico. 
5. Alívio dos sintomas inflamatórios: Os corticosteroides diminuem significativamente as manifestações 
da inflamação associadas com artrite reumatoide e condições inflamatórias da pele, incluindo 
vermelhidão, inchaço, calor e sensibilidade que podem estar presentes no local da inflamação. Estes 
fármacos também são importantes para manter sob controle os sintomas de asma persistente, bem como 
para tratar exacerbações asmáticas e doença intestinal inflamatória ativa. Em distúrbios não inflamatórios 
como a osteoartrite, pode ser usado corticosteroide intra-articular para combater o flare da doença. 
Nessas doenças, os corticosteroides não são curativos. 
 6. Tratamento de alergias: Os corticosteroides são benéficos no tratamento da rinite alérgica e das 
reações alérgicas por fármacos, soro e transfusões. Obs: no tratamento da rinite alérgica e da asma, a 
fluticasona e outros são aplicados topicamente no trato respiratório por inalação a partir de um 
dispensador de doses mensuradas. Isso minimiza os efeitos sistêmicos e permite ao paciente diminuir ou 
eliminar o uso de corticosteroides orais. 
 7. Aceleração da maturação pulmonar: A síndrome da angústia respiratória é um problema em recém-
nascidos prematuros. O cortisol fetal é um regulador da maturação pulmonar. Consequentemente, um 
regime de betametasona ou dexametasona administrado por via intramuscular (IM) à mãe 48 horas antes 
de realizar o parto prematuro pode acelerar a maturação pulmonar do feto. 
RETIRADA 
A retirada ou redução das doses de GC deve ocorrer de forma lenta e gradual em usuários crônicos destes 
hormônios, pois a retirada abrupta pode provocar a reativação da doença base ou a insuficiência 
adrenocortical secundária (supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal — HHA). 
A descontinuação desses fármacos pode ser um problema quando seu uso ocorre por mais de 14 dias. 
Isso porque sua administração pode suprimir o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, podendo causar 
uma insuficiência suprarrenal aguda, potencialmente fatal. Dessa forma, sua retirada deve ser gradual de 
acordo com a tolerância individual, sendo recomendada a monitorização do paciente. 
OBS: para reduzir uma dose de 60mg de prednisona ao dia para 40 mg/dia é necessário uma ou duas 
semanas, porém para reduzir ou retirar uma dose de 20 mg/dia são necessárias semanas. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
Se usado juntamente com fenobarbital, fenitoína, rifampicina ou efedrina pode aumentar o metabolismo 
dos corticosteroides, reduzindo o efeito da terapia. A metabolização desses fármacos é feita pela enzima 
CYP3A4, então, produtos que contenham cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir e cobicistate 
(inibidores potentes da CYP3A4) podem levar ao aumento da concentração plasmática dos 
corticosteroides, elevandoo risco de efeitos adversos. 
 
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O uso concomitante com diuréticos que reduzem a concentração de potássio pode intensificar a 
hipocalemia, assim como o uso com glicosídeos cardíacos pode aumentar os eventos arrítmicos e 
intoxicação digitálica associada a hipocalemia. Além disso, se associado a anticoagulantes cumarínicos 
podem alterar os efeitos anticoagulantes (para mais ou para menos) sendo possível o reajuste posológico. 
Os glicocorticoides associados a AINEs ou álcool podem aumentar a incidência/gravidade de úlceras 
gastrointestinais. Nas hipoprotrombinemias, o ácido acetilsalicílico deve ser administrado com precaução, 
já que os corticosteroides podem reduzir as concentrações plasmáticas de salicilato. Por fim, em 
diabéticos, o tratamento com glicocorticoides pode inibir a resposta à somatotropina, portanto, poderá 
ser preciso reajuste nas doses dos fármacos hipoglicemiantes. 
EFEITOS ADVERSOS 
Os principais efeitos adversos dos glicocorticoides nos sistemas do corpo humano são: 
• Sistema imunológico: maior probabilidade de desenvolver infecções secundárias. 
• Sistema nervoso: podem ocorrer: estados depressivos e eufóricos, convulsão, psicoses e 
pseudotumor cerebral. 
• Sistema ocular: distúrbios como glaucoma e catarata. 
• Dermatológico: podem surgir acne, estrias róseas, fragilidade capilar, dificuldade de cicatrização 
de feridas e equimoses. 
• Sistema musculoesquelético: complicações como osteoporose, miopatia e necrose asséptica. 
• Sistema endócrino/metabólico: entre as principais complicações deste sistema estão: síndrome 
de Cushing, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal, diabetes, intolerância a glicose, 
obesidade central, dislipidemia, atraso do crescimento, distúrbios menstruais, impotência, 
balanço negativo de cálcio e nitrogênio. 
• Sistema cardiovascular: pode ocorrer retenção hídrica, hipertensão arterial, insuficiência 
cardíaca congestiva e equimoses. 
• Sistema gastrointestinal: podem ocorrer pancreatite, úlcera gastrointestinal, ulceração e 
sangramento digestivo.