FARMACOLOGIA DAS DOENCAS NEURODEGENERATIVAS ALZHEIMER

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Farmacologia das
Doenças Neurodegenerativas
Doença de Alzheimer
BBPEVII
Déficit de 
memória
Apraxia
Déficits 
de função 
executiva
Agnosia
Afasia
DEMÊNCIA
Alterações da personalidade
Características 
clínicas
Alzheimer
Déficit 
de 
memória
Apraxia
Agnosia
Afasia
Característica 
patológica -
Alzheimer Patologia de 
amiloide/tau
Hipótese da cascata amiloide
Formação de placas de amiloide tóxicas devido 
ao processamento de peptídeos amiloides a 
partir da proteína precursora de amiloide (PPA).
Efeito não necessariamente letal
e nas ações de NT, por ex. ACh
Apo-E e doença de Alzheimer
Tratamento farmacológico
Cognição –córtex pré-frontal
Galantamina MAP – moduladores alostéricos positivos
Hipótese de deficiência colinérgica para 
amnésia em doença de Alzheimer
Estudo de memória em voluntários humanos
Bloqueadores dos receptores 
colinérgicos muscarínicos
Distúrbios de memória
(semelhantes ao Alzheimer)
Inibidores da colinesterase 
Revertem as alterações de memória induzidas
pela Escopolamina
Estimula o funcionamento da memória em
pacientes com doença de Alzheimer
Principal centro cerebral dos neurônios colinérgicos 
Neurônios colinérgicos
mediação da memória 
Alzheimer – degeneração neurônios colinérgicos 
(Núcleo basal de Meynert) 
Fármacos anticolinesterásicos
• Tacrina
• Raramente usada hoje em dia
• Curta duração de ação (6 h) e dificuldade de administração (4 X/dia)
• Efeitos colaterais
•Náuseas e cólicas abdominais
•Hepatotoxicidade
Fármacos anticolinesterásicos
• Donepezil
• Inibidor seletivo reversível
• Ação prolongada (24 h - administração 1X/dia)
• Sem inibição da BuChE
Fármacos anticolinesterásicos
• Rivastigmina
• Inibidor “pseudoirreversível”
• Ação intermediária (8 h)
• Seletiva para AChE no córtex e hipocampo (em relação à outras áreas cerebrais)
• Inibe a BuChE nas células da glia
Formulação transdérmica
Produz (-) efeitos colaterais
comparada a oral
↓
Otimizar a liberação do fármaco
Reduzir suas concentrações
máximas
modulação alostérica positiva
(MAP) dos receptores colinérgicos 
Hipótese de glutamato
para deficiência cognitiva
na doença de Alzheimer
Hipótese de glutamato
para deficiência cognitiva
na doença de Alzheimer
Material amiloide 
Sub-regulação do transportador de GLU
Inibição da recaptação de GLU
↑ liberação GLU
↓
“vazamento” constante GLU
Ações da memantina
Antagonista NMDA não competitivo 
• Efeitos colaterais – memantina
• Dores de cabeça, tontura, sonolência
• Constipação
• Falta de ar
• Hipertensão
Fármacos modificadores da doença que 
agem sobre o processamento amiloide
• Vacinas e imunoterapia
• Retardar ou fazer cessar a evolução do declínio cognitivo
• Remover as placas já formadas
• 1ª vacina → inflamação cerebral → suspensão dos ensaios 
Fármacos modificadores da doença que 
agem sobre o processamento amiloide
• Antagonistas b-amiloides (tramiprosato e AZD 103)
• Moléculas pequenas que se ligam ao beta-amiloide
• Impedir a montagem das placas de amiloide
Fármacos modificadores da doença que 
agem sobre o processamento amiloide
• Inibidores e moduladores da g-secretase
g
SALA = DROGAS REDUTORAS
AMILOIDE-SELETIVAS
Flurizan (R-flurbiprofeno)
Induz a produção de peptídeos b-A
mais curtos, não amiloidogênicos
Fármacos modificadores da doença que 
agem sobre o processamento amiloide
• Inibidores e moduladores da b-secretase
Inibem a formação do b-amiloide
↓
Impedem a formação de peptídios
tóxicos
Outros tratamentos
• Ácido fólico – (especialmente, o L-5-metil-tetra- hidrofolato – MTHF)
• Facilita a metilação dos precursores de ACh
• Níveis ↓ Ácido fólico → < disponibilidade dos precursores → < 
eficiência na síntese de Ach
• Regulação de enzimas-chaves que mantém sob controle a fosforilação
da proteína tau
MTHF
Homocisteína Metionina
SAMe (S-Adenil metionina)
SAH Metilação
THF
Metionina sintetase
↑ Homocisteína → demências e DA
Uso de ácido fólico é considerado tratamento sem comprovação
Outros tratamentos
• Selegilina
• Inibidor seletivo da MAO-B (doses orais baixas)
• Doença de Alzheimer e Parkinson com demência
Outros tratamentos
• Vitamina E (a-tocoferol)
• Antioxidante
• Não há evidências convincentes da eficácia da vitamina E na 
demência
Outros tratamentos
• Ginkgo biloba
• Efeitos na demência não foram bem estabelecidos
• Não são provavelmente melhores do que inibidores da colinesterase
• Dúvidas: ↑ sangramento e a pureza não fiscalizada do produto
Outros tratamentos
• AINE
• Não demonstraram ↓ nítida da evolução do quadro clínico DA
• Ainda em estudo clínico
Outros tratamentos
• Lítio 
• Inibe GSK (glicogênio sintase cinase) → bloqueio da hiperfosforilação de 
tau
• GSK → pró-aptótica
• Estudo em andamento
Tratamento Farmacológico da agitação e 
agressividade na demência
• Controverso
• Potencial de uso incorreto de fármacos psicotrópicos “camisas de 
força químicas” para tranquilizar em excesso os pacientes
• Preocupação do uso de antipsicóticos nos pacientes 
Tratamento da agitação e agressividade na demência
• Precipitantes reversíveis da agitação
• Dor
• Abstinência da nicotina
• Efeitos colaterais da medicação
• Doenças médicas e neurológicas não diagnosticadas
• Ambientes estimulantes demais ou não estimulantes o suficiente
Tratamento da agitação e agressividade na demência
• 1ª linha ISRS/IRSN
• 2ª linha Valproato, gabapentina, selegilina
• Outros pacientes respondem a carbamazepina/oxcarbazepina, BDZ, 
buspirona, trazodona
Tratamento da agitação e agressividade na demência
• Antipsicóticos atípicos
• Eventos cardiovasculares e mortalidade em idosos
• Eficácia?
• Risperidona (doses muito baixas)