Metabolismo de Fármacos

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Metabolismo de Fármacos 
 
❖ 
▪ É metabolizada pela CYP2D6 em 9-hidro-
xirisperidona, que apresenta uma atividade 
farmacológica similar à risperidona 
▪ A fração antipsicótica ativa é assim 
formada pela risperidona e pela 9-hidroxi-
risperidona juntas 
▪ Outra via metabólica da risperidona é a N-
desalquilação 
❖ 
▪ É metabolizado principalmente através do 
CYP3A4 
▪ Outras substâncias que também dividem 
essa via metabólica ou que modificam a 
atividade de CYP3A4 podem influenciar a 
farmacocinética de cetoconazol 
▪ De forma semelhante, o cetoconazol 
pode modificar a farmacocinética de ou-
tras substâncias que dividem a mesma via 
metabólica 
▪ É um potente inibidor do CYP3A4 
▪ Quando usar outra medicação concomi-
tante, a bula correspondente deve ser 
consultada para informação sobre a rota 
de metabolismo e sobre a possível neces-
sidade de ajude de doses 
▪ Estudos de interação foram realizados 
apenas em adultos 
▪ A relevância dos resultados desses estu-
dos em pacientes pediátricos é desco-
nhecida 
❖ O metabolismo é todo o percurso que o fár-
maco realiza no corpo e a biotransformação 
é o momento em que o fármaco sofre uma 
modificação química 
❖ A quase totalidade de substâncias que pos-
suem propriedades farmacológicas são subs-
tâncias orgânicas, que raramente sobrevivem 
à ação catalítica de diversos sistemas enzimá-
ticos 
❖ É importante ter conhecimento dos fatores 
farmacocinéticos para uso adequado e segu-
ro dos fármacos pela biodisponibilidade, para 
que haja o ajuste de dose e de posologia 
❖ Estudo do metabolismo permite que haja o 
conhecimento do fármaco que foi ingerido e 
dos consequentes metabólitos produzidos ao 
longo do percurso do medicamento no corpo, 
sendo feito através de técnicas analíticas e de 
procedimentos de extração (extração, sepa-
ração, identificação e quantificação) 
❖ Qualquer alteração na estrutura química do 
fármaco pode alterar a resposta biológica, 
sendo mais um fator para que haja o estudo 
do metabolismo dos fármacos 
❖ Fármacos são considerados micromoléculas 
orgânicas, lipossolúveis e polifuncionalizadas 
(possuem diferentes sítios reativos e havendo 
uma cinética relativa) 
❖ O metabolismo de fármacos compreende o 
conjunto de reações enzimáticas que bio-
transformam fármacos e outros compostos 
estranhos (xenobióticos) em metabólitos de 
polaridade crescente para que sejam excreta-
dos pela urina 
❖ Quase todas essas reações são catalisadas por 
enzimas e exibirão as características gerais 
dos processos controlados por enzimas 
❖ Xenobióticos são compostos químicos estra-
nhos a um organismo ou sistema biológico 
❖ Os fármacos ácidos, como os salicilatos e os 
barbitúricos, têm sua reabsorção diminuída 
por alcalinizantes da urina como NaHCO3, ace-
tazolamina, entre outros 
❖ Os fármacos de caráter básico, como anfeta-
minas, metadona, quinidina e procainamida, 
podem ter sua reabsorção diminuída por aci-
dificantes da urina, como o ácido ascórbico e 
o NH4Cl 
❖ Os processos decorrem de alterações na ioni-
zação dos fármacos, modificando consequen-
temente a sua lipossolubilidade e a sua capaci-
dade de serem reabsorvidas para o sangue a 
partir dos túbulos renais aumentando ou dimi-
nuindo assim a depuração renal do fármaco 
❖ A coadministração de fármacos que aumen-
tam o pH urinário, como o bicarbonato de 
sódio, aumentará a eliminação renal do feno-
barbital e essa associação é útil no tratamento 
da intoxicação por barbitúricos 
❖ Na secreção tubular, processo ativo no qual 
as moléculas são transportadas através das 
células tubulares para a urina tubular, dois me-
canismos são propostos: um para ácidos 
fracos e outro para bases fracas, onde esse 
sistema de transporte é comum para diversos 
fármacos com caráter ácido, podendo com-
petir entre si 
❖ diminui a taxa de excreção das 
penicilinas e prolonga e aumenta os níveis san-
guíneos 
❖ A eficácia clínica de fármacos depende essen-
cialmente de dois processos: farmacocinética 
(o que o organismo faz ao fármaco) e farma-
codinâmica (o que o fármaco faz ao organis-
mo) 
❖ ocorre a desintegração da 
forma de dosagem, seguida da dissolução da 
substância ativa 
❖ abrange os processos de 
absorção, distribuição, metabolismo e excre-
ção 
❖ está relacionado com a 
interação do fármaco com o seu alvo (recep-
tor, enzima) e a consequente produção do 
efeito terapêutico 
❖ A fase farmacocinética pode ter profundo im-
pacto sobre o efeito farmacológico, uma vez 
que esses processos determinam a concen-
tração e o tempo despendido das moléculas 
do fármaco no seu local de ação, ou seja, a 
biodisponibilidade 
❖ A previsão dos processos de ADME logo nos 
estágios iniciais da pesquisa é de extrema 
importância, pois a otimização dessas proprie-
dades, através de modificações moleculares 
de compostos promissores, é essencial na 
seleção de compostos candidatos com maio-
res probabilidades de não serem abandona-
dos, mais adiante na fase clínica 
❖ 
▪ Que se antecipe, à luz das diferenças de 
reatividade química dos distintos sítios me-
tabolicamente lábeis, num nível de hierar-
quização na formação destes diferentes 
metabólitos, prevendo-se, antecipada-
mente, aqueles majoritários 
▪ Que se introduzam, racionalmente, deter-
minadas modificações estruturais de ma-
neira a aprimorar sua biodisponibilidade ou 
eficácia (pró-fármacos) 
❖ fármaco inativo biotransformado 
em metabólito ativo (é explorado e utilizado 
nos pró-fármacos) 
❖ fármaco ativo biotransformado em 
metabólito ativo 
❖ fármaco ativo biotransformado 
em metabólito inativo 
❖ Em relação ao fármaco de origem, os meta-
bólitos ativos podem agir por mecanismo de 
ação similares ou diferentes, ou até mesmo 
por antagonismo 
❖ O conhecimento da cinética da formação dos 
metabólitos ativos é importante não apenas 
para a previsão do resultado terapêutico, mas 
também para explicar a toxicidade de um 
dado fármaco 
❖ 
▪ As vias que resultam em metabólitos inati-
vos são classificadas em processos de 
desintoxicação 
▪ A desintoxicação do fenol pela fenol sulfo-
quinase resulta na formação de sulfato 
ácido de fenila, que é farmacologicamente 
inativo e que é hidrossolúvel, sendo pron-
tamente excretado pelo rim 
❖ 
 
▪ O metabólito pode exibir uma potência ou 
duração de ação diferente, ou ambas, em 
relação ao fármaco original 
▪ O metabólito do ansiolítico Diazepam é 
metabolizado gerando os ansiolíticos te-
mazepam por hidroxilação e oxazepam 
por N-desmetilação que possuem curta 
duração 
❖ 
▪ A atividade de um metabólito não tem re-
lação com aquela do fármaco precursor 
▪ O antidepressivo iproniazida é metaboliza-
do por dealquilação gerando o fármaco 
antituberculose isoniazida 
❖ 
▪ Geralmente, a ação tóxica surge porque 
os metabólitos ativam um receptor alter-
nativo ou atuam como um precursor para 
outros compostos tóxicos 
▪ A dealcilação da fenacetina gera a p-fene-
tidina que se acredita agir como precur-
sor de substâncias que causam a condi-
ção de metemoglobinemia (modificação 
da hemoglobina sanguínea, que causa 
dores de cabeça, falta de ar, cianose, mal-
estar e fadiga) 
❖ 
▪ Após a sua administração, o princípio ativo 
de um medicamento, na apresentação 
oral, somente alcançará a circulação sistê-
mica e produzirá um efeito farmacológico 
se for absorvido no TGI 
▪ Através da circulação porta, vai inicialmen-
te para o fígado, onde, dependendo da 
sua estrutura química, poderá ser parcial 
ou completamente metabolizado, não 
atingindo níveis na circulação sistêmica na 
sua forma ativa 
▪ Um fármaco administrado via sublingual 
ou endovenosa não apresenta este efeito 
de primeira passagem, podendo ser 
usado para contornar esse feito, quando 
indesejável 
▪ O fígado tem a oportunidade de metabo-
lizar os fármacos antes de alcançarem a 
circulação sistêmica e, portanto, antes de 
atingirem seus órgãos-alvo▪ É preciso considerar o efeito de primeira 
passagem quando se planejam esquemas 
posológicos, visto que, se o metabolismo 
hepático for extenso, a quantidade de fár-
maco que irá alcançar o tecido-alvo será 
muito menor do que a dose administrada 
por via oral 
▪ Certos fármacos são inativados com tanta 
eficiência em sua primeira passagem pelo 
fígado que não podem ser administrados 
por via oral, devendo-se utilizar a via 
parenteral, como a lidocaína, cuja biodis-
ponibilidade é de apenas 3% quando 
administrada por via oral 
❖ Os fármacos, em sua maioria, são metaboliza-
dos no fígado 
❖ Os sistemas enzimáticos relacionados com a 
biotransformação de numerosos medicamen-
tos estão localizados no retículo endoplasmá-
tico hepático e fragmentos dessas porções 
são isolados por centrifugação de homogena-
dos hepáticos na fração geralmente chamada 
microssoma 
❖ Outros tecidos, incluindo o plasma, o pulmão, 
o rim e o TGI, também contribuem para a 
biotransformação dos medicamentos 
❖ Se houver qualquer lesão no fígado, a meta-
bolização não se realizará normalmente e a 
ação do fármaco será maior em potência e 
ação 
❖ O principal sistema enzimático envolvido 
compreende as enzimas microssômicas hepá-
ticas, em que se destacam uma hemeproteína 
oxidativa: citocromo P450 (grupos de enzimas 
responsáveis principalmente reações de oxi-
dação) e flavoproteína NADPH-Citocromo C 
redutase 
❖ 
▪ As enzimas são as responsáveis pelas 
reações de biotransformação e encon-
tram-se presentes em todo o organismo 
(sangue, rins, pulmões, pele, tecido nervo-
so, intestino delgado e fígado) 
▪ Embora elas estejam distribuídas em todo 
o organismo, o fígado é, sem dúvida, o 
órgão que mais as concentra 
▪ Testes bioquímicos realizados com o 
tecido hepático por centrifugações suces-
sivas permitiram constatar a presença de 
enzimas nas diferentes frações denomi-
nadas solúvel (desidrogenases, esterases, 
amidases e transferases), mitocondrial 
(monoamino oxidases) e microssomal (ci-
tocromos P450) 
❖ 
▪ A fração hepático microssômica corres-
ponde aos fragmentos dos retículos en-
doplasmáticos centrifugados por 60 minu-
tos a 150 mil G 
▪ As enzimas localizam-se predominante-
mente na superfície do retículo endoplas-
mático liso e constituem o sistema oxida-
se de função mista ou monoxigenases ou 
sistema citocromo P450 
▪ Possui importantes funções metabólicas, 
além de ser o sistema de sentinela que 
primeiro apreende e inativa vários xeno-
bióticos no organismo 
▪ Para um fármaco ser metabolizado pelos 
microssomas, é necessário ser lipossolú-
vel, pois essa propriedade facilita a pene-
tração dela no retículo endoplasmático e 
a sua ligação ao citocromo P450 
❖ 
▪ Citocromo P450: componente primordial 
do sistema enzimático oxidativo 
▪ Foi assim denominado por Omura e Sato, 
porque o complexo formado com o 
monóxido de carbono apresentava um 
pico de absorção espectrofotométrica no 
comprimento de onda 450nm 
▪ Essa enzima apresenta um núcleo pirróli-
co com o átomo de ferro à semelhança 
da hemoglobina, sendo considerada uma 
hemoproteína 
▪ NADPH-citocromo P450 redutase ou NAD-
PH-citocromo C redutase: enzima interme-
diária, flavoproteína, contendo quantida-
des equimolares de flavina mononucleotí-
dio (FMN) e flavina adenina dincleotídio 
(FAD) 
▪ Essas enzimas necessitam de um agente 
redutor, a nicotinamida adenina dinucleotí-
dio fosfato (NADPH), e do oxigênio mole-
cular 
▪ Consome-se uma molécula de oxigênio 
por molécula de substrato, com um 
átomo de oxigênio aparecendo no produ-
to e o outro na forma de água 
▪ Essas enzimas estão envolvidas no meta-
bolismo de cerca de 75% de todos os 
fármacos atualmente utilizados 
+ + → + +
▪ As oxidases hepáticas do citocromo P450 
exibem, em sua maioria, uma ampla espe-
cificidade de substrato, se devendo em 
parte ao oxigênio ativado do complexo, 
que é um poderoso agente oxidante 
capaz de reagir com uma variedade de 
substratos 
▪ Os nomes das enzimas do citocromo 
P450 são algumas vezes formados pelo 
“P450 (CYP)”, seguido do número da fa-
mília de enzimas P450, letra maiúscula da 
subfamília e um número adicional para 
identificar a enzima específica, como 
P450 3A4 
▪ Muitas das enzimas P450 exibem especi-
ficidades parcialmente superpostas que, 
em seu conjunto, permitem ao fígado 
reconhecer e metabolizar uma ampla 
série de xenobióticos 
❖ 
▪ Fatores ambientais internos: sexo, idade, 
peso, estado nutricional, atividades, tem-
peratura corporal, flora e fauna no TGI, 
gestação, estado emocional, outros agen-
tes químicos presentes, hidratação, com-
posição genética, estados de atividades 
enzimáticas 
▪ Fatores de administração do fármaco: via 
de administração, local de administração, 
velocidade de administração, volume ad-
ministrado, veículo, número de doses, 
duração do tratamento, frequência de 
medicação, estado físico-químico do fár-
maco 
▪ Fatores ambientais externos: temperatura, 
umidade, pressão barométrica, composi-
ção atmosférica, luz, outras radiações, 
som, estação do ano, hora do dia, 
presença de animais, habitat, substâncias 
químicas, manuseio 
❖ 
▪ Muitas reações de biotransformação têm 
a sua velocidade reduzida tanto em crian-
ças de pouca idade quanto no indivíduo 
idoso 
▪ Ao nascimento, os recém-nascidos são 
capazes de efetuar muitas das reações 
oxidativas, mas não todas elas 
▪ Na maioria desses sistemas enzimáticos 
envolvidos no metabolismo de fármacos 
amadurece gradualmente no decorrer 
das primeiras 2 semanas de vida e duran-
te toda a infância 
▪ É interessante lembrar que a icterícia 
neonatal resulta de uma deficiência da en-
zima de conjugação da bilirrubina, a 
UDPGT (uridinadifosfato glicuroniltransfe-
rase) 
▪ Síndrome do bebê cinzento: 
 Outro exemplo de deficiência de 
enzima de conjugação que está as-
sociada a um risco de toxicidade em 
lactentes 
 As infecções por Hemophilus influ-
enzae em lactentes eram antiga-
mente tratadas com o antibiótico 
cloranfenicol, em que a excreção 
exige uma transformação oxidativa, 
seguida de reação de conjugação 
 O metabólito de oxidação do cloran-
fenicol é tóxico e, se esse metabó-
lito não sofrer conjugação, seus 
níveis podem aumentar no plasma, 
alcançando concentrações tóxicas 
 Em consequência da presença de 
níveis tóxicos do metabólito, os 
recém-nascidos podem sofrer cho-
que e colapso circulatório, resultan-
do na palidez e na cianose que 
deram o nome a essa síndrome 
▪ No indivíduo idoso, observa-se uma dimi-
nuição geral de sua capacidade metabóli-
ca e, em consequência, preciso ter um 
cuidado especial na prescrição de fárma-
cos ao idoso 
▪ Esse declínio de função tem sido atribuí-
do a diminuições relacionadas com a idade 
na massa do fígado, na atividade das enzi-
mas hepáticas e no fluxo sanguíneo he-
pático 
❖ 
▪ Há algumas evidências de diferenças no 
metabolismo de fármacos em ambos os 
sexos, embora os mecanismos envolvidos 
não estejam bem elucidados e os dados 
obtidos de animais de laboratório não 
sejam particularmente esclarecedores 
▪ Foi relatada uma diminuição na oxidação 
de etanol, estrogênios, benzodiazepínicos 
e salicilatos nas mulheres em comparação 
com os homens, que pode estar relacio-
nada aos níveis de hormônios androgêni-
cos 
❖ 
▪ Tanto a dieta quanto o ambiente podem 
alterar o metabolismo dos fármacos ao 
induzir ou ao inibir as enzimas do sistema 
P450 
▪ Um exemplo interessante é o suco de 
toranja, onde os derivados do psoraleno 
e os flavonoides encontrados no suco 
inibem a 3A4 do P450, que diminui signi-
ficamente o metabolismo de primeira pas-
sagem de fármacos coadministrados que 
também são metabolizados por essa 
enzima (inibidores da protease, antibióti-
cos macrolídios, estatinas e bloqueadores 
dos canais de cálcio) 
▪ Como muitas substâncias endógenas utili-
zadas nas reações de conjugação deri-
vam, emúltima análise, da dieta, além de 
também necessitarem de energia para a 
produção dos co-fatores propriados, a 
nutrição pode afetar o metabolismo dos 
fármacos ao alterar o reservatório dessas 
substâncias disponíveis para as enzimas 
de conjugação 
▪ A exposição a poluentes pode, de modo 
semelhante, produzir efeitos radicais 
sobre o metabolismo dos fármacos 
❖ 
▪ Numa determinada população, respostas 
anormais a medicamentos podem ocor-
rer devido às peculiaridades farmacociné-
ticas ou farmacodinâmicas decorrentes 
de um polimorfismo genético 
▪ A maior fonte de variabilidade farmacoci-
nética se deve ao polimorfismo genético 
de enzimas participando do metabolismo 
de fármacos 
▪ A capacidade metabólica de cada indiví-
duo influencia grandemente esta comple-
xa cinética e pode resultar em diferentes 
respostas terapêuticas 
▪ Amplitude de variação das respostas aos 
fármacos, comumente expressas por 
uma curva de distribuição normal 
▪ A variação individual é, em grande parte, 
determinada geneticamente, entretanto, 
hábitos pessoais, ambiente e outros fato-
res também influenciam 
▪ Durante o curso de um tratamento, uma 
variedade de metabólitos circulantes, ati-
vos ou inativos, bioformados em diferen-
tes quantidades e velocidades relativas, 
estará presente indivíduos que fazem uso 
de medicamentos 
▪ A capacidade metabólica de cada indiví-
duo influencia grandemente essa comple-
xa cinética e pode resultar em diferentes 
respostas terapêuticas 
▪ Metabolizantes lentos (pode gerar rea-
ções adversas, pois fica mais tempo no 
organismo), rápidos e ultrarrápidos (não 
possuem efeito, pois não chega nem à 
concentração terapêutica esperada) 
▪ A variabilidade genética, na forma de 
traço autossômico recessivo disseminado, 
que resulta em diminuição da síntese de 
uma enzima, leva a um retardo do meta-
bolismo desse fármaco em certos sub-
grupos da população dos EUA 
▪ A enzima N-acetiltransferase inativa a iso-
niazida por uma reação de acetilação 
(conjugação) 
▪ O fenótipo de acetilador lento é expresso 
em 45% dos indivíduos brancos e negros 
nos EUA e por alguns europeus que 
vivem em altas latitudes norte 
▪ O fenótipo de acetilador rápido é encon-
trado em mais de 90% dos asiáticos 
▪ Os níveis sanguíneos de isoniazida estão 
quatro a seis vezes mais elevados nos 
acetiladores lentos do que nos rápidos 
▪ Além disso, como o fármaco livre atua 
como inibidor das enzimas P450, os aceti-
ladores lentos estão mais sujeitos a intera-
ções medicamentosas adversas 
▪ Caso o paciente expresse o fenótipo de 
acetilador lento e a sua dose de isoniazida 
não for diminuída com base nesse fato, a 
adição de isoniazida a seu esquema poso-
lógico pode potencialmente ter um efeito 
tóxico 
❖ 
▪ Pode ser considerada como a ciência que 
examina as bases genéticas das variabilida-
des individuais, observadas nas respostas 
terapêuticas a tratamentos farmacológi-
cos 
▪ Em uma recente revisão sobre o tema, a 
farmacogenética foi definida como o estu-
do do papel na variação individual no 
efeito de um fármaco 
❖ Os fármacos estranhos ao organismo são 
geralmente transformados em metabólitos de 
polaridade crescente, até que possam ser ex-
cretados pelos rins, onde o processo é nor-
malmente bifásico 
❖ As reações metabólicas são divididas em fase 
1 (oxidação, redução e hidrólise) e fase 2 (con-
jugação) 
❖ Normalmente, ambos os tipos de reações 
produzem metabólitos que são mais hidrosso-
lúveis e, desse modo, mais facilmente excre-
tados que o fármaco original 
❖ Os produtos de degradação (metabólitos), por 
sua vez, podem ser inativos ou ativos 
❖ 
▪ Novo grupo funcional é introduzido na 
molécula do substrato, um grupo funcio-
nal presente é modificado ou um grupo 
polar é evidenciado 
▪ Em geral, o citocromo P450 catalisa a hi-
droxilação ou epoxidação de muitos subs-
tratos 
▪ Acredita-se que ocorre via um intermedi-
ário radical 
❖ 
▪ É a reação metabólica mais importante da 
fase 1 
▪ Geralmente, as ligações alifáticas satura-
das C-H são metabolizadas por hidroxila-
ção, que normalmente ocorre na ligação 
C-H na metila terminal ou na ligação C-H 
alfa a metila terminal de uma cadeia de 
hidrocarboneto saturado ou preferencial-
mente na ligação alfa-C-H próxima a um 
grupo retirador de elétrons (anel benzê-
nico, halogênio, grupamento amino alifáti-
co, ceto ou éster) 
▪ A principal oxidação metabólica das liga-
ções C-H aromáticas é a hidroxilação, fre-
quentemente na posição para 
▪ Acredita-se que a reação ocorra através 
de um intermediário epóxido conhecido 
como óxido de areno 
▪ Os metabólitos fenólicos dessa hidroxila-
ção frequentemente são adicionalmente 
metabolizados aos sulfatos e glucuronatos 
hidrossolúveis correspondentes que são 
excretados na urina 
▪ Os óxidos de areno são espécies eletro-
fílicas, potencialmente tóxicas, que, quan-
do não são eliminados de forma adequa-
da, podem se ligar de forma irreversível 
(ligações covalentes) a macromoléculas 
biológicas (DNA, proteínas, lipídios) alte-
rando a função celular levando, por 
exemplo, a necrose, mutagênese ou tera-
togênese 
▪ O óxido de areno pode submeter-se a 
rearranjos, levando à produção de are-
nois, à hidratação catalisada por epóxido 
hidrolase produzindo transdiol, à reação 
com a glutationa e à reação com vários 
nucl.eófilos de macromoléculas 
▪ A principal via de metabolismo dos alce-
nos é a oxidação metabólica ao epóxido 
correspondente (oxiranos), que são relati-
vamente estáveis, mas acredita-se que 
podem sofrer reações subsequentes 
com nucleófilos 
▪ Processos oxidativos não-microssômicos: 
 Oxidação de álcoois a aldeídos por 
ação de desidrogenases hepáticas 
também presentes nos rins e nos 
pulmões 
 Oxidação de aldeídos a ácidos car-
boxílicos por ação de aldeído desi-
drogenases hepáticas também pre-
sentes nos rins e nos pulmões 
 Normalmente, os álcoois primários 
são metabolizados por oxidação no 
aldeído correspondente, que são 
metabolizados ao ácido carboxílico 
correspondente 
 Os álcoois secundários são metabo-
lizados mais lentamente, produzindo 
uma cetona, e os álcoois terciários 
geralmente não são metabolizados 
por oxidação 
 Cisão oxidativa das ligações C-Csp3 
das cadeias alifáticas de ácidos 
graxos produzindo homólogos infe-
riores por ação de beta-oxidases, 
no plasma 
 Cisão oxidativa de ligações C-N de 
aminas primárias por monoamino-
oxidases (MAO) encontrado nas 
mitocôndrias de diversas células de 
mamíferos (fígado, rins, pulmão, 
vasos sanguíneos, músculo cardía-
co, mucosa intestinal e plasma) 
▪ Os fármacos inibidores da MAO inibem a 
enzima monoaminooxidase, responsável 
por metabolizar monoaminas como a 
noradrenalina, dopamina e serotonina 
▪ A redução na atividade da MAO resulta 
em aumento na concentração desses 
neurotransmissores nos locais de armaze-
namento no SNC e no sistema nervoso 
simpático 
▪ O incremento na disponibilidade de um ou 
mais neurotransmissores tem sido relacio-
nado à ação antidepressiva dos IMAOs 
▪ O metabolismo ocorre não só nos 
fármacos, mas também nas substâncias 
endógenas, então se as enzimas são 
inibidas, haverá o aumento da concentra-
ção das substâncias endógenas que so-
frem ação dessa enzima 
▪ A serotonina é substrato da MAO, produ-
zindo o ácido 3-indolilacético correspon-
dente, que é diagnóstico quando dosado 
na urina, para antecipar a fase psicótica de 
pacientes com psicose maníaca-depressi-
va 
❖ 
▪ O álcool etílico sofre uma biotransforma-
ção, através da enzima álcool desidroge-
nase, formando acetaldeído, este por sua 
vez através de outra enzima, a acetaldeí-
do desidrogenase, transforma-se no ácido 
acético 
▪ O dissulfiram inibe a enzima acetaldeído 
desidrogenase, ocorrendo o acúmulo de 
acetaldeído quando o paciente consome 
álcool, causando vasodilatação e conse-
quente queda de pressão arterial, taqui-
cardia, náusea, vômito,confusão mental, 
fraqueza, rubor, sudoração e cefaleia 
▪ Quanto maior o consumo de álcool e 
dissulfiram, piores os efeitos colaterais, 
que são chamados de efeito antabuse ou 
efeito dissulfiram 
▪ Fármacos indutores de reações dissulfi-
ram na presença de álcool: 
 Analgésicos: fenacetina e fenilbuta-
zona 
 Antimicrobianos: cefamandol, cefo-
perazona, cefotetano, cloranfenicol, 
griseofulvina, isoniazida, metronida-
zol, nitrofurantoína, sulfametoxazol e 
bactrim 
 Antianginosos: dinitrato de isossorbi-
da e nitroglicerina 
 Sulfonilureias: clorpropamida, gliben-
clamida, tolazamida e tolbutamida 
❖ 
▪ Reações hidrolíticas que podem ocorrer 
tanto no fígado como no plasma 
▪ São catalisadas por hidrolases (esterases 
e amidases) e transformam ésteres e 
amidas e outros derivados de ácidos car-
boxílicos em metabólitos mais polares 
▪ Esterases (TGI, plasma, flora microbiana 
intestinal e algumas específicas em deter-
minados tecidos, como acetilcolinetserase 
no SNC) e amidases (plasma e TGI) 
▪ São sensíveis a efeitos estéricos e eletrô-
nicos, permitindo a previsão de hidrólises 
cineticamente favorecidas em função, 
por exemplo, de menores restrições es-
téricas, como a cocaína 
▪ O estudo da hidrólise dos ésteres da coca-
ína indicou que se pode prever a seletivi-
dade da reação enzimática em função do 
menor impedimento estérico existente 
entre dois ésteres de um mesmo subs-
trato e contribuiu significativamente para 
o desenvolvimento de novos agentes 
anestésicos 
▪ Com maior impedimento estérico e 
através de grupos doadores de elétrons, 
há a possibilidade de aumentar a duração 
de ação do fármaco, pois irá fazer com 
que a hidrólise ocorra mais lentamente 
▪ É uma importante reação metabólica 
para fármacos cuja estrutura contém 
grupamentos éster e amida 
▪ Todos os tipos de éster e de amida 
podem ser metabolizados por essa via 
▪ Os produtos formados devem ser subse-
quentemente convertidos pelas reações 
de Fase 2 em conjugados inativos e/ou 
mais hidrossolúveis que são excretados 
mais facilmente 
❖ De maneira geral, os metabólitos de Fase 1 
apresentam coeficiente de partição (P) infe-
rior ao do fármaco original (ou seja, são mais 
hidrossolúveis), dependendo do nível de varia-
ção estrutural do fármaco, inclusive quanto ao 
peso molecular 
❖ A maior polaridade desses metabólitos de 
Fase 1 não é suficiente para assegurar sua eli-
minação pela principal via de excreção dos 
fármacos: a renal 
❖ Portanto, esses metabólitos sofrem reações 
subsequentes de conjugação com pequenas 
moléculas endógenas de alta polaridade, for-
mando conjugados altamente hidrossolúveis, 
que são excretados pela urina (preferencial-
mente) ou pela bile 
❖ P = [substância na fase lipídica] / [substância 
na fase aquosa] 
❖ 
▪ Podem ocorrer em qualquer ponto do 
metabolismo de um fármaco, mas fre-
quentemente representam a etapa final 
da via metabólica antes da excreção 
▪ A reação é geralmente catalisada por 
uma transferase específica, ou seja, irá 
transferir uma substância endógena para 
a molécula do fármaco ou um de seus 
metabólicos 
▪ Os conjugados formados geralmente não 
têm atividade farmacológica 
▪ São excretados na urina e/ou na bile 
▪ Envolve reações de conjugação com áci-
do glicurônico, de formação de sulfato, de 
conjugação com aminoácidos, de conju-
gação com a glutationa, de acilação e de 
metilação 
▪ Enzimas conjugativas ou de Fase 2, em 
geral, catalisam a anexação de pequenas 
moléculas endógenas polares como ácido 
glicurônico, sulfatos e aminoácidos à fár-
macos ou, muitas vezes, a metabólitos da 
Fase 1, levando a desativação do fármaco 
e produzindo metabólitos solúveis em 
água que são facilmente secretados atra-
vés da urina ou da bile 
▪ Reações de Fase 2 como acetilação e 
metilação não produzem metabólitos 
mais polares, mas levam a diminuição ou 
encerramento da atividade biológica 
▪ Reações metabólicas com o potente nu-
cleófilo glutationa servem para prender 
metabólitos altamente eletrofílico antes 
que eles danifiquem importantes macro-
moléculas como proteínas, RNA e DNA 
▪ As reações de conjugação têm lugar 
principalmente em grupos hidroxila, car-
boxila, amino, nitrogênio heterocíclico e 
grupos tiólicos 
▪ Se esses grupos não estiverem presen-
tes na molécula do fármaco, eles serão 
introduzidos ou evidenciados através das 
reações de fase 1 
▪ O grupo envolvido na conjugação é uma 
molécula endógena que é primeiramente 
ativada na forma de coenzima antes de 
ser transferida ao grupo aceptor 
▪ As enzimas que catalisam essas reações 
são denominadas transferases 
❖ 
▪ A glicuronidação é a reação de conjuga-
ção mais comum, provavelmente porque 
existe um bom suprimento de ácido glicu-
rônico no corpo, que é a glicose 
▪ Vários álcoois, fenóis, aminas, tióis e alguns 
ácidos carboxílicos são metabolizados por 
essa via 
▪ A forma de coenzima do ácido glicurôni-
co, denominada uridina 5’-difosfo-alfa-D-
glicurônico (UDP – ácido glicurônico) é 
biossintetizado a partir da alfa-D-glicose-1-
fosfato 
▪ Em decorrência da presença de grupos 
carboxilatos e hidroxílicos da fração glucu-
ronil, os glucuronídeos são muito solúveis 
em água e, assim, aptos a serem secreta-
dos 
❖ 
▪ A conjugação com sulfatos ocorre me-
nos frequentemente do que a conjuga-
ção com ácido glicurônico, presumivel-
mente por causa da limitada disponibilida-
de de sulfato inorgânico nos mamíferos e 
pelo pequeno número de grupos funcio-
nais (fenol, álcool, arilaminas e N-hidroxi-
compostos) que se submetem a conjuga-
ção com sulfato 
▪ O sulfato inorgânico é ativado pela ATP-
sulfurilase, reação com ATP para produzir 
adenosina 5’-fosfosulfato, que é fosforilada 
em uma reação catalisada por APS fosfo-
quinase formando 3’-fosfoadenosina 5’-
fosfosulfato (PAPS), a forma de coenzima 
para sulfatação 
▪ A molécula aceptora (RXH) sofre sulfata-
ção catalisada por sulfotransferase com a 
liberação de 3’-fosfoadenosina 5’-fosfato 
(PAP) 
❖ 
▪ Sofrem conjugação com aminoácidos 
uma variedade de ácidos carboxílicos 
(substrato), principalmente aromáticos, 
arilacéticos e heterocíclicos levando a 
formação de uma ligação amida 
▪ O aminoácido específico envolvido na 
conjugação dentro de uma classe de 
animais depende da biodisponibilidade do 
aminoácido de fontes endógenas ou da 
dieta 
▪ A conjugação com a glicina é a mais 
comum em animais 
▪ Conjugados com taurina, arginina, aspara-
gina, histidina, lisina, glutamato, aspartato, 
alanina e serina também têm sido encon-
trados em mamíferos 
❖ 
▪ O tripeptídeo sulfidrílico glutationa – GSH 
(glutamato, cisteína, glicina) é encontrado 
em todos os tecidos dos mamíferos e 
contém um potente grupo tiólico nucleo-
fílico (SH), em que sua função parece ser 
retirar perigosos compostos eletrofílico 
ingeridos ou produzidos pelo organismo 
▪ Xenobióticos que são conjugados com a 
glutationa são eletrofílico ou se tornam 
através da metabolização antes de serem 
conjugados 
▪ Compostos eletrofílico incluem grupos 
como haletos de alquila, epóxidos, haletos 
de arila, anidridos, duplas ou triplas ligações 
conjugadas com carbonilas 
▪ Todas essas reações catalisadas por gluta-
tiona S-transferase ocorrem não-enzimá-
ticamente, mas em baixa velocidade 
▪ Conjugados com a glutationa são rara-
mente excretados pela urina, devido ao 
seu alto peso molecular e característica 
anfifílica, sendo eliminado pela bile 
▪ Mais tipicamente, entretanto, os conjuga-
dos com a glutationa não são excretados, 
sendo novamente metabolizados e ex-
cretados como conjugado com N-acetil-
L-cisteína (ácido mercaptúrico) 
❖ Embora as reações de metilação e de acetila-
ção não aumentem a polaridade do metabóli-
to, contribuem para sua inativação, uma vez 
que os grupos funcionais importantes para as 
interações fármaco-receptor se encontrarão 
protegidos 
❖ Acetilação ocorre principalmente em aminas❖ Metilação ocorre principalmente em álcoois e 
grupamentos SH 
❖ No pH fisiológico, geralmente as aminas estão 
protonadas, doando o par de elétrons livres e 
favorecendo a interação fármaco-receptor 
❖ Quando há a acetilação da amina, não há mais 
par de elétrons livres e, assim, há o enfraque-
cimento da interação fármaco-receptor 
❖ As reações de metabolização são estereosse-
letivas, pois a maioria dos fármacos e das 
enzimas de metabolização são quirais 
❖ 
▪ É uma mistura racêmica de enantiômeros 
anticoagulantes R e S, sendo o S cinco 
vezes mais potente (inibe a vitamina K 
epóxido redutase) 
▪ A S-varfarina é transformada em metabó-
litos inativos pela isoenzima CYP2C9, 
enquanto a R-varfarina é transformada 
pelas CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 
▪ Seus metabólitos inativos são excretados 
na urina e nas fezes 
▪ A meia vida varia de 25 a 60 horas, com 
média de cerca de 40 horas 
▪ A duração de ação da varfarina é de 2 a 
5 dias 
▪ É importante destacar que a varfarina 
apresenta janela terapêutica estreita, 
enorme variabilidade em termos de dose 
resposta e elevada complexidade de 
regime posológico 
▪ O grande dilema na prática clínica tem 
sido balançar o benefício da prevenção 
de eventos tromboembólicos e o risco de 
complicações hemorrágicas 
▪ Essas limitações geram uma maior proba-
bilidade de interações com outros fárma-
cos, sendo necessária uma atenção espe-
cial a pacientes em tratamentos com múl-
tiplos fármacos, uma vez que esses pa-
cientes se tornam passíveis de sofrerem 
exacerbação ou inibição do efeito anti-
coagulante, decorrente de associações 
inapropriadas com outros medicamentos