Citocromo P450 e biotransformação de xenobióticos

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BIOQUÍMICA – 14/05/2021 
Citocromo P450 e biotransformação de xenobióticos 
 
XENOBIÓTICOS 
 Xenobióticos são compostos estranhos ao 
organismo 
 Não são produzidas pelo organismo 
 Entram em contato com o organismo 
através da alimentação (alimentos 
com agrotóxicos), da pele, ar... 
 Exemplos: agrotóxicos, corantes, 
medicamentos, chás (extratos 
contidos nesse chá), álcool... tudo que 
é estranho ao organismo 
 Importância biomédica: 
 Importante para a compreensão de: 
farmacologia e terapêuticas, 
toxicologia, investigação sobre 
câncer e toxicodependência 
 Classes de xenobióticos de relevância 
médica: 
1. Fármacos 
2. Carcinógenos químicos 
3. Outros compostos: inseticidas, 
produtos de limpeza e cosméticos 
 Produto formado a partir da 
biotransformação do xenobiótico, o 
metabólito, pode ser uma substância mais 
tóxica ou mais ativa 
 O objetivo final da biotransformação é 
transformar os xenobióticos em substâncias 
mais fáceis de serem eliminadas pelo 
organismo 
 Inativar e aumentar a volaridade 
 Aumenta-se a volaridade para 
aumentar a excreção do organismo 
 Outros mecanismos de biotransformação 
podem ocorrer no corpo, como, por exemplo, 
a biotransformação da bilirrubina 
 É uma situação fisiológica do corpo 
 
 CONSIDERAÇÕES GERAIS: 
 O metabolismo dos xenobióticos no 
nosso organismo faz-se 
principalmente no fígado 
 O metabolismo dos auto e 
xenobióticos pode dividir-se em duas 
fases: fase 1 e fase 2 
1. FASE 1: catalisada 
principalmente por 
monoxigenases ou enzimas da 
família citocromo P450 
2. FASE 2: reação de metilação 
dos compostos da fase 1 ou 
conjugação com outros 
compostos 
 Ocasionalmente, uma substância pode 
ser excretada inalterada: tudo 
depende da característica, estrutura 
química da substância 
o Se a substância for apolar o 
suficiente para conseguir ser 
excretada sem precisar ser 
biotransformada, ela será 
excretada 
o O que acontece em muitos 
casos é que a substância é 
parcialmente 
biotransformada para ser 
excretada 
FASE 1: 
 Citocromo P450 é uma hemiproteína, ou seja, 
contém ferro na sua composição 
 É importante no papel de fazer a 
biotransformação de substância 
endógenas ou xenobióticos 
 Também são chamadas de 
monoxigenases por promoverem a 
inserção de um átomo de oxigênio na 
molécula em questão  forma 
produtos hidroxilados 
 Reação mais importante: hidroxilação 
 Se tiver a inserção de uma hidroxila na 
molécula, sabe-se que está aumentando a 
polaridade dela 
 Promove-se a possibilidade de 
formação de ligação de hidrogênio 
 Maior interação com a água e, 
consequentemente, uma excreção 
mais fácil pelo rim 
 O objetivo do organismo é suprimir/inativar 
a ação dessa substância estranha e aumentar 
sua polaridade para, então, facilitar a sua 
posterior excreção 
 Depois da hidroxilação, pode ocorrer: 
 Desaminação 
 Desalogenização 
 Dessulfatação 
 
 Epoxidação 
 Peroxigenação 
 Redução 
 Nem sempre se consegue suprimir a ação das 
substâncias 
 É o casos dos pró-fármacos ou pró-
carcinógenos 
 O metabólito formado é mais ativo 
que a substância que lhe deu origem 
 Pró-fármaco é uma substância que 
não tem atividade, precisa ser 
metabolizado para poder se tornar 
ativo 
 Pró-carcinógenos não são 
carcinógenos, eles se tornam quando 
são biotransformados 
 Nem sempre se pode chamar o processo de 
biotransformação de detoxificação 
 Algumas vezes tem-se que o produto 
formado é mais ativo ou mais tóxico 
do que o seu substrato 
 Essa fase pode: 
1. Aumentar a atividade de algumas 
substâncias 
2. Metabólitos que apresentem a mesma 
atividade do fármaco administrado 
3. Diminuir a atividade de algumas 
substâncias 
 Principais reações observadas são: oxidação, 
redução e hidrólise 
 
FASE 2: 
 Os produtos da fase 1 podem ser 
encaminhados para essa fase 
 Compostos da fase 1 podem ser hidroxilados 
ou não 
 Pode haver conjugação com: 
a. Glicuronatos 
b. Sulfato 
c. Acetato 
d. Glutationa 
e. Aminoácidos 
 Os compostos acima podem ser juntados aos 
compostos gerados na primeira fase ou, 
então, mesmo que não passe pela fase 1 
(dependendo dos grupos funcionais já 
presentes nas moléculas), as substâncias 
podem passar diretamente para fase 2 
 Muitas substâncias conseguem ser 
eliminadas sem precisar passar pela 
biotransformação 
 Outras são parcialmente 
biotransformada 
 A reação de fase 2 é importante mas 
não precisa, necessariamente, passar 
pela fase 1 
 Diferentes metabólitos podem ser formados 
a partir de um mesmo substrato 
 Passando da fase 1 e seguindo pela fase 2, faz 
com que se inative quase todas as substâncias 
 favorece a eliminação pelo organismo sem 
causar danos ou cause poucos danos 
 Reação de fase 2 podem ser conhecidas como 
reação de síntese: gera produtos sintéticos 
ou de conjugação 
 
 
 
OBJETIVOS DA BIOTRANSFORMAÇÃO: 
1. Aumentar a solubilidade de compostos 
endógenos ou xenobióticos na água 
 Maior polaridade 
2. Facilitar a excreção 
 
 Se isso não acontecesse, os compostos 
hidrofóbicos permaneceriam no tecido 
adiposo quase indefinidamente 
 
Imagem abaixo: 
 Representação do metabolismo da fenitoína 
(fármaco) 
 Fenitoína é altamente lipofílica e, o produto 
formado, é altamente hidrossolúvel 
 Metabolismo da fenitoína pelas enzimas do 
citocromo P450 (CYP) da fase 1 e pela 
uridina-difosfato-glicuronitransferase 
(UGT) da fase 2 
 CYP facilita a 4-hidroxilação da fenitoína 
 O grupo hidroxila funciona como substrato 
para a UGT, que conjuga uma molécula de 
ácido glicurônico (em verde) usando o UDP-
ácido glicurônico (UDP-GA) como cofator 
 Essa reação converte uma molécula muito 
hidrofóbica em um derivado hidrofílico 
maior, eliminado na bile 
 Para alguns tipos de conjugação, precisa-se 
da hidroxila 
 
 
 
 A velocidade de excreção do agente tóxico 
está relacionado com sua estrutura química 
 Exemplo: fenol é excretado após 
conjugação direta, enquanto a 
biotransformação do benzeno requer 
ambas as reações 
 Fenol é eliminado do organismo mais 
rapidamente que o benzeno, o qual 
precisa passar por uma hidroxilação e 
conjugação 
 
 
 A escolha de um fármaco a ser administrado 
a um paciente depende do conhecimento do 
estado funcional dos órgãos envolvidos na sua 
biotransformação, seja para ativação ou 
eliminação 
 Riscos: 
 Deficiência de eliminação: 
intoxicação (overdose) 
 Deficiência na ativação: ineficácia 
terapêutica 
 Se o pró-fármaco não for 
biotransformado 
corretamente ele não terá 
como ficar ativo 
 
 
 
 
 
REAÇÕES DE FASE 1 
 Está envolvida com toxinas ambientais 
(pesticidas e poluentes), aditivos 
alimentares, drogas e álcool 
 Os produtos do próprio metabolismo também 
são processados por esta via, para excreção 
ou ativação 
 Produz quantidades significativas de radicais 
livres durante o processo de desintoxicação 
e, se o status antioxidante do paciente não 
estiver íntegro, pode ocorrer lesão tecidual 
 Radicais livres, por possuírem 
elétrons emparelhados, são 
extremamente reativo e podem 
reagir com estruturas celulares, 
gerando danos 
 MONOXIGENASES: 
 Catalisam reações em que apenas um 
dos dois átomos de oxigênio do O2 é 
incorporado no produto orgânico  o 
outro é reduzido a H2O 
 Necessitam de dois substratos para 
funcionarem como redutores dos dois 
átomos de oxigênio do O2 
 O substrato principal aceita 
um dos dois átomos e um 
cosubstrato fornece átomos 
de hidrogênio para reduzir o 
outro átomo de oxigênio a 
H2O 
 Como a maioria das monoxigenases 
catalisa reações em que o substrato 
principal torna-se hidroxilado, 
também são chamadas de 
hidroxilases 
 
CITOCROMO P450 
 Importante família de enzimas  oxigenases 
P450 Existem diferentes enzimas P450, porém 
todas possuem um heme que interage com O2 
e um sítio de ligação de substratos 
(especificidade) 
 Objetivo: hidroxilação de compostos 
hidrofóbicos 
 Exemplos: 
 Encontradas em mitocôndrias de 
células esteroidogênicas: fazem a 
biossíntese dos hormônios esteroides 
 Encontradas no RE de hepatócitos: 
incluem uma ampla variedade de 
compostos hidrofóbicos como 
substratos, muitos dos quais são 
xenobióticos 
 Não possuem uma alta especificidade 
 
 Se essas enzimas fossem específicas apenas 
para substâncias endógenas, não seria 
possível fazer uso de um fármaco ou de outra 
substância exógena 
 Elas iriam se acumular no organismo e 
não se teria meios para eliminá-las 
 Poderiam trazer danos 
 Características: 
1. Enzima hemeproteíca 
 Existem vários subtipos que 
são codificados por 
diferentes genes 
2. Localização predominante na 
membrana do RE, microssomas dos 
hepatócitos e nas células do córtex 
suprarrenal 
 No córtex da suprarrenal são 
encontrados na mitocôndria e 
RE 
 Envolvido na biossíntese de 
colesterol e esteroides 
3. Pode ser induzida 
 Podem ser inibidas também 
 Existem algumas substâncias 
que são capazes de aumentar 
a produção dessas enzimas 
 Indutores enzimáticos 
promovem a produção de mais 
enzimas 
 
 Citocromos P450 (CYPs) são assim chamados 
pois, se expostos ao CO, absorvem luz com 
pico em 450nm 
 Pico de Soret 
 Presente em todos os reinos 
 O genoma humano codifica, pelo menos, 
18famílias (≥40% de homologia nos 
aminoácidos) de diferentes CYP 450 com um 
número estimado de 43 subfamílias (≥55% de 
homologia nos aminoácidos) e 57 genes 
 Nomenclatura: 
 Cada número após o CYP representa 
uma família 
 Cada letra após o número significa 
uma subfamília 
 E cada membro (gene) um outro 
número após a letra 
 
 
 
 
 18 famílias de CYP450 no homem: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Embora no homem tenham sido identificadas 
18 famílias de enzimas CYP450, cerca de 95% 
de todas as oxidações de drogas ocorrem 
através da ação de 8 enzimas CYP de 6 
famílias 
a. CYP 1A2 (11%) 
b. CYP 2C8/9 (16%) 
c. CYP 2C19 (8%) 
d. CYP 2D6 (19%) 
e. CYP 2E1 (4%) 
f. CYP 3A4/5 (36%) 
 No REL do fígado humano estas 8 isoformas 
apresentam superposição de especificidades 
para substratos xenobióticos ou endógenos 
 
IMPORTÂNCIA DAS CYP EM CARCINOGÊNESE: 
 Exemplo 1: 
 CYP 2E1 é induzido pelo consumo de 
etanol e atua em alguns solventes 
orgânicos, bem como em componentes 
da fumaça de cigarro que após 
biotransformação passam a ser 
potencialmente carcinogênicos 
 Exemplo 2: 
 Certos tipos de CYP, como a CYP 1A1, 
estão envolvidas na metabolização de 
hidrocarbonetos policíclicos 
aromáticos (hidroxilases de 
hidrocarbonetos aromáticos) 
 No pulmão, elas podem converter 
hidrocarbonetos inativos (pró-
cancerígenos), inalados na fumaça de 
cigarro, em ativos (cancerígenos) por 
reações de hidroxilação 
 Fumantes tem maiores níveis desses 
CYPs do que não fumantes 
 Ainda, os níveis desses CYPs 
aumentam na placenta de mulheres 
que fumam  perigo para o feto e a 
mãe 
 
Imagem abaixo: 
 Ciclo P450 da monoxigenase 
 O P450, que contém ferro na forma férrica 
(Fe3+), combina-se com uma molécula do 
fármaco (DH) e recebe um elétron do 
NADPH- P450 redutase  reduz o ferro a 
Fe2+ 
 Combina-se com o oxigênio molecular, um 
próton e um segundo elétron (da NADPH 
P450 redutase ou do citocromo b5) para 
formar um complexo Fe2+ OOH x DH 
 Esse complexo combina-se com outro próton, 
produzindo água e um complexo oxeno férrico 
(𝐹𝑒𝑂)3x DH 
 (𝐹𝑒𝑂)3 extrai um átomo de hidrogênio do DH, 
com formação de radicais livres de vida 
curta, liberação de substância oxidada (DOH) 
do complexo e regeneração da enzima P450 
 
 
INDUTORES DE CYPs 450 
 Essa indução significa que vai haver mais 
enzimas sendo produzidas 
 Exemplos de indutores enzimáticos: 
1. Rifampina 
2. Carbamazepina 
3. Feitoína 
4. Erva de São João 
5. Rifabutina 
6. Fenobarbital 
7. Nevirapina e efavirenz 
8. Troglitazona e pioglitazona 
 A administração de fenobarbital causa 
hipertrofia do REL liso e um aumento em 3 a 
4 vezes dos CYPs (subfamílias 2C e 3ª) 
 Além das UDP: glicuronosil 
transferases em 4-5 dias 
 Por sua vez, o fenobarbital sofre 
ação dos CYPs 2C9, 2C19 e 2E1 
 Exemplo de situação clínica: A warfarina 
(cumarínico anticoagulante) é metabolizada 
pelo CYP2C9. Se você administra 
simultaneamente fenobarbital (usado em 
alguns casos de epilepsia) ocorrerá um 
aumento de CYPs (incluindo CYP2C9) 
 Logo, a dose de varfarina terá que ser 
ajustada (aumentada) pelo TAP e o 
oposto (reduzida) quando o 
fenobarbital for retirado para evitar 
hemorragia 
 Assim, xenobióticos podem causar 
indução de CYPs e que outras enzimas 
envolvidas no metabolismo de outro 
xenobiótico (ou substância 
 
endógenas), alternando a 
concentração circulante e 
distribuição (farmacocinética) dos 
últimos 
 Importante no ajuste de dose do 
medicamento 
 Se tem mais enzimas atuando, indução, elas 
vão reduzir, mais rapidamente, a 
concentração plasmática do substrato que é 
biotransformado por ela 
 Indução enzimática pode fazer com 
que se tenha uma redução da 
concentração plasmática do 
substrato 
 Mais enzima atuando  substratos 
são convertidos mais rapidamente em 
seus metabólitos 
 
CASO CLÍNICO: 
R.S, 19 anos, começou a usar fenobarbital 
cronicamente para epilepsia tônico-clônica 
generalizada. Na quarta semana deste esquema 
terapêutico, o paciente apresentou várias crises 
convulsivas que o levaram a internamento de 
emergência. A dosagem plasmática de fenobarbital 
foi de 5mg/mL (sendo a concentração terapêutica 
acima de 10mg/mL). 
Qual o mecanismo que determinou níveis 
subterapêuticos? 
 Fenobarbital é um forte indutor enzimático 
 Indução das enzimas que fazem sua própria 
biotransformação: induz subfamílias CYP 2C 
e 3ª  tem mais enzimas dessas famílias 
sendo produzidas pelo indivíduo 
 É afetado pela CYP 2C9, 2C19 e 2E1 
 
INIBIDORES DE CYPs 450 
 Exemplos de inibidores: 
1. Cimetidine (vários) 
2. Cetoconazol e itraconazol: inibem a 
família 3A4 
3. Fluoxetina e paroxetina: inibem a 
família 2D6 
4. Erithromicina e claritromicina: 
inibem a família 3A4 
5. Inibidores de proteases de HIV 
(especialm e ritonavir) 
6. Nefazodona: inibe a família 3A4 
 Inibidor faz com que a enzima não cumpra seu 
papel de biotransformar 
 Se a enzima não cumpre seu papel de 
biotransformar, haverá elevação das 
substâncias que são substratos da 
enzima 
 Substratos permanecem por mais 
tempo na circulação  aumenta a 
concentração sérica dos fármacos, 
podendo aumentar os níveis de 
toxicidade 
 
CASO CLÍNICO: 
Uma mulher de 72 anos com diabetes tipo II e 
fibrilação atrial sendo tratada com varfarina 
(5mg/dia) e amitriptilina (50mg/noite) para dor 
neuropática. Ao desenvolver quadro depressivo, inicia 
tratamento com fluoxetina (20mg/dia). Em 10 dias, a 
paciente começou a apresentar tontura, boca seca e 
dificuldade de urina. Foi admitida na UTI, onde 2L de 
urina foram retirados após cateterização e seu INR 
foi medido em 17,3. 
Qual seria a explicação? 
 INR: razão normalizada internacional 
(relacionada ao tempo de coagulação) 
 Baixa ineficácia com INR < 2,0 e elevação de 
risco hemorrágico com INR > 4-5 
 Um inibidor do sistema de biotransformação 
é adicionado para uma paciente em uso de 
dois medicamentos que são processados por 
esse mesmo sistema 
 A varfarina é metabolizada principalmente 
pela CYP 2C9, um sistema inibido pela 
fluoxetina 
 Assim, com a adição desta, a mesma dose de 
varfarina produziu efeitos anticoagulantes 
multiplicados  tem mais varfarina 
disponível, aumentando a ação terapêutica e 
o riscode toxicidade 
 Já a amitriptilina é processada pelos 
sistemas CYP 2D6, 3A4 e 2C19, enzimas que 
também são inibidas pela fluoxetina 
 Desse modo, a ação anticolinérgica da 
amitriptilina foi aumentada após a adição de 
fluoxetina, levando ao quadro de retenção 
urinária 
 
 
 
REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
REAÇÕES DE FASE 1: 
 São reações oxidativas 
 Certos grupos de reações só ocorrem quando 
alguns tipos de substâncias possuem os 
grupos funcionais específicos 
 N-desalquilação só pode acontecer se 
tiver um grupo alquil (alquila) ligado 
ao nitrogênio 
 O-desalquilação só pode acontecer se 
tiver um grupo alquil ligado ao 
oxigênio 
 Hidroxilação alifática só pode 
acontecer em substâncias alifáticas 
 Hidroxilação aromática só acontece 
em substâncias que possuem o anel 
aromático 
 
 O produto que foi formado em uma reação 
pode servir como substrato de uma outra 
 A mesma coisa acontece com o 
metabólito formado: ele pode servir 
como substrato e reagir em outra 
reação 
 Não é um metabólito único, são vários 
 
 
 
 
 
 Além de reações oxidativas, existem também 
reações de hidrólise 
 Vão acontecer em substâncias do tipo 
éster e amida 
 São reações catalisadas por 
esterases 
 Outras reações catalisadas sem CYP 
450 também são características 
desta fase 
 Exemplo: enalapril (inibidor da 
enzima conversora de angiotensina) é 
relativamente inativo até ser 
convertido por esterases em 
enalapritato diacídico 
 
 
 
 Importância da epóxi-hidrolase no REL: os 
produtos de ação de CYPs podem ser 
epóxidos, altamente mutagênicos e/ou 
carcinogênicos 
 A epóxi-hidrolase os transforma em 
dihidrodiols, que são muito menos 
reativos 
 
 Mono-oxigenases contendo flavina participam 
de algumas oxidações de N, S e P 
 
REAÇÕES DE FASE 2: 
 Também chamada de via de conjugação 
 Os produtos gerados na fase 1 são 
convertidos por conjugação em metabólitos 
ainda mais polares 
 Relembrando: uma substância pode sofrer 
reações de apenas uma das fases, ou mesmo 
nenhuma, antes de ser eliminada 
 
 Assim como a fase 1, também é importante 
para o metabolismo de compostos endógenos 
(não xenobióticos) 
 Na maioria dos casos, a conjugação converte 
produtos ativos (ou ainda ativos), em formas 
menos ativas ou inativas para a excreção na 
urina ou na bile 
 Em raros casos, a conjugação pode aumentar 
a atividade e a distribuição do xenobiótico no 
organismo 
 Exemplo: a morfina dobra a sua atividade ao 
ser combina a 1-glicuronídeo 
 Utiliza-se de substâncias ricas em grupos 
sulfidrila 
 Exemplos: cisteína, taurina e 
glutationa 
 Após a conjugação, essas substâncias 
conseguem ser excretadas 
 
 
 
 
PARACETAMOL 
 É metabolizado em metabólitos não tóxicos 
através de sulfação e glicuronidação, que 
representam cerca de 95% de todo o 
metabolismo 
 5% vai ser biotransformado pela via 
do citocromo P450 
 
 Considerado um medicamento seguro 
 No entanto, é considerado hepatotóxico 
 Uma enzima, de vasta distribuição, a 
glutationa redutase, em reação com NADPH, 
catalisa a reação de glutationa dissulfeto 
(GSSG) a 2GSH 
 
 Esse processo normalmente mantém 
a razão GSH/GSSG nas células em 
100/1 
 
 O uso de acetilcisteína (por via oral ou 
injetável) fornece cisteína necessária para a 
geração de glutationa 
 Glutationa impede seu esgotamento 
na intoxicação por paracetamol, 
evitando as lesões por radicais 
superóxidos que ocorrem neste caso 
 
CONSIDERAÇÕES 
1. Diferentes espécies de animais respondem 
distintamente aos xenobióticos: é perigoso 
extrapolar resultados de toxicidade obtidos 
com cobaias para o homem 
2. Metabolismo de xenobióticos varia com 
genótipo, idade, sexo, estado funcional e 
comprometimento dos órgãos 
3. Condições de inflamação e resposta imune 
alteram a capacidade do fígado de 
biotransformar xenobióticos 
 Condições como: envolvimento no 
aumento da síntese de proteínas de 
fase aguda, componentes de 
complemento e fatores de coagulação 
 
ETANOL 
 Ingestão aguda e maciça de etanol inibe o 
sistema citocromo P450 e, 
consequentemente, a biotransformação de 
muitas substâncias 
 Ingestão durante um longo período induz a 
citocromo C redutase, acelerando o 
metabolismo de certos fármacos 
 O etanol é metabolizado por duas vias nos 
hepatócitos 
 É oxidado no citosol pela álcool 
desidrogenase (ADH), gerando 
acetaldeído 
 O acetaldeído é convertido em 
acetil-CoA pela acetaldeído 
desidrogenase, no RE, vai ser 
convertido pelo CYP 2E1 (citocromo 
P450), gerando radicais livres 
(radical hidroxietil, superóxido e 
água oxigenada) 
 Radicais livres reagem com ácidos 
graxos e formam ésteres (ácil etanol 
ésteres) 
 A ADH é o principal sistema responsável pelo 
metabolismo do álcool em baixas 
concentrações, enquanto que o CYP 2E1 é 
responsável pela metabolização em altas 
concentrações 
 O sistema microssomal de oxidação do etanol, 
que envolve o CYP 2E1, é passível de indução 
e bastante amplificado com o uso crônico do 
álcool, aumentando assim o estresse 
oxidativo 
 Os mecanismos de agressão induzidos 
diretamente pelo etanol estão relacionados 
ao estresse oxidativo e às modificações da 
atividade de proteínas, causadas por adição 
de acetaldeído e aldeídos derivados da 
oxidação de lipídeos 
 
 
 Em asiáticos, o rosto, entre outras partes do 
corpo, fica bem vermelho após o consumo de 
álcool. Por quê? 
 Cerca de 80% da população asiática 
em geral possuem uma variante de 
gene chamada ADH1B e quase todos 
os japoneses, chineses e coreanos 
possuem uma variante chamada de 
ADH1C 
 Ambas as variantes produzem uma 
enzima desidrogenase alcóolica muito 
mais eficiente do que aquelas 
normalmente encontradas no resto 
da população mundial  maior 
produção de acetaldeído no fígado 
 50% dos asiáticos com a alta 
produção de acetaldeído possuem 
uma outra variante de gene, chamada 
de ALDH2, a qual resulta em uma 
enzima acetaldeído desidrogenase 
menos eficiente  degradação do 
acetaldeído diminui 
 Resultado global: aumento na 
quantidade do tóxico acetaldeído 
circulando na corrente sanguínea 
desses indivíduos, especialmente 
naqueles do Leste Asiático 
 
 
 
 
CASO CLÍNICO: 
Paciente do sexo masculino, 25 anos, que há três 
meses iniciou o quadro de icterícia (++++/4+) após a 
utilização de anabolizantes, antibióticos e 
antiinflamatórios não hormonais. Refere acolia fecal, 
colúria, náuseas e prurido generalizado associado. Ao 
exame físico (após 40 dias internado) encontrava-se 
em bom estado geral, lúcido, orientado, coerente, 
hidratado e ainda ictérico (++++/4+). Ausculta 
cardiopulmonar sem anormalidades e exame 
abdominal com ruídos hidroaéreos presentes, 
normotenso e indolor à palpação superficial e 
profunda, ausência de massas palpáveis e 
visceromegalias (notáveis ao exame físico). 
Qual a hipótese diagnóstica? 
 O uso de anabolizantes sem acompanhamento 
médico deve ser entendido como uma causa 
importante de hepatite medicamentosa, pois 
os mesmos têm grande hepatotoxicidade  
tornando doses menores de outros fármacos 
mais tóxicas 
 O tratamento medicamentoso, bem como a 
retirada do agente agressor devem ser feitos 
o mais rápido possível para bloquear 
mecanismos imunológicos subjacentes, 
evitando assim danos hepáticos irreversíveis, 
os quais pelo curso da doença acarretariam 
em necessidade de transplante 
 
 
 
GERIATRIA 
 Diminui o suprimento sanguíneo hepático e 
determinadas enzimas hepáticas se tornam 
menos ativas e, consequentemente, o fígado 
perde parte de sua capacidade de 
biotransformação 
 Fármacos dependentes acentuadamente de 
metabolismo hepáticos 
 Níveis tóxicos devido à elevação da 
sua concentração plasmática 
 Exemplos: maioria dos beta-
bloqueadores, lidocaína e analgésicosopióides 
 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
“A princípio, a genética de um indivíduo e sua história 
pessoal poderiam embasar as determinações de 
doses terapêuticas de fármacos; na prática, esse 
ajuste perfeito da dosagem ainda não é 
economicamente viável, mas pode vir a ser” 
 
 Hidroxilação e glicuronidação: inativação da 
maioria dos fármacos 
 A velocidade determina por quanto 
tempo um fármaco permanece no 
sangue em doses terapêuticas 
 Genética e a exposição prévia a 
substratos pode induzir a síntese de 
quantidades maiores das enzimas 
P450  conhecimento dos fármacos 
e suplementos, além de histórico de 
alcoolismo, tabagismo ou exposição a 
toxinas ambientais