Transtorno Depressivo PDF

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O transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença comum, heterogênea e incapacitante que 
afeta 10 a 15% da população ao ano. Apesar dos avanços na compreensão da psicofarmacologia 
e dos biomarcadores da depressão, assim como da introdução de novas classes de vários 
antidepressivos, apenas 60 a 70% dos pacientes com esse transtorno respondem à terapêutica 
antidepressiva. Dentre aqueles que não respondem, em torno de 10 a 30% apresentam sintomas 
residuais associados a dificuldades sociais e profissionais, declínio da saúde física, pensamentos 
suicidas e maior utilização dos serviços de saúde. O impacto do TDM na qualidade de vida pode 
ser tão grande ou maior que o das doenças crônicas como o diabetes. Dependendo da gravidade 
da depressão, uma média de 59% dos pacientes com TDM relatam prejuízo grave em domínios 
como trabalho, família, relacionamentos e vida social. O tratamento do TDM deve, portanto, 
incluir, além do alívio dos sintomas emocionais e físicos, a melhora do funcionamento psicossocial 
e profissional dos pacientes. 
EPIDEMIOLOGIA: 
A depressão é uma condição comum, e o risco do episódio depressivo maior durante a vida é de 
aproximadamente 15%. É uma doença progressiva, que tende a recorrência e cronicidade: 25% 
dos pacientes apresentam recaídas nos primeiros 6 meses e 85% em um período de até 15 anos. 
• A idade média de início varia entre 24 e 35 anos, e a prevalência dos transtornos 
depressivos é 1,6 a 3,1 vezes maior em mulheres, o que pode estar relacionado com 
alterações hormonais, gestação, parto e estressores psicossociais. Mantidas as 
mesmas condições socioeconômicas – incluindo nível de educação – não se observa 
diferenças de prevalência entre raças. A depressão maior ocorre em cerca de 17 a 
37% dos pacientes de cuidados primários com 65 anos ou mais, e 12 a 30% dos idosos 
que vivem em instituições. 
• Atingindo mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo, a depressão teve um 
aumento de 18% entre os anos de 2005 e 2015. No ano de 2017 a depressão 
alcançou o marco de ser a doença que mais causa prejuízos sociais e econômicos na 
população ativa, superando as doenças cardiovasculares e o câncer os anos de 
trabalho perdido por doença. 
• Transtorno Depressivo Maior pode aumentar em até duas vezes a incidência de 
Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e diabetes. A depressão ainda leva 
ao aumento da mortalidade na diabetes tipo II (2,3 vezes), insuficiência cardíaca 
congestiva com fração de ejeção normal (8 vezes) e em doenças coronarianas (2,6 
vezes). 
• Embora existam tratamentos eficazes conhecidos para depressão, menos da metade 
dos afetados no mundo (em muitos países, menos de 10%) recebe tais tratamentos. 
Os obstáculos ao tratamento eficaz incluem a falta de recursos, a falta de 
profissionais treinados e o estigma social associado aos transtornos mentais. Outra 
barreira ao atendimento eficaz é a avaliação imprecisa. Em países de todos os níveis 
de renda, pessoas com depressão frequentemente não são diagnosticadas 
corretamente e outras que não têm o transtorno são muitas vezes diagnosticadas de 
forma inadequada. 
• O risco de suicídio deve ser sempre avaliado. Entre 20 e 40% dos pacientes com 
transtorno afetivo apresentam tentativas de suicídio, e 15% dos pacientes com 
depressão grave cometem suicídio. Dentre os que cometem suicídio, até 70% 
procuram seus clínicos gerais dentro de 6 semanas antes do episódio. Nos casos mais 
graves a depressão pode levar ao suicídio. Cerca de 800 mil pessoas morrem por 
suicídio a cada ano - sendo esta a segunda principal causa de morte entre pessoas 
com idade entre 15 e 29 anos. 
 
FISIOPATOLOGIA DA DEPRESSÃO: 
 
Depressão é um transtorno neurobiológico complexo que, assim como outras condições, por 
exemplo doenças cardiovasculares, câncer e diabetes tipo 2, é produzida por múltiplas alterações 
de genes e suas interações com fatores ambientais, que podem aumentar o risco, como o 
estresse, ou conferir proteção, como o apoio social. Experiências adversas precoces (maus-tratos, 
abuso físico ou psicológico e falta de suporte social) podem aumentar o risco de depressão em 
indivíduos vulneráveis. O estresse ambiental influencia o desenvolvimento inicial da depressão 
em indivíduos suscetíveis, mas uma vez estabelecido o padrão de vulnerabilidade, novos 
episódios podem surgir ao longo do tempo, cada vez mais facilmente, sem que seja necessária a 
presença do estressor ambiental. Em um grande estudo de gêmeos do sexo feminino (N = 2.395), 
Kendler et al. demonstraram que, depois de quatro episódios de depressão, a ocorrência dos 
episódios depressivos têm menor relação com os estressores ambientais. 
• A neurobiologia da depressão está associada a cinco áreas importantes do cérebro: 
córtex pré-frontal (inclui o córtex orbitofrontal, dorsolateral e cingulado anterior), a 
amígdala e o hipocampo, que fazem parte do sistema límbico. O córtex pré-frontal 
está envolvido em funções executivas (resolução de problemas, abstração, 
planejamento e julgamento). O córtex orbitofrontal regula os impulsos, compulsões 
e motivação e é relevante para vínculo e interação social. O cingulado anterior é uma 
área crítica para a valorização ou antecipação de recompensa e regulação de 
emoções. A amígdala é um ponto-chave de retransmissão para o processamento de 
estimulação afetiva positiva e negativa, e o hipocampo é importante tanto para a 
recuperação e o armazenamento de novas memórias, quanto na inibição 
de feedback do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), que está envolvido na 
resposta ao estresse. 
• Sheline et al. estudaram o volume da substância cinzenta no hipocampo de pacientes 
com depressão e encontraram uma relação inversa entre o número de dias de 
depressão não tratada e volume do hipocampo, isto é, quanto maior o tempo que os 
pacientes permaneceram sem tratamento, menor seu hipocampo. A perda de 
volume em estruturas cerebrais frontolímbicas de pacientes com depressão pode ser 
o resultado de uma redução do volume neuronal e da densidade das células da glia, 
que é a característica mais proeminente da patologia celular na depressão. As células 
da glia fornecem glicose para os neurônios e proteção contra os efeitos deletérios de 
aminoácidos excitatórios, como o glutamato. Elas também participam da modulação 
da neurotransmissão e facilitam a reparação neuronal e sua sobrevivência por meio 
da síntese e liberação fatores neurotróficos. A redução do número e volume de 
células gliais pode levar à redução de volume neuronal e também de conectividade. 
• Com o amplo efeito que os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRSs) 
– por exemplo, a fluoxetina – tiveram sobre o tratamento da depressão, a 
serotonina tornou-se o neurotransmissor mais associado à depressão. Embora a 
noradrenalina e a serotonina sejam as aminas biogênicas mais frequentemente 
associadas com a fisiopatologia da depressão, a dopamina, o sistema GABA e 
peptídeos neuroativos (particularmente vasopressina e opioides endógenos) 
também parecem estar implicados. Fatores neuroendócrinos podem estar 
relacionados ao surgimento de sintomas depressivos. 
• As síndromes e reações depressivas surgem com muita frequência após perdas 
significativas: de uma pessoa querida, de um emprego, de um local de moradia, de 
uma situação socioeconômica ou de algo puramente simbólico. Os transtornos 
depressivos podem surgir secundariamente a causas orgânicas, como disfunções 
hormonais, nesses casos deve-se buscar o tratamento da causa base. 
 
QUADRO CLÍNICO: 
 
Os sistemas de classificação diagnóstica têm sido centrados nos sintomas emocionais de um 
episódio depressivo maior, como humor deprimido, perda de interesse ou prazer e sentimentos 
de inutilidade. No entanto, a importância dos sintomas físicos em pacientes com depressão maior 
também tem sido bem estabelecida. Estima-se que 69 a 92% desses pacientes apresentem 
sintomas somáticos. A apresentação clínica de um quadro depressivo pode sermuito variada. 
Embora alguns sintomas psíquicos, comportamentais ou físicos não sejam necessários para que 
o diagnóstico seja feito, é importante que eles sejam avaliados e valorizados. A Tabela 
2.1 descreve sintomas que podem estar presentes no quadro clínico da depressão, incluindo 
desde os sintomas do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM) até 
sintomas relacionados com comorbidades. 
 
 
• As depressões são condições clínicas heterogêneas, com diferentes cursos e 
apresentações, e a divisão em subtipos auxilia o tratamento e a determinação dos fatores 
de risco. Sua classificação é feita conforme as características do episódio (p. ex., 
melancólica, atípica), polaridade (unipolar ou bipolar), curso (recorrente ou crônico), 
fatores desencadeantes (p. ex., puerperal) e gravidade (leve, moderada ou grave). 
A Tabela 2.2 lista os principais subtipos depressivos. 
 
 
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DIAGNÓSTICO: 
A entrevista psiquiátrica é a melhor ferramenta de que se dispõe para o diagnóstico de TDM, uma 
vez que não existem até hoje exames laboratoriais disponíveis para avaliação desses pacientes, 
embora sejam crescentes as evidências na literatura a esse respeito. Questionários e entrevistas 
semiestruturados podem ajudar na identificação e acompanhamento clínico de pacientes 
deprimidos. 
• Na 5a edição do DSM (DSM-5), publicada em 2013, os transtornos depressivos passaram 
a ser classificados da seguinte forma: 
o Transtorno disruptivo de desregulação do humor 
sua apresentação clínica deve ser cuidadosamente distinguida das apresentações de 
outras condições relacionadas, em particular o transtorno bipolar na infância. A 
característica central do transtorno disruptivo da desregulação do humor é a 
irritabilidade crônica grave. Essa irritabilidade grave apresenta duas manifestações 
clínicas proeminentes, sendo a primeira as frequentes explosões de raiva. Essas 
explosões tipicamente ocorrem em resposta à frustração e podem ser verbais ou 
comportamentais. A segunda manifestação de irritabilidade grave consiste em 
humor persistentemente irritável ou zangado que está presente entre as explosões 
de raiva. 
o Transtorno depressivo maior 
A característica essencial de um episódio depressivo maior é um período de pelo 
menos duas semanas durante as quais há um humor depressivo ou perda de 
interesse ou prazer em quase todas as atividades. Em crianças e adolescentes, o 
humor pode ser irritável em vez de triste. O indivíduo também deve experimentar 
pelo menos quatro sintomas adicionais, extraídos de uma lista que inclui mudanças 
no apetite ou peso, no sono e na atividade psicomotora; diminuição de energia; 
sentimentos de desvalia ou culpa; dificuldade para pensar, concentrar-se ou tomar 
decisões; ou pensamentos recorrentes de morte ou ideação suicida, planos ou 
tentativas de suicídio. A fim de contabilizar para um episódio depressivo maior, um 
sintoma deve ser recente ou então ter claramente piorado em comparação com o 
estado pré-episódico da pessoa. Os sintomas devem persistir na maior parte do dia, 
quase todos os dias, por pelo menos duas semanas consecutivas. O episódio deve ser 
acompanhado por sofrimento ou prejuízo clinicamente significativo no 
funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do 
indivíduo. Para alguns indivíduos com episódios mais leves, o funcionamento pode 
parecer normal, mas exige um esforço acentuadamente aumentado. 
o Transtorno depressivo persistente (distimia) 
Depressão leve e duradoura, e início insidioso. Mais comum em mulheres. Pode 
coexistir com outros transtornos psiquiátricos, como abuso de substâncias e 
transtornos de personalidade. Geralmente tem início da vida adulta e os sintomas 
devem estar presentes por pelo menos dois anos. Os sintomas mais comuns incluem 
diminuição da autoestima, fadiga, falta de apetite, problemas com o sono, mau 
humor crônico, irritabilidade, falta de concentração e dificuldade para tomar 
decisões. Não é incapacitante, mas compromete o desempenho e o relacionamento 
interpessoal e traz sofrimento considerável. 
o Transtorno disfórico pré-menstrual 
As características essenciais do transtorno disfórico pré-menstrual são a expressão 
de labilidade do humor, irritabilidade, disforia e sintomas de ansiedade que ocorrem 
repetidamente durante a fase pré-menstrual do ciclo e remitem por volta do início 
da menstruação ou logo depois. Esses sintomas podem ser acompanhados de 
sintomas comportamentais e físicos. Devem ter ocorrido na maioria dos ciclos 
menstruais durante o último ano e ter um efeito adverso no trabalho ou no 
funcionamento social. 
o Transtorno depressivo induzido por substâncias 
o Transtornos depressivos induzidos por condição médica 
o Outros transtornos depressivos específicos 
o Transtorno depressivo sem outra especificação. 
• O diagnóstico do TDM baseado em um único episódio é possível, embora o transtorno 
seja recorrente na maioria dos casos. No Quadro 2.1 são descritos os critérios 
diagnósticos do DSM-5. 
 
 
COMORBIDADES: 
A prevalência de comorbidades psiquiátricas e/ou clínicas em transtornos de humor é alta e está 
associada a idade de início mais precoce, sintomatologia mais grave, aumento das taxas de 
suicídio, pior recuperação sintomática e funcional, pior resposta aguda aos tratamentos 
farmacológico e psicossocial, prejuízo da qualidade de vida, menores taxa de remissão e evolução 
desfavorável. 
• PSIQUIÁTRICAS: 
No estudo populacional National Comorbidity Survey-Replication (NCS-R), 72% dos pacientes 
com diagnóstico de depressão maior apresentaram critérios diagnósticos para outros transtornos 
mentais ao longo da vida, sendo 59,2% transtornos de ansiedade e 24% transtornos por uso de 
substâncias. Além dos transtornos ansiosos e uso de substâncias, transtornos alimentares ou de 
personalidade estão frequentemente associados a quadros depressivos. 
Durante os últimos 20 anos, o significado clínico dos sintomas de ansiedade em pacientes com 
TDM tem sido cada vez mais reconhecido. Dada a alta prevalência de ansiedade em pacientes 
com TDM, o DSM-5 incluiu critérios para um especificador de ansiedade no TDM (ver Quadro 
2.2). A presença de ansiedade em pacientes com TDM prevê maior morbidade, com aumento da 
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tendência suicida, maior prejuízo funcional, piora da qualidade de saúde e de vida, curso 
longitudinal mais pobre, maior número de episódios de depressão e pior resposta ao tratamento. 
A presença de ansiedade em pacientes com TDM prevê maior morbidade, com aumento da 
tendência suicida, maior prejuízo funcional, piora da qualidade de saúde e de vida, curso 
longitudinal mais pobre, maior número de episódios de depressão e pior resposta ao tratamento. 
 
SUBSTÂNCIAS QUE LEVAM À ALTERAÇÃO DO HUMOR: 
O uso de substâncias lícitas ou ilícitas (inclusive medicamentos) pode desencadear sintomas 
semelhantes aos de um episódio depressivo, sendo o quadro, na maioria das vezes, resolvido 
dentro de até 30 dias após descontinuação do uso. As substâncias mais frequentemente 
associadas à alteração do humor são: álcool, anfetaminas, ansiolíticos, cocaína, alucinógenos, 
hipnóticos, inalantes, opioides e sedativos. 
 
• CLÍNICAS: 
A associação entre doenças clínicas e depressão é comum e ocorre principalmente em portadores 
de doenças crônicas, como diabetes melito, doençacardiovascular, disfunção tireoidiana e 
distúrbios neurológicos. Por outro lado, sintomas depressivos podem ser secundários a uma 
condição orgânica, sendo fundamental a abordagem terapêutica da causa de base, além do 
quadro psiquiátrico. A tabela 2.3 lista condições médicas que frequentemente estão associadas 
a sintomas depressivos. 
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Doenças clínicas podem contribuir para o desenvolvimento de quadros depressivos por meio de 
mecanismos diretos (lesão cerebral, hipotireoidismo) ou de mecanismos fisiológicos relacionados 
com o estresse (ativação do eixo HPA e do sistema imunológico). A hiperfunção do eixo HPA e o 
aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias são comuns em condições clínicas, as quais, 
adicionadas a fatores psicossociais podem contribuir para a associação com os transtornos de 
humor. 
A presença de doenças clínicas em pacientes com depressão leva a pior prognóstico, por causa 
de menor adesão ao tratamento, maior morbimortalidade e taxas de mortalidade. Por outro lado, 
a depressão provavelmente aumenta a morbidade das doenças clínicas por meio de mecanismos 
biológicos, como aumento da atividade do eixo HPA, da estimulação simpática e dos níveis de 
citocinas pró-inflamatórias. Doenças cardiometabólicas são causa comum de mortalidade 
prematura no paciente deprimido. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: 
O primeiro passo na avaliação de um paciente é diferenciar cuidadosamente o episódio 
depressivo de casos de tristeza normal. O luto, por exemplo, pode levar a grave sofrimento, mas 
não está necessariamente associado a sintomas depressivos. Na última atualização do DSM, 
houve mudança em relação a esse diagnóstico: antes, a duração do luto por mais de 6 meses 
determinava uma condição patológica. Agora, esse período não é mais um critério determinante. 
Se houver sintomas depressivos durante mais de 2 semanas, mesmo que após uma perda ou luto, 
poderá ser feito o diagnóstico de episódio depressivo. 
O principal diagnóstico diferencial psiquiátrico é a depressão bipolar. É muito comum que 
pacientes com sintomas depressivos sejam diagnosticados com depressão unipolar quando 
realmente têm transtorno bipolar ou depressão bipolar, que comumente cursa com depressões 
recorrentes, mais graves, crônicas e de difícil tratamento. Daí a importância da investigação de 
episódios prévios de mania e/ou hipomania frente a um quadro de depressão. Uma das principais 
razões que pode mascarar a verdadeira condição bipolar é que a doença de um paciente pode 
começar com a depressão unipolar e só mais tarde se manifestar um episódio de hipomania ou 
mania. 
 
SINAIS E SINTOMAS SUGESTIVOS DE DEPRESSÃO BIPOLAR: 
Embora a principal diferença entre a depressão unipolar e transtorno afetivo bipolar (TAB) seja 
a presença de episódios de hipomania ou mania, outros sintomas e características clínicas podem 
oferecer pistas. As evidências sugerem que as pessoas com depressão bipolar tendem a 
apresentar mais irritabilidade, ansiedade, agitação e ideação suicida do que aqueles com 
depressão unipolar. O TAB é menos associado a insônia e queixas somáticas do que a depressão 
unipolar. Também são sugestivos de depressão bipolar o pensamento acelerado, sintomas 
atípicos (hipersônia e aumento do apetite), despertar precoce, sintomas psicóticos e episódios 
depressivos altamente recorrentes. Nessas situações, é importante ter uma história objetiva do 
paciente e investigar o histórico familiar. 
Outros fatores que podem indicar a necessidade de rastrear episódios maníaco e 
hipomaníaco são o mau funcionamento por questões interpessoais, mudanças frequentes de 
emprego e problemas legais. Ataques de raiva frequentes também podem estar presentes no 
estado misto bipolar. Episódios maníacos podem ter consequências adversas como doenças 
sexualmente transmissíveis ou gravidez não planejada, acidentes automobilísticos, engajamento 
em atividades de risco. A presença de história familiar de TAB aumenta o risco em cerca de 20% 
dos filhos terem a doença. Se ambos os pais são afetados, o risco de um transtorno de humor nos 
filhos aumenta até cerca de 70%. Pacientes com sintomas psicóticos no início do episódio 
depressivo, idade de início precoce, resistência ou mania induzida pelo antidepressivo, isto é, 
quando o tratamento com antidepressivos não parece ser eficaz ou, inversamente, se parece ser 
muito eficaz bem rapidamente, o paciente pode ter distúrbio bipolar não diagnosticado. 
O diagnóstico preciso e precoce do TAB é benéfico para pacientes, suas famílias e para a 
sociedade, pois reduz o risco de suicídio, o comprometimento funcional de longa duração, a 
perda de trabalho, o comprometimento das relações familiares, problemas legais, o maior 
número de internações e os maiores custos com saúde. 
 
TRATAMENTO: 
O tratamento do TDM ainda constitui um desafio para clínicos e especialistas, pois cerca de 65% 
dos pacientes não atingem remissão após a primeira tentativa de tratamento antidepressivo com 
dose e duração suficientes, e aqueles que o fizerem, muitas vezes têm sintomas residuais. O 
principal objetivo do tratamento da depressão é alcançar a remissão sintomática e recuperação 
funcional dos pacientes. Depois de confirmado o diagnóstico de TDM, o tratamento adequado 
deve ser escolhido com base nas necessidades e características individuais do paciente e, ao 
mesmo tempo, ser considerada a disponibilidade desse tratamento, custo-eficácia, segurança e 
dosagem ideais. Além disso, o estabelecimento de uma aliança terapêutica e educação dos 
pacientes sobre a doença são os primeiros passos no tratamento da depressão. Diferenças 
robustas na eficácia global entre antidepressivos parecem não existir, mas, pelo perfil de melhor 
tolerabilidade e segurança superiores, o uso de antidepressivos mais recentes, tais como 
inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), inibidores de recaptação de serotonina e 
noradrenalina (IRSN) ou inibidores de recaptação de noradrenalina e dopamina (IRND), são 
preferidos sobre o uso de inibidores da monoaminoxidase (IMAO) ou antidepressivos tricíclicos 
(ADT). O conhecimento dos antidepressivos de cada classe, incluindo os perfis de efeitos 
colaterais, estratégias de dosagem e interações medicamentosas, ajudará na seleção de uma 
medicação apropriada com base nas necessidades de cada paciente, assim como as estratégias 
de tratamento naqueles pacientes que não respondem à terapêutica de primeira linha. 
 
ETAPAS DO TRATAMENTO: 
• Fase aguda (primeiras 12 semanas): a meta é atingir resposta (redução igual ou maior 
que 50% na pontuação em escalas de avaliação padronizadas, como Escala de Depressão 
de Hamilton (HAM-D) ou Escala de Depressão de Montgomery (MADRS) 
ou remissão completa dos sintomas (redução menor ou igual a 7 na HAM-D) 
• Continuação (4 a 9 meses): o objetivo é consolidar a melhora obtida na fase aguda do 
tratamento evitando recaídas dentro de um mesmo episódio depressivo. Ao final dessa 
fase, se o paciente permanece bem, é considerado recuperado do episódio atual 
• Manutenção (após mínimo de 1 ano): o objetivo é evitar que novos episódios ocorram, 
portanto, a terapia é recomendada para os pacientes com risco de recorrência. Os fatores 
de risco que indicam necessidade de manutenção do tratamento são: episódios graves 
(e/ou com sintomas psicóticos), crônicos (duração > 2 anos), comorbidades (clínicas e/ou 
psiquiátricas), sintomas residuais, episódios frequentes/recorrentes, idosos, 
refratariedade. 
A ausência de remissão pode impactar os funcionamentos ocupacional, físico, social e conjugal, 
gerar aumento da probabilidade de episódios futuros e maior risco de suicídio, além de afetar o 
bem-estar mental da prole. 
 
ESCOLHA DO ANTIDEPRESSIVO: 
A escolha do antidepressivo deve ser feita com base na eficácia e outros fatores, como segurança, 
tolerabilidade, facilidade de uso, comorbidades,interações medicamentosas, subtipo da 
depressão e custo. É preferível a escolha de medicamento que foi eficaz em episódio depressivo 
anterior do paciente ou de familiares e cujas reações adversas e efeitos colaterais foram bem 
tolerados, pois pode haver predisposição genética a responder a um determinado antidepressivo 
com base no seu mecanismo de ação. 
Os antidepressivos são classificados com base no seu mecanismo de ação, incluindo 
bloqueadores de recaptação de neurotransmissores (ISRS, IRSN, IRND e tricíclicos), IMAO e 
bloqueadores dos receptores de neurotransmissores (antidepressivos com um único mecanismo 
de ação). Alguns agentes têm vários modos de ação, o que lhes dá um maior potencial de eficácia, 
mas também um maior risco de efeitos colaterais do que os agentes com um único mecanismo 
de ação. A Tabela 2.4 lista os antidepressivos e seus mecanismos de ação disponíveis no mercado 
brasileiro. 
 
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A terapia farmacológica dos episódios agudos e de manutenção da depressão, em linhas 
gerais, obedece às seguintes etapas, descritas na Figura 2.1. 
 
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Nos casos de depressão com sintomas psicóticos, o algoritmo anterior não se aplica, 
sendo recomendada a associação de um antipsicótico ao antidepressivo (Figura 2.2). 
Embora haja evidências de que eletroconvulsoterapia (ECT) é eficaz em qualquer subtipo 
de episódio depressivo, este método parece ser especialmente útil em casos de 
depressão com sintomas psicóticos. 
 
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NOVOS MEDICAMENTOS MULTIMODAIS: 
Os antidepressivos multimodais apresentam diversos mecanismos de ação, exercendo diferentes 
graus de atividade em vários sistemas das monoaminas, incluindo aqueles regulados pela 
serotonina, dopamina e glutamato. Vários subtipos de receptores de serotonina, incluindo 
receptores 5-HT3, 5-HT1A, 5-HT7 e 5-HT1B, parecem modular indiretamente a neurotransmissão 
de glutamato em determinadas regiões do cérebro. Assim sendo, a ação concomitante nas 
monoaminas e glutamato tratam tanto o humor deprimido como o comprometimento da 
cognição. Vilazodona e vortioxetina são exemplos de antidepressivos serotoninérgicos 
multimodais que modulam diretamente a neurotransmissão de serotonina e indiretamente a 
transmissão de glutamato. 
• Vilazodona: inibe a recaptação de serotonina, inibindo SERT (serotonin transporter), e o 
agonismo parcial de receptores 5-HT1A. Estudos indicam que esta combinação de 
mecanismos de ação reduz o início da atividade antidepressiva do medicamento, além 
de reduzir os efeitos colaterais decorrentes da inibição de recaptação de serotonina 
(como disfunção sexual) e ter um melhor impacto na redução de sintomas ansiosos. 
• Vortioxetina: inibe a recaptação de serotonina, inibindo SERT, além de outras interações 
com receptores, em subtipos diferentes de receptor de serotonina: 5-HT3, 5-HT1A, 5-
HT1D, 5-HT7. Apresenta menos efeitos colaterais e parece ter benefício na melhora de 
sintomas cognitivos. 
 
MONITORAMENTO DA RESPOSTA TERPÊUTICA: 
Durante o seguimento do paciente, a resposta ao tratamento deve ser monitorada, 
preferencialmente com base em escalas validadas. Os benefícios dessas escalas incluem a 
avaliação detalhada dos sintomas e a medição confiável do impacto do tratamento, garantindo 
que a remissão completa seja alcançada. As escalas de depressão mais utilizadas com essas 
finalidades são a HAM-D ou MADRS. 
A maioria das diretrizes de tratamento disponíveis para os transtornos depressivos 
recomenda o uso contínuo de antidepressivos por 4 a 8 semanas com base no início tardio de 
resposta a esses fármacos. Dados recentes indicam que os antidepressivos começam a exercer 
seus efeitos dentro das primeiras 2 semanas de tratamento, e a ausência de resposta precoce 
pode prever um resultado desfavorável ao longo da evolução. Esses resultados sugerem a 
necessidade de revisitar o tempo de substituição do antidepressivo para não respondedores, em 
um estágio mais precoce do que sugere a prática atual. Na continuidade do tratamento, a 
remissão deve ser atingida e o paciente deve retornar ao seu nível pré-mórbido de 
funcionamento. Os pacientes que não respondem integralmente ao tratamento apresentam 
maior risco de recaída a longo prazo, de cronicidade, suicídio e pior funcionamento ocupacional. 
A avaliação eficaz para detectar uma resposta inadequada ao antidepressivo e presença de 
sintomas residuais é um aspecto crítico no tratamento da depressão. 
 
PSICOTERAPIA: 
Diferentes tipos de psicoterapia têm sido amplamente utilizados no tratamento dos transtornos 
depressivos. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) e a terapia interpessoal (TIP) apresentam 
maiores evidências de eficácia até o momento. Os benefícios da TCC em pacientes com quadro 
depressivo leve a moderado já estão determinados. A TIP é recomendada como tratamento de 
primeira linha para quadros agudos de episódio depressivo maior, apesar de não haver dados que 
comprovem sua superioridade em relação à TCC ou a tratamento farmacológico. 
 
DEPRESSÃO REFRATÁRIA AO TRATAMENTO: 
O TDM é considerado refratário ao tratamento quando são usados pelo menos dois 
antidepressivos (geralmente de duas classes farmacológicas diferentes) sem que seja obtida uma 
melhora significativa do paciente. A presença de sintomas residuais de depressão ao final do 
tratamento agudo aumenta o risco de recorrência, recaída e refratariedade. Pacientes com 
depressão refratária têm risco 2 vezes maior de hospitalização por motivos médicos e/ou 
relacionados com depressão, têm mais consultas ambulatoriais e usam mais psicotrópicos 
(incluindo antidepressivos) do que os pacientes com depressão que tiveram resposta ao 
tratamento. 
Substituição de antidepressivo: 
A primeira estratégia empregada no tratamento da depressão que não atingiu remissão completa 
é o aumento da dose do antidepressivo. A substituição por uma classe de antidepressivo 
diferente ou por um composto diferente da mesma classe também é uma estratégia comum 
utilizada para tratar a depressão que não respondeu aos antidepressivos de primeira linha. O 
estudo STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression),1 demonstrou que 
cerca de 25% dos pacientes obtiveram remissão após a primeira substituição para outro 
antidepressivo (seja na mesma classe ou não), mas mudanças subsequentes produziram taxas de 
remissão de 10 a 15%. Estudo de Souery et al.31 constatou que a substituição por uma classe 
diferente de antidepressivos em pacientes não respondedores resultou em taxas de remissão 
semelhantes tanto com a mudança dentro da mesma classe como em classe diferente (19% e 
14%, respectivamente). 
Potencialização de antidepressivo: 
A potencialização preserva os benefícios do antidepressivo usado inicialmente nos 
respondedores parciais e aumenta seu efeito por meio de mecanismos de ação complementares. 
Uma das vantagens da potencialização é que ela elimina o período de transição de um 
antidepressivo para outro e parte da resposta parcial já obtida, por isso pode ter um efeito mais 
rápido. Essa estratégia normalmente tem como alvo sintomas residuais específicos do paciente, 
como insônia ou ansiedade e, portanto, as características desses sintomas devem guiar a escolha 
do tipo de potencialização a ser realizada. 
• Lítio: é a estratégia de potencialização que conta com o maior número de estudos 
publicados até hoje. Crossley e Bauer33 publicaram metanálise recente de 10 estudos 
randomizados controlados com placebo demonstrando que a potencialização com lítio 
tem uma taxa de resposta 3 vezes maior que o placebo. O lítio deve ser administrado em 
regime de titulação rápida em adultosque não apresentam efeitos adversos importantes: 
o carbonato de lítio é iniciado com uma dose diária de 450 mg, e a dose é aumentada até 
900 mg no segundo dia. Este esquema leva a níveis séricos de lítio de 0,5 a 0,7 mmol/l na 
maioria dos pacientes. O primeiro ajuste da dose pode ser realizado depois de atingido o 
estado de equilíbrio, isto é, 5 dias após a última mudança de dosagem para que o nível 
terapêutico seja atingido. A avaliação da resposta do paciente pode ser feita a partir da 
quarta semana de tratamento. Pacientes tratados com lítio tiveram um risco 88,5% 
menor de suicídio ou tentativas de suicídio ao longo do tempo.34 Nos pacientes que 
respondem a essa potencialização, doses eficazes de lítio devem ser mantidas em 
combinação com o antidepressivo por, pelo menos, 12 meses após a remissão, e em 
pacientes com depressão recorrente durante período ainda maior. 
• Antipsicóticos atípicos: a potencialização de antidepressivos com antipsicóticos atípicos 
dispõe de uma ampla base de evidência na literatura. O uso desses agentes não deve ser 
limitado à depressão psicótica ou depressão bipolar. Existem importantes diferenças 
entre os grupos e apresentam eficácia comprovada a risperidona, olanzapina, aripiprazol 
e quetiapina.35 A potencialização com antipsicóticos atípicos ainda apresenta várias 
questões em aberto em relação ao tempo de duração da potencialização e se a eficácia 
é sustentada durante o tratamento de manutenção. Outra pergunta ainda sem definição 
clara na literatura é se existem subgrupos de pacientes que obteriam maior benefício 
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com os atípicos, como aqueles com ansiedade comórbida e depressão atípica. 
Finalmente, a relação custo/benefício em termos de risco de síndrome metabólica e de 
discinesia tardia também necessitam maior investigação 
• Medicações antiglutamatérgicas: a cetamina é um antagonista não competitivo do 
receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) do glutamato; é usada como anestésico há mais 
de 40 anos e tem sido estudada como tratamento antidepressivo de ação rápida, em 
casos de depressão resistente a tratamento. Seu mecanismo de ação tem impacto não 
apenas no humor, mas também na cognição. As condições de segurança do uso da 
cetamina vêm sendo avaliadas para determinação dos riscos e benefícios em casos de 
depressão resistente ao tratamento36 
• Agentes dopaminérgicos: os psicoestimulantes podem ser usados como agentes de 
potencialização na depressão refratária, mas uma revisão sistemática revelou apenas um 
modesto suporte para a sua utilização.37 A modafinila, um psicoestimulante que promove 
o estado de vigília, demonstrou melhorar sintomas residuais de fadiga e sonolência em 
pacientes em uso de ISRS.38 O pramipexol, usado na doença de Parkinson, apresenta 
efeitos antidepressivos em pacientes que não responderam aos ISRS.39 O metilfenidato, 
usado no tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), não 
se mostrou eficaz como adjuvante do antidepressivo em adultos com depressão 
refratária, porém pode ser eficaz nos sintomas residuais como fadiga e sonolência. A 
lisdexanfetamina, usada no tratamento do TDAH, foi avaliada como tratamento 
coadjuvante ao escitalopram em adultos (18 a 55 anos de idade) com TDM. A partir da 
oitava semana de tratamento, o fármaco melhorou os sintomas depressivos quando 
comparado ao placebo. A estimativa do tamanho de efeito da lisdexanfetamina foi de 
0,3, que é comparável com a estimativa do tamanho do efeito da potencialização com 
antipsicótico atípico40 
• Hormônio tireoidiano: a potencialização do hormônio da tireoide é de fácil manejo e 
apresenta poucos efeitos colaterais. Uma metanálise que avaliou o hormônio da tireoide 
potencializando tricíclicos em pacientes refratários demonstrou evidências de aumento 
da resposta e diminuição da gravidade dos sintomas depressivos em comparação com 
indivíduos controle.41 Embora a eficácia do hormônio tireoidiano em pacientes 
deprimidos com níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH, thyroid-stimulating 
hormone) normais e função tireoidiana normal ainda seja inconclusiva, essa estratégia 
deve ser considerada para pacientes refratários aos antidepressivos que apresentem 
hipotireoidismo ou aqueles com um nível de TSH elevado, mas sem hipotireoidismo 
clínico42 
• Buspirona: agentes ansiolíticos, incluindo os benzodiazepínicos, também podem ser 
usados como estratégia de potencialização de antidepressivos no tratamento da 
depressão refratária. A buspirona é um agonista parcial do receptor pós-sináptico 5-
HT1A. Os pacientes do estudo STAR*D que receberam o citalopram associado a 
buspirona apresentaram aproximadamente a mesma probabilidade de responder ou 
remitir que os pacientes que receberam combinação de citalopram e bupropiona.43 
Outras opções de potencialização podem ser encontradas na área da medicina 
complementar e alternativa, como o uso de folato e ômega-3.4 
Combinação de antidepressivos: 
A falta de eficácia dos antidepressivos de primeira linha pode ser parcialmente explicada pela sua 
incapacidade de atuação em determinados sintomas depressivos específicos, inclusive sintomas 
residuais. Por exemplo, antidepressivos serotoninérgicos reduzem sintomas associados ao 
aumento de afeto negativo, como culpa, irritabilidade, ansiedade e medo, porém eles podem ter 
eficácia menor nos sintomas associados à diminuição do afeto positivo, como a perda de prazer, 
de interesse, de energia e fadiga. Por outro lado, antidepressivos que aumentam as atividades 
noradrenérgica e dopaminérgica podem melhorar sintomas associados a afeto positivo, mas não 
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atingir remissão completa dos sintomas associados ao afeto negativo. Portanto, é possível reduzir 
sintomas em pacientes com resistência ao tratamento por meio de estratégias de combinação de 
antidepressivos com diferentes mecanismos de ação, pois, ao combinar mecanismos que atuam 
em diferentes sistemas neurotransmissores, é criada uma ação sinérgica que aumenta a atividade 
neuronal da serotonina, norepinefrina e dopamina.45 A associação de um ISRS com bupropiona, 
por exemplo, é uma combinação bastante comum no tratamento da depressão refratária, 
particularmente quando existem efeitos adversos de disfunção sexual, ganho de peso e/ou 
síndrome amotivacional.OUTRAS TERAPÊUTICAS BIOLÓGICAS: 
Outras intervenções terapêuticas que vêm sendo utilizadas no tratamento da depressão são 
privação de sono, atividade física, fototerapia, estimulação magnética transcraniana, além de 
procedimentos cirúrgicos, como estimulação do nervo vago ou estimulação cerebral profunda. 
A ECT geralmente é um tratamento de primeira linha em determinadas circunstâncias 
clínicas, como em casos de ideação suicida aguda, presença de sintomas psicóticos, depressão 
resistente ao tratamento, catatonia, intolerância a medicações, estado físico rapidamente 
deteriorante, gestação ou preferência do paciente. A ECT é eficaz para todos os subtipos de 
transtorno depressivo maior, incluindo a depressão atípica e a depressão bipolar, podendo ser 
especialmente eficaz nos casos em que há ideação suicida e em casos de depressão psicótica. 
 
PROGNÓSTICO: 
O episódio depressivo leve a moderado sem tratamento pode durar 4 a 30 semanas, e o episódio 
grave pode ter duração média de 6 a 8 meses, e 25% dos pacientes se mantêm sintomáticos por 
mais de 12 meses. Em torno de 25% dos indivíduos com transtorno depressivo recidivam nos 
primeiros 6 meses, 58% em 5 anos e 85% dentro de 15 anos após a recuperação. Além disso, 
pacientes que desenvolveram dois episódios depressivos têm 70% de chance de apresentar um 
terceiro episódio e, destes, 90% apresentam risco de um novo episódio.3 
O tempo de remissão dos sintomas depressivos pode ser considerado um fator prognóstico. 
A remissão rápida (< 6 semanas de tratamento) é um importante preditor de bom prognóstico a 
longo prazo, enquanto a falta de resposta adequada ao primeiro antidepressivo já é um preditor 
de resistência futura ao tratamento.28 
São fatores de mau prognóstico, segundo o STAR*D, episódios depressivos longos, 
comorbidades médicas e psiquiátricas e pior funcionamento e qualidade de vida no início do 
tratamento, sendo este um grupo menos propenso à remissão completa. Os sintomas residuais, 
também são um fator de mau prognóstico (ainda que os pacientes preencham critérios de 
remissão): quanto maior o número sintomas residuais, maior a taxa de recaída. Entre os pacientes 
que atingiram remissão, mais de 90% tinham um ou mais sintomas residuais, sendo mais 
frequentes os problemas cognitivos, de apetite e sono.47 Pacientes que atingiram remissão com 
sintomas residuais tiveram mais episódios depressivos, menor tempo entre os episódios (3 vezes 
mais rápido), maior prejuízo no trabalho e nos relacionamentos e maior risco de suicídio em 
comparação com pacientes assintomáticos. 
 
CONSIDERAÇÕES FINAIS: 
A depressão é um dos grandes problemas de saúde pública do mundo, do ponto de vista 
econômico, custo social e suicídio. Embora um número crescente de prescrições de 
antidepressivos seja feito para pessoas que não são diagnosticadas com depressão, um grande 
número de pacientes deprimidos ainda recebe terapêutica inadequada ou nenhum tratamento 
para esse transtorno. As decisões de tratamento devem ser tomadas individualmente, a escolha 
do antidepressivo orientada pelas características clínicas do paciente e os benefícios ponderados 
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em função dos custos e riscos conhecidos associados a essa medicação, para que sua eficácia e 
tolerabilidade sejam otimizadas. Os sintomas devem ser cuidadosamente monitorados de 
maneira contínua, ao longo do tratamento, para que a remissão completa do episódio depressivo 
seja alcançada e, assim, os custos do TDM possam ser evitados ou minimizados. 
 
REFERÊNCIAS: 
Felipe, PARAVENTI,, e CHAVES, Ana Cristina (coords.). Manual de Psiquiatria Clínica. Disponível 
em: Minha Biblioteca, Grupo GEN, 2016.