ESTABILIZADORES DO HUMOR

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DEFINIÇÃO 
Um fármaco pode ser “inclinado para a 
mania” e “tratar de cima para baixo” para 
reduzir os sintomas de mania e/ou 
“estabilizar de cima para baixo” para impedir 
a recidiva e a recaída da mania. Também 
podem ser “inclinados para a depressão” e 
“tratar de baixo para cima” para reduzir os 
sintomas da depressão bipolar e/ou 
“estabilizar de baixo para cima” para impedir 
a recidiva e a recaída da depressão. Nem 
todos os fármacos que comprovadamente 
atuam no transtorno bipolar exercem todas 
as quatro ações terapêuticas. 
 
 
 
 
 
 
 
Diferentes agentes podem ser eficazes para fases distintas do 
transtorno bipolar. Conforme ilustrado, alguns agentes parecem 
ser “inclinados para a mania” e, portanto, capazes de “tratar de 
cima para baixo” e/ou “estabilizar de cima para baixo” – em 
outras palavras, reduzir e/ou prevenir os sintomas da mania. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diferentes fármacos podem ser eficazes para fases distintas do 
transtorno bipolar. Conforme ilustrado aqui, alguns agentes 
parecem estar “relacionados com a depressão” e, portanto, ser 
capazes de “tratar de baixo para cima” e/ou “estabilizar de baixo 
para cima” – em outras palavras, reduzir e/ou prevenir os 
sintomas da depressão bipolar. 
O tratamento farmacológico do transtorno 
bipolar possui várias classes envolvidas 
atuando em sintomas diferentes. 
TRANSTORNO BIPOLAR: episódios depressivos 
(sintomas de tristeza e baixa energia 
durando mais que 2 semanas), intercalando 
com episódios de mania que são sintomas de 
mania durando mais que 1 semana e ou 
episódios de hipomania (sintomas de euforia 
de baixa intensidade com duração maior que 
4 dias). 
 
LÍTIO 
O Lítio é o principal e mais importante 
estabilizador do humor. 
MECANISMO DE AÇÃO: ainda não está 
estabelecido com certeza. Há 3 hipóteses: 
1. Inibição da enzima Inositol monofosfatase. 
Ele é responsável pelo bloqueio do sistema de 
segundo mensageiro fosfatidil Inositol. 
2. Modulação das proteínas G. 
3. Mais importante. Inibição do glicogênio 
sintase quinase ou GSK-3 e da 
proteinoquinase C ou pq-C causando a 
regulação da expressão gênica de fatores de 
crescimento e de proteção neuronal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
O lítio pode atuar ao afetar a transdução de sinais, talvez por 
meio da inibição de enzimas que são segundos mensageiros, 
como a inositol monofosfatase (à direita), da modulação das 
proteínas G (no meio) ou da interação em diversos locais em 
cascatas de transdução de sinais corrente abaixo (à esquerda). 
INDICAÇÃO: principalmente na prevenção e 
redução de risco de suicídio, é considerado 
como 2ª linha de tratamento adjuntivo da 
depressão unipolar TDM. Já na depressão 
bipolar, é 1ª linha para mania depressão 
tanto na fase aguda quanto na fase de 
manutenção. Portanto, qualquer que seja o 
modo de atuação do lítio, ele demonstra ser 
efetivo nos episódios maníacos e na 
manutenção das remissões, particularmente 
dos episódios maníacos e talvez, em menor 
grau, dos episódios depressivos. O lítio está 
bem estabelecido na prevenção do suicídio 
em pacientes com transtornos do humor. É 
também usado para tratar episódios 
depressivos no transtorno bipolar, como 
agente potencializador de antidepressivos na 
depressão unipolar. 
O DECLÍNIO DO USO DO LÍTIO SE DEVE A: 
EFEITOS COLATERAIS: sintomas 
gastrintestinais, como dispepsia, náuseas, 
vômitos e diarreia, bem como ganho de peso, 
queda dos cabelos, acne, tremor, sedação, 
prejuízo da cognição e falta de coordenação 
motora. São também observados efeitos 
adversos a longo prazo sobre a tireoide e o 
rim 
DIFICULDADE DE SEGUIMENTO: necessidade 
de exames laboratoriais→ função renal 
(creatinina e ureia) devido ao risco de 
acidose tubular; função tireoidiana (TSH e T4 
livre) pelo risco de hipotireoidismo. Verificar 
a litemia sérica. Uma concentração de 0,8 a 
1,2 é preditor de boa resposta de tratamento. 
O Lítio atua sobre o fatores de crescimento, 
principalmente o BDNF, aumentando-o e 
conferindo proteção de plasticidade cerebral. 
A inibição da GSK-3 pelo lítio poderia inibir a 
fosforilação de proteínas tau (τ) e, assim, 
retardar a formação de placas e 
emaranhados na doença de Alzheimer. A 
inibição do GSK 3 levando a inibição da 
fosforilação das proteínas tau relacionadas a 
doença de Alzheimer, permanece 
controverso, promove o aumento da ação de 
neurotrofinas e, por fim, neuroproteção e 
plasticidade cerebral. 
 
ANTICONVULSIVANTES COMO 
ESTABILIZADORES DO HUMOR 
 
Com base em teorias segundo as quais a 
mania pode “ativar” outros episódios de 
mania, foi traçado um paralelo lógico com os 
distúrbios convulsivos. Isso porque as 
convulsões podem “ativar” mais convulsões. 
Por isso, são utilizados vários 
anticonvulsivantes no tratamento do 
transtorno bipolar – alguns com melhores 
evidências de eficácia do que outros 
ANTICONVULSIVANTES COM EFICÁCIA 
COMPROVADA NO TRANSTORNO BIPOLAR 
 
ÁCIDO VALPROICO / VALPROATO DE SÓDIO / 
VALPROATO 
Como ocorre com todos os 
anticonvulsivantes, o mecanismo exato de 
ação do ácido valproico permanece incerto. 
Há 3 hipóteses: 
1. Inibição de canais de sódio sensíveis a 
voltagem VSSC. Se não houver ativação 
desses canais de sódio haverá menor 
liberação de glutamato e por isso menor 
excitação neuronal. 
2. Potencialização do GABA aumentando sua 
liberação, diminuindo sua recaptação ou 
retardando sua inativação metabólica. 
3. Regulação da transdução de sinais, 
aparentemente o mesmo mecanismo do lítio, 
inibindo GSK-3 e pq-C e ativando outrs sinais 
de neuroproteção como a ERK. 
Ele também é 1ª linha para tratamento de 
depressão e mania na fase de manutenção e 
aguda, possui resposta muito rápida para a 
mania, por isso, considerar na emergência. 
EFEITOS COLATERAIS: queda de cabelo, ganho 
de peso e sedação. Determinados efeitos 
colaterais podem estar relacionados mais 
com a cronicidade da exposição do que com 
a dose e, portanto, não podem ser evitados 
com a redução desta. Isso envolve sinais de 
efeitos hepáticos e pancreáticos, toxicidade 
fetal, como defeitos do tubo neural, 
preocupações acerca do ganho de peso, 
complicações metabólicas e algum risco de 
amenorreia e ovários policísticos em 
mulheres com potencial de concepção. 
Nessas mulheres, o tratamento com ácido 
valproico pode estar associado a uma 
síndrome de distúrbios menstruais, ovários 
policísticos, hiperandrogenismo, obesidade e 
resistência à insulina. 
*Fazer exames laboratoriais por possível 
alteração da função hepática. É possível 
avaliar na concentração do sangue, a 
valprotemia que não tem relação com a 
resposta clínica, é pedido para ver se está em 
níveis tóxicos 
 
CARBAMAZEPINA 
MECANISMO DE AÇÃO: bloqueio de canal de 
cálcio VSSC na subunidade alfa α no interior 
do canal, fechando-o para a passagem de 
sódio. 
É 2ª linha de tratamento para transtorno 
bipolar tanto para mania quanto para 
depressão. 
EFEITOS COLATERAIS: possíveis alterações 
hematológicas, hepáticas, sedação, indução 
do CYP3A4→ diminui a meia vida das 
substâncias que utilizam esse citocromo. 
LAMOTRIGINA 
Aprovada como estabilizador do humor para 
prevenção de recidiva tanto da mania quanto 
da depressão. 1ª linha de depressão aguda e 
manutenção, não recomendada para mania. 
Mecanismo de ação: relacionado a canais de 
sódio (bloqueio), mas não se sabe pq não 
serve para mania. 
EFEITOS COLATERAIS: rara reação 
dermatológica→ síndrome de Stevens Johnson 
(NET - necrólise epidérmica tóxica), 
potencialmente fatal. Começar com dose 
baixa e aumentar gradualmente. 
ANTICONVULSIVANTES COM EFICÁCIA INCERTA 
OU DUVIDOSA NO TRANSTORNO BIPOLAR 
 
OXCARBAZEPINA 
Profármaco metabolizado e convertido em 
um derivado 10-hidroxi ou mono-hidroxi→ 
licarbazepina 
MECANISMO DE AÇÃO: também age na 
subunidade alfa dos canais de sódio, mas 
com menos sedação e menosinteração com 
CYP3A4, mas nunca foi comprovado que a 
oxcarbazepina atue como estabilizador do 
humor. 
TOPIRAMATO 
Não é indicado para mania nem para 
depressão. O motivo pelo qual o topiramato 
pode não ter a eficácia consistente do 
valproato ou da carbamazepina na fase 
maníaca, nem da lamotrigina nas fases 
depressiva e de manutenção do transtorno 
bipolar, é que ele apresenta um mecanismo 
de ação diferente em comparação com todos 
esses fármacos. O sítio de ligação exato do 
topiramato não é conhecido, mas parece que 
ele potencializa a função do GABA e reduz a 
função do glutamato ao interferir em ambos 
os canais de sódio e de cálcio, porém de 
maneira diferente e em um sítio distinto dos 
anticonvulsivantes anteriormente 
discutidos. Só é utilizado para tratamento 
adjuntivo em casos de ganho de peso, pois 
ele diminui apetite e na presença de 
comorbidades como a dependência e 
substâncias psicoativas. 
GABAPENTINA E PREGABALINA 
Tais anticonvulsivantes parecem exercer 
pouca ou nenhuma ação como 
estabilizadores do humor. Contudo, são 
tratamentos consistentes para várias 
condições dolorosas, desde dor neuropática 
até fibromialgia, bem como em vários 
transtornos de ansiedade. São análogas do 
GABA, mas não fazem a mesma função e nem 
se conectam em receptores gabaergicos. São 
classificadas como ligantes α2δ, pois ambas 
se ligam seletivamente e com alta afinidade 
ao sítio α2δ dos canais de cálcio sensíveis à 
voltagem (VSCC), causando bloqueio e 
diminuição de liberação de glutamato, nas 
vias da dor e da ansiedade e impede a 
ocorrência de convulsões, mas não parece 
afetar o mecanismo envolvido no transtorno 
bipolar, já que os ensaios clínicos desses 
agentes no transtorno bipolar não revelaram 
estabilização do humor convincente. 
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS 
Eficaz na manutenção do transtorno bipolar. 
Na mania, o agonismo parcial tanto de D2 
quanto de 5HT1A, regulando de baixo para 
cima e de cima para baixo, reduzem a 
ativação glutamatergica e de neurônios 
piramidais. Depressão antagonismo de 5HT2A 
e ação sobre noradrenalina e dopamina. 
 
BENZODIAZEPÍNICOS 
Ajudam a amenizar sintomas residuais como 
agitação e insônia. Atentar com a 
dependência e interação medicamentosa. 
MODAFINILA 
Promotores de vigília, considerado nível 4 no 
tratamento adjuntivo da depressão.