Farmacocinética e farmacodinâmica

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Farmacocinética
Estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos em relação ao tempo;
Destino dos fármacos no organismo;
Todos esses processos envolvem, direta ou indiretamente, passagem dos fármacos por membranas biológicas;
Conceitos:
Absorção (propagação do fármaco do local de absorção até o sangue)
Distribuição (progressão do fármaco pelo sangue até o local de ação)
Biotransformação (metabolização do fármaco em uma forma que possa ser excretado)
Excreção (Eliminação do fármaco do organismo)
Definições:
Menbranas Celulares:
Todas membranas celulares são compostas de lípídeos e proteínas;
Lipídeos em bicamadas voltadas com cabeças polares para meio externo e
interno;
Colesterol, proteínas, enzimas, imunoproteínas, receptores;
Impermeáveis a moléculas polares e íons;
Permeáveis a fármacos não polares, neutros;
Transporte transmembrana:
- Difusão passiva
- Difusão facilitada
- Transporte ativo
- Filtração
- Endocitose (pinocitose)
Difusão Passiva
Não há gasto de energia;
Moléculas apolares e de baixo peso molecular;
Dissolução das moléculas na membrana em direção onde a concentração é menor (diferença de concentração);
Difusão lipídica: quanto maior a lipossolubilidade do fármaco, mais facilmente se dissolverá;
 Ex: anestésicos são muito lipossolúveis
Difusão Facilitada
Transporte por carreadores: proteínas, lipoproteínas;
Sem gasto de energia;
A favor do gradiente de concentração;
Para moléculas maiores;
 Ex: passagem da glicose para as células
Transporte Ativo
Envolve gasto de energia;
Contra o gradiente de concentração;
Proteínas carreadores exibem especificidade para o substrato (fármaco);
 Ex: bomba de sódio e potássio
Endocitose
Invaginação da membrana celular englobando uma macromolécula;
Pode ser dividida em fagocitose e pinocitose;
Importante para transporte de moléculas grandes, grandes peptídeos, mediadores químicos e autacoides;
Há gasto de energia;
Não necessita de transportador específico;
Absorção
É passagem do fármaco do seu local de administração até os líquidos de distribuição do organismo;
Determina o tempo de latência, via de administração e a posologia;
Para chegar ao sangue, necessita passar pelas membranas biológicas;
Fatores envolvidos:
BARREIRAS:
 - Pele
 - epitélio gastrointestinal
 - endotélio vascular
 - membranas plasmáticas
BIODISPONIBILIDADE:
 - fração de um fármaco (%) que alcança o sítio de ação de forma inalterada;
Fatores que influenciam na absorção dos Fármacos 
1) Lipossolubilidade
 - quanto + lipossolúvel, mais fácil atravessa a barreira;
 - apenas moléculas não ionizadas são lipossolúveis (apolares e sem carga);
2) Tamanho da molécula
 - Maior parte das moléculas tem baixo peso;
 - quanto maior a massa, mais difícil será a passagem, mesmo sendo lipossolúvel;
3) pH
 - Maioria dos fármacos são ác. ou bases fracas e em pH fisiológico estão na forma ionizada ou não ionizada;
 - forma ionizada tem baixa lipossolubilidade;
 - forma não ionizada é menos polar e mais lipossolúvel;
 - Apolares: não sofrem influência do pH (atravessam qualquer membrana);
Fatores que determinam o nível de absorção 
 Solubilidade: capacidade de se dissolver;
Superfície de absorção: quanto maior a área, maior absorção;
Irrigação local: absorção aumentada na vasodilatação;
pH;
Concentração do fármaco: maior concentração administrada, maior absorção;
 ex: pulmão, intestino delgado, cav. Peritoneal;
 Ex: desidratação, queimaduras;
Administração enteral (via oral)
Acesso a circulação sist. pelo TGI;
Líquidos são melhor absorvidos;
Motilidade gastrointestinal;
pH do tubo gastrointestinal;
Sítio primário de absorção é o intestino delgado pela sua extensa superfície (dobras teciduais, formações vilosas e microvilos);
Administração enteral (via siblingual)
Drogas potentes e lipossolúveis;
Rico suprimento sanguíneo;
Nitratos orgânicos em humanos (angina);
Administração enteral (via retal)
Indicada para estado de inconsciência, vômitos, convulsões;
Evita-se de forma parcial o efeito de primeira passagem;
Absorção irregular e incompleta;
Administração parenteral (via intravenosa)
Ação imediata, concentração desejada no sangue com precisão e rapidez;
Deve ser realizada de forma lenta;
pH fisiológico;
Estéreis;
Potencialmente a via mais perigosa;
Para estabelecer imediatamente a [] desejada, administrar bolus(dose de ataque), e iniciar a infusão constante;
Administração parenteral (via im e sc)
Absorção ocorre por difusão simples;
A velocidade é limitada pela vascularização;
Pode-se aplicar fármacos de depósito (penicilinas, tetraciclinas);
Absorção pode variar com o local do corpo;
 Ex: adrenalina acrescentada em solução anestésica local, hormônios anabolizantes; 
 Ex: musc. Deltóide absorção + rápida que nos glúteos;
Concentração do fármaco
Distribuição
Processo pelo qual o fármaco é transportado através do sangue para os diversos compartimentos e para seu local de ação;
Somente a forma livre do fármaco é distribuída para os tecidos;
Via circulatória para via extracelular por filtração pelos capilares;
A maior parte do fármaco esta ligado a prot. Plasmáticas (macromoléculas);
O equilíbrio e distribuição dos fármacos entre os compartimentos do organismo varia em função do grau de ligação a prot.
Plasmáticas, capacidade de atravessar barreiras teciduais, deposição nos tecidos e volume;
Biotransformação
Processo pelo qual o organismo induz a alterações na estrutura química do fármaco geralmente mediado por enzimas para
favorecer sua eliminação; 
Os produtos da biotransformação são os metabólitos = compostos polares, hidrossolúveis;
Regulador dos níveis plasmáticos;
Pró-droga inativa (ex: enalapril, febantel);
Ocorre principalmente no FÍGADO (muitas enzimas);
Pulmão, rins, intestino, baço, plasma;
No interior do fígado as enzimas são intracelulares, necessitando o fármaco atravessar a membrana do hepatócito;
 - metabólitos tóxicos: paracetamol, benzodiazepínicos, sulfas
1) Ligação a proteínas plasmáticas
 - Albumina: proteína plasmática mais importante;
 - Ligações iônicas fracas e hidrofóbicas;
2) Barreiras teciduais
 - Membranas epiteliais revestem praticamente todas cavidades;
 - Tecidos ricamente vascularizados ou pouco (definem velocidade de distribuição);
3) Deposição tecidual
 - fármacos muito lipossolúveis tendem a se depositar no tecido adiposo;
 Ex: tiopental no tecido adiposo, tetraciclina nos ossos e dentes (afinidade pelo cálcio);
Compartimento central
 - coração, rins, fígado e cérebro
Compartimento periférico
 - pele, ossos, tecido adiposo
Volume de distribuição (Vd):
 -Volume de líquido necessário para conter a quantidade de
fármaco total no organismo na mesma [] presente no plasma;
FASE I: pode gerar metabólitos ativos, inativos ou tóxicos, polares
FASE II: forma inativada, mais polar e conjuga produtos da reação da fase I com substratos naturais
Reação oxidativa (perda de H+ ou adição de O²) catalisados pelo sist. Enzimático oxigenase de função mista
Local: reticulo endoplasmático liso no fígado
Enzima mais importante deste sistema P450
Fatores modificadores da biotransformação
Idade: recém nascidos e prematuros apresentam atividade das enzimas ausente ou reduzida, assim como em idosos com diminuição
da massa hepática;
Estado nutricional: casos severos de hipoproteinemia diminuem a atividade funcional das enzimas microssomais;
Doenças hepáticas: cirrose, hepatite;
Fármacos que causam aumento a atividade das enzimas microssomais hepáticas
Onde:
Indução enzimática
 - +Velocidade de biotransformação do fármaco
 - +Velocidade da produção de metabólitos
 - -meia vida sérica do fármaco
 - -efeito farmacológico
 Ex: fenobarbital, hormônios esteróides
Filtração glomerular= formação do filtrado depende da pressão sanguínea no capilar glomerular e pela pressão osmótica das
proteínas plasmáticas;
Capilares glomerulares permitem passagem de qualquer substância com peso molecular inferior a 20mil A;
Constrição das arteríolas renais: menor taxa de filtração;
Fármacos muito ligado a proteínas: excreção lenta;
Secreção tubular= elimina os fármacos de forma mais eficaz que a filtração por meio de carreadores (ex: penicilinas);
 •Difusão passiva no túbulo renal= reabsorção;
 •Clearance ou depuração renal= volume de plasma que contém a quantidade de fármaco removida pelo rim na unidade de tempo
ml/min; CV = Cu.Vu
 Cp
OU SEJA, eficiência do organismo em eliminar um medicamento
•Clearance
-Indicador direto do funcionamento de um órgão;
Bloqueio ou diminuição das enzimas hepáticas. Inversamente a indução, levando a persistência do medicamento e possivel
toxicidade;
Inibição enzimática
 Ex: clorafenicol, metronidazol, verapamil, fluoroquinolonas
Excreção
Saída do fármaco do organismo: in natura ou após biotransformação em metabólito;
Vias de excreção primárias: renal (hidrossolúveis), biliar, pulmonar (voláteis) e fecal;
Vias de excreção secundária: salivar, mamária, sudorípara e lacrimal;
Renal: principal via de eliminação de fármacos ionizados e hidrossolúveis;
Metabólitos são mais rapidamente depurados que a substância original;
Três processos básicos são responsáveis pela excreção renal:
 - filtração glomerular
 - secreção tubular
 - difusão passiva
Princípios da Farmacodinâmica
Introdução
A farmacodinâmica estuda os mecanismos pelos
quais um fármaco atua sobre as funções
bioquímicas ou fisiológicas de um organismo;
Estudo quantitativo : local de ação
Relação dose – resposta
Ação do fármaco= complexo fármaco-receptor;
Ex: anti-hipertensivo, faz relaxamento dos vasos e
reduze pressão arterial;
Local de Ação dos Fármacos
Local ou tópica;
Geral ou sistêmica;
Indireta ou remota;
Ação sobre um órgão que não está em contato com o fármaco ou não tem afinidade por ele. A ação indireta ocorre por
ligações nervosas e hormonais;
É aquela produzida após penetração do fármaco na circulação (absorção) e seu efeito manifesta-se nos diferentes órgãos, segundo
afinidade dos mesmos;
Ex: cânfora (irritante para pele e pode provocar alterações na FC, por via reflexa)
Ação Farmacológica
É a modificação das funções do organismo no sentido de aumentá-las ou diminuí-las.
Fármacos não criam funções novas no organismo, apenas as modificam;
Efeito do fármaco é a consequência de sua ação;
Seletiva= atua em uma determinada célula ou tecido, em doses terapêuticas;
Direta= atua diretamente sobre o receptor, resultando em efeito;
Indireta= efeito secundário, geralmente adverso;
Ex: - antiácidos não curam úlceras;
 - Morfina deprime centro respiratório bulbar, baixo FR e amplitude;
Fatores capazes de modificar a dos Fármacos 
1)Fatores ambientais
 -LUZ: fármaco pode se converter em tóxico ou fotossensibilizante causando:
 * alterações da cor da pele
 * fototoxicidade (eritema)
 * fotossensibilidade alérgica (dermatite eczematosa)
Fotossensibilização é a ocorrência na pele ou na mucosa, de reatividade anormal UV ou solar natural
-RUÍDO: intoxicações ou alterações neurológicas que podem ser pioradas com excesso de barulho;
-CLIMA E ESTAÇÃO: Temperatura ambiental pode favorecer vasodilatação, hipnóticos levam o sono com maior facilidade ao entardecer;
-VIDA GREGÁRIA: Anfetaminas se mostraram mais tóxicas em camundongos em gaiolas coletivas do que em quando individuais;
2) Fatores farmacológicos
 - ESTRUTURA QUÍMICA: propriedades físico químicas
 - FORMA FARMACÊUTICA: Vel. de absorção
 - VEÍCULO: Varia a ação se oleoso
 - DOSE: em diferentes doses, mostra diferentes efeitos.
 - INTERAÇÕES DE FÁRMACOS: Efeito sinérgico, aditivo, antagônico;
 - VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Alterações pelos fármacos na função celular 
Conforme ação farmacológica, podem ocorrer alterações na função celular;
Grau controlado, dependendo da dose administrada;
Estímulação:
- Aumento funcional da células, podendo levar a esgotamento celular;
 Ex: cafeína, doxapram, esctricnina (ativ. Reflexa da medula);
Depressão:
- Diminuição da atividade funcional (processo reversível);
 Ex: barbitúricos – Tiopental
Irritantes:
- Estimulação intensa, violenta que compromete nutrição, crescimento, morfologia e sobrevivência celular;
 Ex: corrosivos (nitrato de prata);
Substituição:
- Produz efeito de uma subtância a qual o organismo estava carente;
 Ex: insulina, extrato de tireóide
Seletividade:
- Ação maior sobre determinadas estruturas e menor em outros tecidos, mesmo estando igualmente expostos na mesma []
Receptores Farmacológicos 
Capacidade de reconhecer e se ligar a subst. Químicas -especificidade;
Capacidade de propagar sinal gerado pela ligação;
Componente da cél. que interage com o fármaco;
Divididos em 4 superfamílias
Canais iônicos:
- Receptores ligados a proteína G
- Receptores com atividade enzimática
- Receptores nucleares para hormônios
•Fármacos devem se ligar a receptores para produzir algum efeito;
•Modelo chave - fechadura
AGONISTAS= Liga-se ao receptor (afinidade) e o ativa, produzindo efeito observável (eficácia)
ANTAGONISTA= tem afinidade mas não eficácia. Age como bloqueador de receptores.
α = 0
AGONISTA TOTAL= Resposta máxima. Eficácia α = 1
AGONISTA PARCIAL= Resposta intermediária onde α > 0 < 1
Alvo para ação dos Fármacos 
Macromoléculas protéicas:
- Enzimas 
- Moléculas transportadoras 
- Canais iônicos
- Receptores de neurotransmissores 
 - Ácidos nucléicos
Antagonismo entre Fármacos 
Antagonismo competitivo:
Antagonista não competitivo: 
- antagonista compete com agonista pelo mesmo receptor reversivelmente;
- ligação irreversível, com redução do efeito máximo do agonista;
Variação na responsividade a drogas 
Reação incomum: diferenças genéticas, mecanismos imunológicos, reações alérgicas;
Hiporreativo ou hiper-reativo (efeito aumentado ou diminuído);
Tolerância (adm contínua);
Taquifilaxia (responsividade diminuiu de forma rápida);
Alteração nos receptores:
 - Depende da quantidade de fármaco que chega aos receptores e sua afinidade;
 - Diminuição de receptores por exposição prolongada a agonistas (endocitose);
 - Drogas que aumentam receptores (hormônios tireoidianos);
Relação dose resposta 
Potência: quanto menor a dose para produzir efeito, maior potência
Inclinação: quanto maior inclinação, maior risco de toxicidade
Efeito máx: maior resposta possível
Latência: tempo da adm até efeitos notáveis da droga
Interações Medicamentosas 
Ação independente: cada fármaco age no seu receptor, efeitos separados;
Sinergia: agem no mesmo receptor ou por soma de efeitos;
 vantagens da sinergia:
- Reduzir efeitos tóxicos
- Combinar latência
- Aumentar eficácia
- Retardar, diminuir a resistência bacteriana
Efeitos Adversos dos Fármacos 
Todos efeitos indesejáveis de um fármaco
Efeitos tóxicos:
 -Relacionados a dose 
 - Superdosagem absoluta (excesso)
 - Superdosagem relativa (def. metabolização, excreção)
 - Aguda ou crônica
Efeitos idiossincrásicos:
 - Reações raras, não esperadas
Ex: ivermectina no collie, acepran em braquicefálicos
Hipersensibilidade:
 - Resposta do sistema imune
 - Independente de dose
 - Necessitam de sensibilização prévia
 - Imediata ou tardia
Efeitos colaterais:
 - Surgem mesmo em doses terapeuticas
 - Efeitos em outros tecidos que não o sítio- alvo
Ex: atropina (midriase, boca seca, constipação)
Efeitos teratogênicos:
 - Afeta desenvolvimento fetal
Tolerância:
 - Necessidade de aumentar progressivamente a dose
Efeito paradoxal:
 - Manifestações opostas as esperadas