Aula 8 1 - Macrolídeos

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AV1 – Bases farmacológicas – Prof. Ney – Fernanda Pereira - 5º período – 2021.2 
07/10/2021 
 
Considerações gerais 
1) Descobertos na década de 50 
2) Eritromicina → antibiótico padrão do grupo 
3) Subclasses → azalídeos e cetolídeos 
4) Possuem anel macrocíclico 
Os macrolídeos são uma alternativa aos pacientes com 
alergia à penicilina. 
A classificação dos macrolídeos é de acordo com o número 
de átomos do anel lactona macrocíclico. 
14 membros 15 membros 16 membros 
Eritromicina Azitromicina Espiramicina 
Roxitromicina Midecamicina 
Claritromicina Miocamicina 
Diritromicina Rocitamicina 
Fluritromicina Josamicina 
Oleandromicina Citasamicina 
Telitromicina Carbomicina 
 
Ligação a proteínas plasmáticas 
Em geral, o macrolídeo se liga de forma variável à proteína 
plasmática. 
 
Eritromicina – 40 a 90% 
Roxitromicina – 85% 
Claritromicina – 60 a 70% 
Azitromicina – 7 a 50% (baixa ligação à proteína) 
Diritromicina – 16 a 30% 
Espiramicina – 30% 
Miocamicina – 45% 
Todas essas drogas podem competir com outras drogas 
pela ligação às proteínas plasmáticas, o que pode gerar 
interação medicamentosa. 
A cinética de primeira ordem corresponde aquela em que a 
dose do medicamento que é administrado não muda a taxa 
de excreção; a não ser que ultrapasse o valor de dose 
máxima, o que seria uma overdose. 
Os macrolídeos em baixa concentração tem cinética de 
primeira ordem, no entanto quando a concentração de 
macrolídeos é aumentada ele vai para uma cinética de 
ordem zero. 
A cinética de ordem zero significa que dependendo da 
concentração que seja usada altera a meia vida (meia vida 
não é fixa). Isso corrobora para que se crie esquemas 
terapêuticos para tratamento de infecção com doses única, 
duplas e triplas, ou seja, poucas doses, sendo bastante 
vantajoso. 
Exemplo: uma infecção pode ser tratada com 5 doses de 
azitromicina. A azitromicina não é um antibiótico que 
precise de muitas doses para que tenha o efeito esperado, 
como seria necessário no esquema terapêutico da 
penicilina pra tratamento de uma sinusite, em que seriam 
necessários 10-15 dias. 
Meia vida plasmática 
As meias - vidas séricas em pacientes com função hepato - 
renal normal são: 
Eritromicina – 1,4h 
Roxitromicina – 12h 
Claritromicina - dose de 250mg – 3 a 4h 
Claritromicina - dose de 500mg – 5 a 7h 
Diritromicina – 24h 
Espiramicina – 4 a 5h 
Miocamicina – 1h 
Azitromicina – 14 a 20 horas 
Grupo de antibióticos que mais foram usados na história. 
Muito usados para Gram negativos, mas podem ser usados 
para algumas Gram positivas. 
Deixou de ser muito usado depois do surgimento das 
quinolonas. 
Os macrolídeos são antibióticos de primeira escolha só para 
Streptococcus pneumoniae, dentre os Gram positivos. 
Os macrolídeos utilizados na clínica são: 
•Eritromicina → Único macrolídeo disponível por 40 anos!! 
• Claritromicina 
• Azitromicina 
O lançamento dos novos macrolídeos recentemente 
aumentou o uso destas drogas. 
Macrolídeos 
AULA 8 
 
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Mecanismo de ação 
Como os macrolídeos atuam? 
O que mudou da aula passada para essa? Na ultima aula 
falamos de antimicrobiano que impedem a tradução de um 
RNA mensageiro pela atividade do ribossomo, atuando na 
subunidade 30s. 
Agora, vamos falar sobre drogas que se ligam à subunidade 
50S do ribossomo impedindo a transferência de 
aminoácidos conduzidos pelo RNAt para a cadeia 
polipeptídica em formação. 
Bloqueiam a síntese protéica 
✓ Bacteriostáticos, à priori. 
✓ Bactericidas (quando em altas concentrações a 
organismos suscetíveis) 
Os macrolídeos têm 
afinidade pela 
subunidade 50S do 
ribossomo bacteriano 
(alvo do 23S). 
Os macrolídeos 
interferem na síntese 
de proteínas por 
bloquear o sítio ativo 
do ribossomo por impedimento estérico, interferindo a na 
formação da estrutura primária da proteína (ligação entre 
os aminoácidos). 
Os macrolídeos são inibidores da síntese protéica 
bacteriana. Os ribossomos bacterianos têm duas 
subunidades: 30S e 50S. 
Resistência aos Macrolídeos 
A resistência aos macrolídeos ocorreu pela primeira vez, em 
1953. A bactéria metilava o rRNA que perdia afinidade aos 
macrolídeos. A metilação é feita por uma adenina N6-
metiltransferase, cujo gene é denominado ERM 
(Erythomycin Ribosome Methilation). 
 
Assim, quando a bactéria expressa o ERM já se sabe que 
essa bactéria produz uma enzima que diminui a afinidade 
do receptor pelo macrolídeo, levando à inatividade desse 
antibiótico à essa bactéria. 
A eritromicina é a grande indutora do gene ERM 
por isso foi reduzido o uso desse antibiótico 
Os genes ERM geralmente estão localizados em elementos 
genéticos móveis, tal como transposons, geralmente 
inseridos no cromossoma. Alguns destes transposons 
residem em plasmídios. 
Os genes ERM muitas vezes estão associados à presença de 
gene que conferem resistência à tetraciclina (gene tet). 
Resistência cruzada ocorre quando uma bactéria 
se torna resistente à um antibiótico, e acaba 
ficando resistente a outro também. O gene ERM 
confere resistência a macrolídeos e a tetraciclinas. 
Existem outras drogas que também podem ser 
metiladas por proteínas transcritas a partir do ERM 
também. 
As lincosamidas (clindamicina) e as estreptograminas têm o 
mesmo alvo (50S rRNA) que é modificado pelos genes ERM. 
As lincosamidas competem pelo mesmo receptor do 
macrolídeo, assim não seria válido usar esses dois 
medicamentos juntos. 
Os genes ERM conferem resistência tanto à eritromicina 
quanto à clindamicina. Mas a resistência à clindamicina só é 
detectada in vitro com a indução por eritromicina. 
 
Ambos tem a capacidade de atuar, mas um atrapalha o 
efeito do outro, uma vez que competem pelo mesmo 
receptor. 
Reações Adversas 
Gravidez e lactação - a azitromicina e a claritromicina, por 
seus potenciais toxicidades para o feto, só devem ser 
utilizadas quando outras alternativas não forem 
disponíveis. Os demais macrolídeos geralmente são seguros 
para o uso na gravidez e lactação. 
Trato Gastro - intestinal - cólicas abdominais (diminui 
bastante a microbiota intestinal); altera a absorção de 
anticoncepcional; náuseas; vômitos; diarreias; flatulência; 
gosto amargo. 
Obs: Especialmente a eritromicina. 
Tromboflebites (uso intra - venoso). 
Reações alérgicas - Rash cutâneo; Febre; Eosinofilia. 
Sistema hepático - Hepatite colestática (especialmente 
estolato); 
Elevações transitórias da T.G.O e da T.G.P. 
Perdas transitórias de audição. 
Taquicardia ventricular polimórfica com prolongamento do 
intervalo QT (Torsade de Pointes). 
 
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Colite pseudo - membranosa. – todo o antibiótico que leva 
a diminuição da microbiota intestinal tem potencial para 
gerar esse quadro. 
Super - infecções por Candida sp ou bastonetes Gram-
negativos. 
Sistema hematopoiético: trombocitopenia. 
Os macrolídeos são antibióticos seguros e, excetuando - se 
os efeitos da eritromicina sobre o TGI, apresentam baixa 
incidência de efeitos colaterais. 
As alterações gastro - intestinais são mais freqüentes com a 
eritromicina (especialmente em crianças), podendo ser 
provocadas também com preparações venosas. 
Eritromicina 
◌ Descoberto em 1952 → Mcguire e cols. Pesquisadores do 
laboratório Lilly. 
◌ Streptomyces erythreus 
Estreptomiceto de cor avermelhada derivado das micelas. 
Isolado de amostras de solo da ilha Panay (Filipinas) 
◌ Formado por 3 componentes (isômeros) 
Eritromicina A → mais ativa 
Eritromicina B 
Eritromicina C 
A eritromicina básica é formada por três isômeros: 
eritromicina A, B e C. 
A eritromicina é comercializada na forma de ésteres; a 
eritromicina tem um gosto amargo, mas quando ela está na 
sua forma comercial o éster consegue mascarar esse gosto 
amargo, deixando umsabor menos desagradável. 
Ésteres de eritromicina 
Não possuem ação antimicrobiana 
Funcionam como pró-drogas com melhor absorção por via 
oral 
 
Macrolídeos, incluindo a eritromicina tem atividade 
predominantemente bacteriostática, mas em doses altas 
eles também podem ser bactericidas. E, ainda são 
imunomodulatórios. 
Os macrolídeos interferem com a migração de células 
inflamatórias que tem atividade redutora da inflamação. 
Então, é capaz de ter efeito anti-inflamatório. 
Espectro de ação da eritromicina 
Espectro de ação parecido com o da penicilina, por isso que 
a eritromicina foi colocada antigamente como droga que 
deveria ser a opção à pacientes alérgicos à penicilina. 
Bactérias gram-positivas 
Estreptococos 
Estafilococos 
Clostrídios 
Corinebactérias 
Listeria 
Cocos gram – negativos 
Gonococo 
Meningococo 
Espiroquetas 
Treponemas 
Leptospiras 
Bordetella pertussis 
Riquetsias sp 
Chlamydias sp 
Mycoplasma pneumoniae 
Gardnerella vaginalis 
Vibrio cholerae 
Legionella 
Micobactérias atípicas 
M. kansaii 
Intracellulare 
Mecanismos de resistência da eritromicina 
Diminuição da entrada do antibiótico ou exportação da 
droga na bactéria 
Pseudomonas sp.; Acinetobacter sp.; s. 
pneumoniae 
Mutações nos genes do sítio de ligação na subunidade 50S 
do ribossomo 
S. pneumoniae; S. aureus; E. coli; Mycoplasma 
pneumoniae; S. pyogenes; H pylori; M. avium 
Inativação enzimática 
 
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S. aureus; Proteus sp.; Enterobacter sp.; E. coli 
Nota-se que algumas bactérias tem mais de um mecanismo 
de resistência. 
Farmacocinética da eritromicina 
A eritromicina e as suas pró-drogas são absorvidas pela 
mucosa intestinal de modo satisfatório 
Inativação no meio ácido. → Então, em geral precisa ser 
usada uma cápsula para proteger a eritromicina para que ela 
possa passar pelo estômago sem que seja destruída. 
Absorção reduzida junto com alimentos 
Difunde-se facilmente nos tecidos e líquidos orgânicos 
Não atinge concentração terapêutica no líquido amniótico. 
Não atravessa a barreira hematoencefálica 
Metabolizada no fígado (enzimas do CYP450) 
CYP3a4 é uma das enzimas envolvidas com o 
metabolismo dos macrolídeos. 
Há macrolídeos que induzem essas enzimas, e 
também há macrolídeos que tem sua atividade 
diminuída pelo uso concomitante com drogas que 
induzem a atividade desse sistema. 
Excreção principalmente por via biliar 
Interações medicamentosas da eritromicina 
Efeito antagônico – termo não está correto porque eles 
atuam em um mesmo receptor. 
Cloranfenicol 
Lincosamidas 
Cotrimoxazol 
Penicilinas e cefalosporinas 
Antagonista: é uma molécula que não tem atividade 
intrínseca, impede o efeito do agonista. 
Efeito antagônico (o mais correto seria o uso do termo efeito 
homérgico): corresponde ao efeito contrário. O efeito 
antagônico pode ser produzido por: 
Antagonismo farmacológico (exige a presença do 
antagonista). 
Antagonismo fisiológico: não existe a presença do 
antagonista. Nesse mecanismo há dois agonistas 
produzindo efeitos oposto em receptores 
diferentes. 
Antagonismo químico: drogas que se ligam ao 
mesmo receptor e possuem atividade intrínseca. 
O efeito homérgico ocorre quando as drogas se 
ligam a um mesmo receptor e possuem efeitos 
iguais, então quando se tem o efeito homérgico 
ocorre uma competição de infra adição, ou seja, 
não há vantagem em usar drogas com esse efeito 
porque se perde o efeito de uma das drogas. Assim, 
não tem sentido a associação. 
Sofre metabolização acelerada na presença 
Fenobarbital → aumenta no fígado a presença da UGT 
(enzima conjugadora importante no fígado e no rim). Assim, 
o uso de fenobarbital vai promover a redução da eficácia dos 
macrolídeos, por ser um grande indutor enzimático. 
Inativação na presença 
Vitaminas do complexo B e vitamina C 
Interações Medicamentosas 
Diminui o metabolismo por interferência com isoenzimas do 
citocromo P450 
Glicocorticoides 
Anticoncepcionais orais 
Teofilina 
Carbamazepina 
Ciclosporina 
Warfarin 
Digoxina 
Indicações clínicas da eritromicina 
Coqueluche 
Difteria 
Legioneloses 
Pneumonias intersticiais pelo Mycoplasma pneumoniae 
Infecções genitais e pélvicas C. tracomatis 
Hipersensibilidade às penicilinas 
Profilaxia de febre reumática 
Infecções estreptocócicas de faringe e pele 
Sífilis em gestantes 
Reações adversas da eritromicina 
Intolerância digestiva → estimula contratilidade do intestino 
delgado 
Náuseas e vômitos 
Dor abdominal 
Flatulência e diarréia 
 
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Reações de hipersensibilidade 
Prurido 
Erupção maculopapular 
Febre 
Eosinofilia 
Icterícia colestática (ppte com estolato) 
Formas de apresentação da eritromicina 
Estearato de eritromicina 
Pantomicina® (Abbott) – drágeas 250 e 500mg / susp.oral 
125mg/5ml e 250mg/5ml 
Estolato de eritromicina 
Eritrex® (Aché) - comp. 500mg / susp oral 125mg/5ml e 
250mg/5ml 
Eritromicina tópica 
Ilosone® tópico 
Pantomicina® tópica 
Espiramicina 
Descoberto em 1954 Madame S. Pinnert-Sindico dos 
Laboratórios Rhone-Poulenc (França) 
Streptomyces ambofaciens 
actinomiceto 
isolado de amostras de solo nas ruínas do Fórum 
Romano e na região de Tessin (Suíça) 
Formado por 3 componentes 
Espiramicina I → principal componente 
Espiramicina II 
Espiramicina III 
Mecanismo de ação da espiramicina 
Inibição da síntese de proteínas 
Liga-se a fração 50S do ribossomo impedindo a fixação do 
RNAt ao ribossomo e bloqueando o aporte de aminoácidos 
componentes das proteínas 
Fixação ao ribossomo é mais estável e sólida do que 
qualquer outro macrolídeo 
Resulta em efeito pós-antibiótico duradouro de até 9 h 
contra cocos gram – positivos 
Atividade imunomodulatória 
Aumenta a fagocitose e a produção de interleucina-6. 
Espectro de ação da espiramicina 
Semelhante à eritromicina 
melhor ação contra Toxoplasma gondii 
Mecanismos de resistência da espiramicina 
Semelhante à todos os macrolídeos 
Farmacocinética da espiramicina 
A espiramicina é absorvida por via oral 
Difunde-se facilmente nos tecidos e líquidos orgânicos 
Atinge concentração terapêutica no líquido amniotico 
Não atravessa a barreira hematoencefálica 
Metabolizada parcialmente no fígado 
Excreção principalmente por via biliar 
Interações medicamentosas 
Efeito sinérgico 
Tetraciclinas → bactérias aeróbicas 
Metronidazol → anaeróbios 
Não deprime a atividade da enzima citocromo p450 
Indicações clínicas 
Alternativa terapêutica para infecções por germes gram-
positivos 
Infecções buco dentárias e gengivite 
Toxoplasmose adquirida (maior indicação) e da gestante 
Infecções genitais e pélvicas → Chlamydia trachomatis e 
Ureaplasma urealyticum 
Hipersensibilidade às penicilinas 
Profilaxia de febre reumática 
Infecções estreptocócicas de faringe 
Sífilis 
Reações adversas 
Intolerância digestiva → estimula contratilidade do intestino 
delgado 
Náuseas e vômitos 
Dor abdominal 
Flatulência e diarreia 
Reações de hipersensibilidade 
Prurido 
Erupção maculopapular 
 
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Trombocitopenia 
 
Formas de apresentação 
Rovamicina® (Aventis) – cápsulas de 750.000 UI (250mg) e 
1.500.000 UI (500mg) 
Dose: 150.000 UI a 300.000 UI/Kg/dia 6/6 h ou 8/8 h 
Adultos → 2 a 3g/dia 
Claritromicina 
Antibiótico macrolídeo semissintético derivado da 
eritromicina 
Descoberto em 1984 → Laboratório Abbott 
Espectro de ação semelhante ao da eritromicina, sendo 4 x + 
potente (doses menores se produz o mesmo efeito) 
Difere-se da eritromicina por ter atividade 
H. influenzae 
H. ducreyi 
M. leprae 
M. aviumm-intracellulare 
T. gondii 
Atividade bactericida rápida contra S. pneumoniae 
Metil-éter previne efeitos gástricos doses menores e menos 
frequentes(+ lipofílico). Uso em úlcera por H. pylori 
Farmacocinética da claritromicina 
Boa absorção por via oral com níveis séricos mais 
prolongados 
Estável em meio ácido 
Boa difusão em líquidos e tecidos orgânicos 
Metabolização hepática 
Eliminação por via renal 
Interações medicamentosas 
Aumenta discretamente o nível sérico destas drogas: 
Teofilina 
Carbamazepina 
Reações adversas da claritromicina: náuseas e vômitos; 
cefaleia; tonturas e dor abdominal. 
Formas de apresentação da claritromicina 
Klaricid® (Abbott) – comp. 250mg e 500 mg/ suspensão oral 
125mg/5ml 
(Clamicin®/Medley) (klaritril®/pharlab) 
Azitromicina 
Antibiótico macrolídeo semissintético derivado da 
eritromicina 
Descoberto em 1984 → Laboratório Pfizer 
Diferencia-se da eritromicina por espectro de ação mais 
amplo, sendo capaz de agir contra microrganismos gram-
negativos 
H. influenzae 
N. gonorrhoeae 
Moraxella catarrhalis. leprae 
Brucella melitensis 
Pasteurella multocida 
Espécies de Legionella e Campylobacter 
Remoção da carbonila e inserção de N-metila o que 
provocou o aumento da meia vida (cinética de ordem zero). 
É usada em dose única diária. Melhor penetração. Maior 
atividade contra Gram negativos. 
Farmacocinética 
Boa absorção por via oral 
Estável em meio ácido 
Alimentos e a administração de antiácidos contendo 
alumínio e magnésio interferem na absorção, uma vez que 
elevam um pouco o pH. 
Boa difusão nos tecidos e baixa concentração no sangue, 
dando a impressão que ela tem um Vd maior que o que 
realmente ela tem. 
Pouco metabolizada (eliminada 72% em forma ativa) 
Eliminação pelas fezes (mesmo na sua forma ativa) 
Interações medicamentosas 
Ergotamina 
Digitálicos 
Reações adversas: náuseas e vômitos; cefaleia; diarreia e 
pirose; dor abdominal 
Formas de apresentação 
Zitromax® (Pfizer) – cápsulas 250mg /susp.oral 200mg/5ml 
 
A dose de macrolídeo para criança é de no máximo 
10mg/kg/dia. Doses maiores que estar podem atrapalhar o 
desenvolvimento da criança, uma vez que o macrolídeo se 
deposita nas articulações. O uso em altas doses em adultos 
 
7 AV1 – Bases farmacológicas – Prof. Ney – Fernanda Pereira - 5º período – 2021.2 
também tem sido relacionado a lesões articulares e em 
tendões.