DOENÇA DE ALZHEIMER - DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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1 Flávia Demartine 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
CARACTERÍSTICAS 
• Comprometimento das habilidades cognitivas 
• Progressão gradual ao longo do envelhecimento 
• Perda da memória recente, de habilidades visual-espacial, de cálculo e de uso de objetos e 
ferramentas comuns (apraxia ideomotora) 
• Morte por complicações de imobilidade (6 – 12 anos após início) – ¨dificuldades respiratórias¨ 
• Diagnóstico definitivo post-mortem 
• Atrofia do córtex cerebral, perda de neurônios corticais e sub- corticais 
• Achados patológicos: placas senis (Aβ – amilodide beta) e ¨emaranhados¨ neurofibrilares (t-
fosforilada) com processos degenerativos. 
• Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do córtex associativo (exceto visual e motor) 
• ↓ ACh (diminuição progressiva de acetilcolina) / envolve tbm sistemas de outros neurotransmissores 
• Produção de ApoE4 (risco 3 vezes maior de desenvolver a doença) 
região hipocampal – hipocampo: região rica em neurônios 
colinérgicos. Região do córtex do sistema nervoso central: tbm rica em neurônios colinérgicos. Isso não 
significa que a neurodegeneração dessas regiões mate apenas neurônios colinérgicos, mas pela densidade 
de neurônios colinérgicos dessa região nós temos principalmente deficiência de acetilcolina nas pessoas 
acometidas pela doença de Alzheimer. 
 A intensidade da cor vermelha e amarela indica alta atividade 
neuronal, já as cores azul e roxa indicam baixa atividade neural. Logo, podemos observar que um paciente 
normal tem alta atividade neural na região cortical enquanto o paciente com Alzheimer baixa atividade 
neural na grande parte do cérebro e a menor atividade neuronal na parte da região do cortical, indicando 
morte neuronal nessas regiões q são neurônios produtores principalmente de acetilcolina. 
ESTÁGIOS DA DOENÇA DE ALZHEIMER 
• Estágio inicial: Parece confusa, esquecida. As palavras e pensamentos são inacabados e esquece fatos 
recentes. 
 
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• Estágio intermediário: precisa de muita ajuda para executar tarefas rotineiras, não reconhece seus 
familiares e vestuários. 
• Estágio avançado: perde completamente a memória, capacidade de raciocínio e é necessário ajuda- ló em 
todos os aspectos do dia a dia. 
Observamos o acúmulo de duas proteínas. A 
proteína amilóide beta (Aβ) – que é uma proteína solúvel mesmo quando monômero ou mesmo na forma de 
poligomos, mas que se junta a outras proteínas beta amiloide formando polímeros, esses polímeros são 
insolúveis e se acumulam nos neurônios formando as placas amiloides. Aparentemente essas placas são 
neurotóxicas que causam degeneração do sistema nervoso central q causa degeneração dos neurônios. Essas 
placas geralmente aparecem no início da doença. 
Já a proteína tau também é produzida em excesso, se junta com neurofibrilas formando acúmulos 
neurofibrilares, essas neurofibrilares parece tbm está envolvida com a neurotoxicidade dessas células do 
sistema nervoso central. A proteína tal geralmente se acumula na fase avançada da doença. 
Então as placas amiloides são eventos patogenéticos do início da doença e a proteína tau é um evento 
patogenético da evolução da doença. 
Tbm podemos observar a ação ApoE4, aparentemente essa proteína (ApoE4) está envolvida com o aumento 
da síntese da proteína amiloide beta. Quanto maior concentração de amiloide beta, vamos ter maior 
probabilidade de formar os polímeros insolúveis formando as placas amiloides. 
 A proteína amiloide beta patogênese inicial, é formada a 
partir da proteína precursora de amiloide a APP. A APP é uma proteína grande que precisa sofrer clivagens 
para se transformar nas proteínas ativas, se a proteína precursora de amiloide sofrer ação da beta secretase, 
ela produzira fragmentos de proteínas que serão alvo da gama secretase e produzira a proteína beta amiloide. 
Se a proteína precursora de amiloide for alvo da alfa secretase outros dois fragmentos serão produzidos e 
esse outro fragmento produzido será alvo tbm da gama secretase mas não produzira beta amiloide, e sim as 
 
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proteínas P3 e P7. Isso significa que o excesso de beta amiloide é resultado do excesso da atividade de beta 
secretase, quanto maior a atividade da beta secretase maior a capacidade da proteína precursora amiloide 
formar beta amiloide. Quanto maior a atividade da alfa secretase maior a capacidade da proteína precursora 
de amiloide formar P3 e P7. Como a doença de Alzheimer está associada à elevação das concentrações de 
beta amiloide que se polimerizam formando uma proteína insolúvel (placas amiloides) que são responsáveis 
pela degeneração nervosa dos neurônios colinérgicos do hipocampo e do córtex neuronal, nós podemos dizer 
então que o aumento da beta secretase é uma das causas que pode explicar o aparecimento da doença de 
Alzheimer. 
 Em células humanas o peptídeo Beta amiloide 
tem funções fisiológicas normais, em baixas concentrações ele é um peptídeo solúvel e tem por funções a 
modulação da transmissão sináptica glutamatérgica. Quando insolúvel podemos dizer que tem uma perda 
dessa modulação glutamatérgica, então essa pode ser uma das causas causada pelo acúmulo de beta 
amiloide. Tbm o beta amiloide solúvel é responsável pela inibição da auto- oxidação das lipoproteínas do 
plasma, ou seja impedindo assim a neurodegeneração e tbm pela redução da neuro toxicidade que causada 
pelo ferro e pelo cobre. Então sem amiloide beta solúvel nós temos perda da modulação transmissão 
glutamatérgica, perda da inibição da auto- oxidação causada por lipoproteínas e tbm temos aumento da 
neurotoxicidade causada pelo ferro e tbm pelo cobre. 
O excesso de Peptídeo beta amiloide vai produzir oligômeros, vai produzir as protofibrilas, produzir o polímero 
de beta amiloide. Esse polímero pode atingir concentrações não neurotóxicas assim ele não vai destruir 
diretamente o neurônio mas ele produzira alterações metabólicas funcionais, principalmente bloqueio de vias 
tipo ras-MAPK q são vias importantes para a síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro. Com o fator 
neurotrofico derivado do cérebro nós temos uma perda dessa viabilidade consequentemente uma chance 
maior do neurônio se degenerar, isso em concentrações não neurotoxicas. Mas com o aumento das 
concentrações do polímero de beta amiloide isso pode atingir concentrações neurotóxicas pode causar 
vulnerabilidade neuronal, ativação de micróglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios 
e dano na membrana celular diretamente. 
Redução da beta amiloide solúvel reduz a modulação da transmissão glutamatérgica, reduz a inibição da auto- 
oxidação produzida pelas lipoproteínas e aumenta a neurotoxicidade causada pelo ferro e pelo cobre. 
Concentrações não neurotoxicas os polímeros de peptídeo beta podem causar redução da via Ras-MAPK que 
é importante na síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro, que protege o cérebro e tbm produz 
declínio cognitivo com a formação das placas e neurodegeneração. 
 
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Concentrações neurotóxicas os polímeros da beta amiloide produzem vulnerabilidade neuronal, ativação de 
micróglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios e dano na membrana celular 
diretamente. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ALZHEIMER – OBJETIVOS 
• Terapêuticos específica: reverter processo patofisiológico que conduzem à morte e à demência. (ainda 
não existe) 
• Abordagem profilática: retarda o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional 
• Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, as capacidades cognitivas, as habilidades 
funcionais e comportamento dos pacientes portadores de demência. 
• Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não- cognitivas da demência, tais como, 
depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade e distúrbios do sono. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ALZHEIMER – ANTICOLINESTERÁSICOSInibidores da enzima que degrada acetilcolina, são os anti colinesterase, se eles inibirem a degradação da 
acetilcolina eles vao preservar o neurotransmissor por mais tempo na fenda sináptica, os 4 principais anti 
colinesterase para o tratamento é a DONEPEZILA, A RIVASTIGMINA, GALANTAMINA E TACNA, todos inibem a 
acetilcolinesterase. Sendo que a DONEPEZILA, a RIVASTIGMINA e a Tacna inibem a acetilcolinesterase de 
forma não competitiva, enquanto a GALANTAMINA inibe a acetilcolinesterase de forma competitiva. Desses 
4 inibidores da acetilcolinesterase apenas a DONEPEZILA pode ser utilizada para doença de Alzheimer grave. 
Os demais fármacos são utilizados para doença de Alzheimer branda e moderada. 
INIBIDORES DA COLINESTERASE – REAÇÕES ADVERSAS 
• Gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção 
ácida. 
• Cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia. 
• Sistema nervoso central: tonturas, cefaleia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção 
brônquica. 
➔ Estas drogas se tornam ineficazes dentro de 6 meses a 1 ano, porque não conseguem impedir a 
neurodegeneração. 
MEMANTINA 
Também são utilizados antagonistas e receptores glutamatérgicos NMDA – caso da memantina 
• Antagonista não competitivo do receptor NMDA 
• Afinidade moderada e sensível à voltagem 
• Exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende do receptor nas condições 
patológicas (alteração de potencial de membrana) 
• Pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases 
• Não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro ano de tratamento 
• Efeitos adversos: alucinações, confusão, tontura, hipertensão, edemas, dores no corpo 
 
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 O magnésio pode bloquear os efeitos dos receptores NMDA – normal. No estado 
patológico esses efeitos acabam, o Ca (cálcio) consegue deslocar o magnésio, consequentemente a excessiva 
despolarização membrana produzindo excitotoxicidade, com o uso da memantina mesmo em estado 
patológico os receptores NMDA estão bloqueados. 
OUTROS FÁRMACOS COADJUVANTES 
• Uso de antidepressivos serotoninérgicos (alterações comportamentais) - fluoxetina 
• Antipsicóticos típicos (alterações comportamentais graves – risco de morte) - haloperidol 
• Evitar: anticolinérgicos, benzodiazepínicos e hipnóticos – sedativos. 
DOENÇA DE ALZHEIMER – PERSPECTIVAS FUTURAS