4 Doenças hepáticas crônicas não virais ocr

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Mariana Garcia – Gastroenterologia 
 
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DOENÇAS HEPÁTICAS CRÔNICAS NÃO VIRAIS 
 
 DEFINIÇÃO 
o Injúria necroinflamatória do fígado que se mantém por mais de 6 meses podendo progredir para 
cirrose e insuficiência hepática. 
 
 DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA 
o Aspectos fundamentais a serem questionados: 
 Etiologia da doença; 
 Grau da atividade inflamatória; 
 Estadiamento da lesão (grau de fibrose); 
 
o A abordagem precoce (diagnóstico e tratamento) previne ou retarda a evolução para cirrose hepática; 
 
 AVALIAÇÃO DO PACIENTE PORTADOR DE DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA 
o Diagnóstico etiológico: 
 
 
 
o Anamnese e exame físico: 
 Fatores de risco  uso de drogas, hemotransfusão, tatuagens, hemodiálise, atividade sexual 
 História familiar  doenças genéticas, hepatite B 
 Condições e hábitos de vida  medicamentos em uso, etilismo; 
 
o Exame físico: 
 A maioria dos pacientes não tem alterações no exame físico; 
 Pele e mucosas  hemocromatose, porfiria cutânea tarda, vasculites; 
 Olhos: icterícia, anel de Kayser-Fleisher, anemia; 
 Sinais de hepatopatia crônica  telangectasias, eritema palmar, ginecomastia ... 
 Peso, índice de massa corpórea (IMC); 
 
o Exames complementares inespecíficos: 
 Dosagens de enzimas hepáticas: ALT – AST – gama-GT – fosfatase alcalina – bilirrubinas; 
 Relação ALT/AST; 
 Função hepática: TAP, bilirrubinas e albumina; 
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 Plaquetas  importante para avaliação de hipertensão portal (cursa com plaquetopenia); 
 Glicemia, perfil lipídico; 
 
o Exames laboratoriais específicos: 
 Deve-se iniciar a investigação laboratorial por causas mais frequente (Hepatite B e C, álcool. 
NASH)  Perfil sorológico viral (vírus B e C), consumo de álcool, síndrome metabólica serão 
os primeiros a serem investigados; 
 
 Segue-se a investigação com: 
• Pesquisa de autoanticorpos (FAN, anti-músculo liso, anti-mitocôncria); 
• Perfil do ferro (ferritina, saturação de transferrina); 
• Ceruloplasmina, cobre sérico e dosagem de cobre urinário; 
• Dosagem de alfa-1-antitripsina; 
 
 ESTADIAMENTO E GRAU DE ATIVIDADE DA DOENÇA 
o Clínico: 
 Através dos sinais de hepatopatia crônica e hipertensão portal; 
 
o Laboratorial: 
 Alteração da função hepática; 
 Relação ALT/AST; 
• Como saber, olhando somente ALT e AST, que o paciente tem uma doença hepática 
avançada? 
o Inversão  AST > ALT (geralmente ALT > AST, somente em alcoolismo, cirrose 
hepática e doenças não hepáticas como rabdomiólise, AST > ALT); 
 
 Valor acima do limite normal da superioridade (LNS); 
 
o Exames de imagem: USG 
 Fígado com alterações sugestivas de cirrose e/ou hipertensão portal; 
 
o Biópsia hepática; 
 Mais sensível; 
 Pode auxiliar também no diagnóstico diferencial; 
 
 TRATAMENTO 
o Direcionado à doença causal; 
o Todos os pacientes devem ser orientados quanto à: 
 Abstinência alcoólica; 
 Cuidado com medicações hepatotóxicas e nefrotóxicas; 
 Vacinação contra hepatite A e B; 
 Manter o peso (sobrepeso e obesidade são fatores de risco para doença hepática crônica); 
 Controle dos níveis glicêmicos e lipídicos; 
 
 PRINCIPAIS CAUSAS DE HEPATOPATIA CRÔNICA NÃO VIRAL 
o 1. Álcool: 
 Apesar da história compatível com hepatopatia alcoólica, solicitar sorologias virais e exames 
específicos para outras causas de doença crônica, quando pertinente; 
 
o 2. Medicamentos: 
 Podem causar: 
• Lesão hepatocelular; 
• Lesão colestática; 
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• Lesão vascular; 
• Lesão mista; 
 
 Mecanismos envolvidos: 
• Efeito citotóxico direto do agente; 
• Reação idiossincrática do paciente (reação anormal a certas medicações); 
 
 Drogas: 
• Anti-inflamatórios não esteróides; 
• Antibióticos; 
• Antimicóticos; 
• Anticonvulsivantes; 
• Estatinas; 
• Ervas; 
• Esteróides anabólicos; 
• Cocaína; 
• Tuberculostáticos; 
• Anti-hipertensivos; 
• Paracetamol; 
 
o 3. Doença hepática esteatótica (gordurosa) não alcoólica – DHGNA; 
o 4. Hepatite autoimune; 
o 5. Cirrose biliar primária (colangite biliar primária); 
o 6. Colangite esclerosante primária; 
o 7. Hemocromatose hereditária; 
o 8. Doença de Wilson; 
 
 DOENÇA HEPÁTICA ESTEATÓTICA (GORDUROSA) NÃO ALCOÓLICA – DHGNA 
o Conceito: 
 Doença hepática esteatótica (gordurosa) não alcoólica – DHGNA  aumento dos 
triglicerídeos intra-hepáticos sem evidência de injúria hepatocelular em ≥ 5% dos hepatócitos; 
• Um dos principais fatores de risco cardiovasculares; 
• O principal tratamento é cuidar do organismo como um todo, e não apenas do 
fígado!! O Objetivo principal do tratamento é melhorar o paciente como um todo para 
evitar a ocorrência de eventos cardiovasculares; 
 
 Esteatohepatite não alcoólica (NASH)  presença de esteatose e inflamação com injúria 
hepatocelular com ou sem fibrose em mais de ≥ 5% dos hepatócitos; 
• Esteatose + inflamação do fígado (> risco de progressão para cirrose); 
 
o Importante problema de saúde; 
 
o Alta prevalência de obesidade na população; 
 Potencial para a progressão à doença hepática grave; 
 Associação bidirecional com a síndrome metabólica; 
 Condições clínicas associadas  obesidade, HAS, DM tipo 2, dislipidemia (↓ HDL ↑ TGC), 
apneia do sono, osteoporose, câncer colorretal, osteoporose, psoríase, hipotireoidismo, 
hipogonadismo, síndrome do ovário policístico; 
 Fator de risco independente para as doenças cardiovasculares; 
 Ferritina  é uma proteína de fase aguda – eleva em casos de inflamação/infecção (paciente 
com esteatose tem ferritina elevada  PACIENTE INFLAMADO); 
 
 
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o Principal achado  ESTEATOSE; 
 Definição histológica: 5% ou mais dos hepatócitos com vesículas de gordura; 
 
o A prevalência de DHGNA eleva-se quanto maior for o IMC; 
 Esteatose e esteatohepatite: 
• 15% e 3%: pacientes não obesos; 
• 65% e 20%: obesidade grau I e II (IMC 30,0 - 39,9 kg/m2); 
• 85% e 40%: obesidade mórbida (IMC ≥ 40 kg/m2); 
 
o Prevalência na população mundial: 
 DHGNA: 25% 
 NASH: 1,5 - 6,45% 
 
o O diagnóstico normalmente é feito AO ACASO!!  Geralmente o paciente vai fazer um USG de rotina 
e descobre a esteatose; ou ao fazer um exame laboratorial tem transaminases elevadas e vai investigar 
o porque; 
 
o Normalmente a DHGNA é clinicamente silenciosa: 
 Se presentes, os sintomas são inespecíficos: fadiga e desconforto em hipocôndrio direito 
 Habitualmente, o exame físico é normal 
 Os pacientes procuram auxílio médico por achado incidental de enzimas hepáticas elevadas 
ou USG sugerindo esteatose hepática; 
 
o Permanece sendo diagnóstico de exclusão: (porque outras doenças também geram esteatose) 
 Consumo excessivo de álcool: 
• 20-40g/dia; 
• > 21 doses-padrão/semana - 42g/dia (homens); 
• >14 doses-padrão/semana - 28 g/dia (mulheres); 
 
 Exclusão de causas secundárias de esteatose: 
• Drogas  corticóides, amiodarona, metotrexate, bloqueadores de canal de cálcio, 
tamoxifeno 
• Estado nutricional alterado  cirurgia de by-pass, intestinal, rápida perda de peso, 
nutrição parenteral total, caquexia; 
 
 Causas metabólicas ou genéticas  doença de Wilson, hipotireoidismo 
 
 Exclusão de outras doenças hepáticas: 
• Hepatite crônica B e C (podem evoluir com esteatose hepática); 
• Deficiência de alfa-1 antitripsina; 
• Hemocromatose; 
• Hepatite autoimune; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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o História natural da DHGNA: 
 
 
*25-35% dos pacientes com NASH progridem para fibrose; 
**9-20% progridem para cirrose; 
***22-33% dos cirróticos morrem de falência hepática ou fazem 
transplante hepático; 
 
 Dhgna        esteatohepatite não alcoóloca (NASH); 
 
o Biópsia hepática: 
 Padrão-ouro para o diagnóstico de NASH; 
 Define esteatose  > 5% dos hepatócitos com acúmulo de gordura; 
 Esteatohepatite não alcoólica  esteatose + balonização de hepatócitos + inflamaçãolobular; 
 Além de auxiliar no diagnóstico, é importante para avaliar o prognóstico da doença; 
 
o Avaliação não invasiva de fibrose avançada (NAFLD fibrosis score): F3 – F4 
 1.Idade; 
 2.IMC; 
 3.Glicemia jejum; 
 4.Albumina; 
 5.Plaquetas; 
 6.AST; 
 7.ALT; 
 
o Quando biopsiar? 
 Pacientes com fatores de risco e elevação persistente de ALT (> 1,5 x LSN) após tentativa de 
controle metabólico por um período máximo de 6 meses; 
 Elevado risco de NASH e/ou fibrose avançada; 
 Deve ser considerada quando outras causas não puderam ser excluídas com os exames não 
invasivos; 
 
o Tratamento: 
 Objetivo  atuar nos vários mecanismos patológicos da DHGNA: 
• Resistência insulínica; 
• Diabetes mellitus; 
• Hiperlipidemia; 
• Obesidade; 
 
 Deve-se iniciar com perda de peso e atividade física: 
• Atividade física: > 150 min/semana; 
• Dieta hipocalórica:↓ 500-1000 Kcal/dia; 
• Perda de 7-10% do peso corporal pode ser necessária para melhorar a inflamação; 
 
[ FL or FL-NT ] 
Majori1y 
Stable 
? j, 
** ••• Dcalh or NASH Cirrhosis 40-60-/. ovcr 
5 - 7 ycars OLT 
65t5% Progression of Fibrosis• 
Hcpaloma 
Stable or 
Regression 
of Fibrosis 
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 Tratamento farmacológico geralmente deve ser limitado nos pacientes com NASH 
comprovada por biópsia e fibrose; 
• Metformina  sem recomendação; 
• Thiazolidinedionas (pioglitazona)  melhora histológica nos pacientes com ou sem 
DM;** 
• Análogos do GLP-1 (Liraglutida – Victosa ®); 
• Ácido obeticólico; 
 
 Vitamina E: ** 
• Estudo PIVENS*: 
• Mostrou melhora histológica na inflamação e fibrose, comparando com o placebo e 
Pioglitazona; 
• 800 UI/dia; 
• Indicação: 
o Pacientes não diabéticos com NASH; 
o Não indicado para diabéticos, DHGNA sem biópsia e cirrose por NASH; 
 
 As 2 medicações que são utilizadas atualmente para NASH  Vitamina E e Pioglitazona!! 
• Apenas quando já ter confirmação da esteatohepatite por biópsia! 
• Sem confirmação histológica não está indicado o tratamento com vitamina E e 
Pioglitazona!! 
 
 HEPATITE AUTOIMUNE 
o Doença inflamatória do fígado de etiologia desconhecida que cursa com destruição progressiva do 
parênquima hepática e evolui frequentemente para cirrose; 
o A patogênese não está totalmente elucidada, porém acredita-se que seja decorrente de um distúrbio 
do sistema imune; 
o TRÍADE  fator ambiental de gatilho + falha no mecanismo imunológico + predisposição genética; 
 Principais fatores de gatilho – infecções virais, medicamentos... 
 
o Características: 
 Acomete crianças e adultos de todas as idades; 
 Preferencialmente mulheres; 
 Presença de hipergamaglobulinemia; 
 Presença de autoanticorpos; 
 Resposta satisfatória ao tratamento com imunossupressor; 
 
 
o Apresentação clínica: 
 Acomete principalmente mulheres  pico bimodal: 10 - 30 anos e meia-idade; 
 Quadro clínico similar às hepatites agudas virais (sintomas “influenza-like”  fraqueza, 
mialgia, náusea, dor em HCD  quadro inespecífico e sistêmico); 
 Sintomas inespecíficos  fadiga, anorexia, artralgia; 
 Curso clínico variável; 
 Pacientes não tratados podem evoluir para cirrose rapidamente!! 
 
o Avaliação laboratorial: 
 Aminotransferases elevadas, podendo chegar a 1000 UI (> 20-30 LNS); 
• Causas de aminotransferases MUITO elevadas  Hepatites virais, hepatites 
autoimunes, drogas; 
 Hipergamaglobulinemia é muito comum (predomínio de IgG); 
 Alteração da função hepática em quadros graves; 
 
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o Classificação: 
 HAI do tipo 1: 
• Mais comum – 80% 
• Predomina em mulheres (70%) 
• Forte associação com outras doenças autoimunes  tireoidite, doença celíaca, RCUI 
• Fator anti-núcleo (FAN) positivo; 
• Anticorpo anti-músculo liso; 
 
 HAI tipo 2: 
• Mais comum em crianças (sexo feminino > masculino); 
• Progridem mais rapidamente para cirrose hepática; 
• Forte associação com outras doenças autoimunes: DM tipo 1; 
• Presença do anticorpo anti-LKM1 e/ou anti-LC1 e/ou anti-LKM3; 
 
 HAI tipo 3: a + rara 
• Mais comum em mulheres adultas; 
• Presença do anticorpo contra o antígeno solúvel hepático – anti-SLA; 
 
o Tratamento: TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA 
 Monoterapia com prednisona (o paciente melhora em questão de dias); 
 Associação prednisona e azatioprina; 
 Mínimo de 2 anos de tratamento após normalização do fígado; 
 
 CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA (COLANGITE BILIAR PRIMÁRIA) 
o Distúrbio colestático crônico, de etiologia desconhecida, que se caracteriza pela destruição 
progressiva dos ductos biliares de pequeno e médio calibre; 
o Há preservação da árvore biliar extra-hepática e os ductos biliares intra-hepáticos maiores; 
o Inflamação portal e peri-portal; 
o Colangite progressiva e destrutiva; 
o Fibrose  cirrose hepática; 
 
 COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA (CEP) 
o Definições: 
 Doença hepática colestática crônica: 
• Inflamação e fibrose de ductos intra e extra-hepáticos; 
• Estenoses multifocais de ductos biliares; 
• Doença imunomediada que evolui para cirrose, hipertensão portal e descompensação 
hepática na maioria dos pacientes; 
 
o Sempre temos que dercartar as DII nos pacientes com CEP (principalmente Retocolite ulcerativa)!! 
 
 HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA 
o Síndrome hereditária caracterizada por distúrbio do metabolismo de ferro: 
 Diminuição da expressão do hormônio hepcidina devido à presença de mutações; 
 Aumento da absorção intestinal de ferro; 
 
o OBS: A retirada do ferro do nosso organismo é através de sangramento ou descamação  para perder 
ferro tem que sangrar!! 
 Hepcidina – hormônio produzido no fígado que faz a regulação da absorção de ferro (quando 
necessitamos de ferro, o organismo entende que precisamos absorver mais ferro e então a 
hepcidina NÃO é produzida); 
 Quando nosso estoque de ferro está cheio, a hepcidina é produzida e impede a absorção 
intestinal de ferro. 
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o Várias mutações já foram descritas  C282Y e H63D são as principais; 
o Mais comum no sexo masculino; 
 
o Manifestações clínicas: 
 O ferro provoca estresse oxidativo  inflama as 
células! 
 Fase inicial da doença  assintomáticos! 
 Necessita décadas para começar a se manifestar; os 
sintomas geralmente ocorrem na doença avançada 
(com 40 – 50 anos de idade); 
• Em raros casos o paciente faz caso precoce 
(chamado de juvenil); 
• O ideal seria fazer o diagnóstico precoce!! – 
feito através de exames, que já começam a 
alterar na adolescência/adulto jovem; 
 Astenia; 
 Impotência sexual (acúmulo de ferro nos testículos  disfunção testicular); 
 Artralgias; 
 Hiperpigmentação da pele; 
 Hepatomegalia; 
 Diabetes mellitus; 
 Osteopenia; 
 Cardiomiopatias; 
 
o Diagnóstico: 
 Marcadores indiretos de sobrecarga de ferro: 
• Ferro sérico elevado; 
• Ferritina elevada; ** 
• Saturação de transferrina elevada; ** 
 
 Métodos diretos de sobrecarga de ferro: PADRÃO OURO 
• Concentração de ferro no tecido hepático (biópsia hepática); 
• Ressonância nuclear magnética; 
 
 Pesquisa de mutações: 
• C282Y e H63D; 
 
o Tratamento: FLEBOTOMIAS SERIADAS (SANGRIA – TIRAR SANGUE DO PACIENTE); 
 500 ml de sangue semanal ou de 15/15 dias; 
 Alvo  ferritina entre 50-100 μg/L; 
 
o OBS: nem sempre ferritina elevada é Hemocromatose!! Pacientes com esteatose hepática tem 
ferritina elevada!!! 
 
o Pacientes com anemia hemolítica crônica podem fazer Hemocromatose secundária; 
 
 DOENÇA DE WILSON 
o Anomalia hereditária transmitida de forma autossômica recessiva que se caracteriza por acúmulo de 
cobre no organismo; 
 Ceruloplasmina – proteína carreadora  leva o cobre para o fígado; 
 ATPase libera o cobre nas vias biliares e ele é excretado na bile; 
 Pacientes com doença de Wilson tem deficiência da ATPase e também de ceruloplasmina, 
assim, o cobre fica livre na circulação (e ele é um radical livre, podendocausar dano as células); 
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 Comum pacientes com doenças de Wilson apresentares alterações neurológicas (tremor, 
disartria, alteração na personalidade...) pelo acúmulo de cobre nos gânglios da base; 
 
o Em condições normais, a eliminação do cobre é realizada através da bile; 
 
o No paciente com doença de Wilson: 
 O fígado é incapaz de excretar o cobre para a bile (defeito genético da enzima ATPase); 
 A produção hepática de ceruloplasmina é deficiente; 
 Acúmulo de cobre no parênquima hepático; 
 Depósito de cobre em diversos órgãos; 
 
o Manifestações clínicas: 
 O diagnóstico da doença é realizado entre os 5 e 55 anos; 
 Manifestações hepáticas; 
 Manifestações neurológicas e/ou psiquiátricas; 
 
o Manifestações hepáticas: 
 Hepatite crônica ativa – testes hepáticos alterados sem causa definida; 
 
 Hepatite fulminante: 
• Insuficiência hepática 
• Mais comum em adultos jovens 
• Pode ocorrer anemia hemolítica 
 
 Cirrose hepática; 
 
o Manifestações neurológicas e/ou psiquiátricas: 
 Presença de anéis de Kayser-Fleisher (depósito de cobre 
na Íris); 
• Em olhos castanhos não da para ver! 
 Distúrbios do movimento (tremores, movimentos 
involuntários); 
 Disartria; 
 Insônia; 
 Síncope; 
 Disautonomia; 
 Depressão; 
 Alteração de personalidade; 
 
o Suspeita diagnóstica: 
 Alterações de testes hepáticos em indivíduos de 3 -55 anos; 
 Associação de distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos com doença hepática; 
 
o Diagnóstico: Associação de testes diagnósticos: 
 Pesquisa de anéis de Kaiser-Fleisher; 
 Ceruloplasmina sérica diminuída; 
 Cobre sérico aumentado; 
 Cobre urinário em urina de 24 horas aumentado; 
 Concentração de cobre no parênquima hepático aumentado; 
 
o Tratamento: 
 Rastreamento familiar é mandatório!! 
 Impedir que novas quantidades de cobre sejam depositadas no organismo; 
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 Agente quelante  D-penicilamina ou trientine; - se ligam no cobre e eliminam-o no rim!! 
 Sulfato de zinco  diminui a absorção intestinal de cobre; - compete na absorção com o 
cobre, assim, o zinco é absorvido e o cobre não! 
 Dieta NORMAL!