Macrolídeos: Antibióticos de Amplo Espectro

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Farmacologia 4 Jennifer Naito 
Aula 3/4- Macrolídeos – Prof. Flávio Faria 
Se chamam macrolídeos pois são moléculas imensas, com muitos átomos. Usamos essa droga quando se tem alergia 
à penicilina pois não tem relação estrutural nenhuma com a estrutura das penicilinas e cefalosporinas. 
• Eritromicina descoberta em 1952 por McGuire, a partir de produtos metabólicos de uma cepa de 
Strptomyces eythreus, obtida de amostras do solo do arquipélago das Filipinas. Os demais membros do 
grupo são drogas semi-sintéticas. 
• Estrutura química: receberam o nome de macrolídeos por exibirem um anel de lactona com muitos 
componentes (14 ou 15), ao qual estão unidas algumas moléculas de açúcar. 
• Modificações dos novos macrolídeos (azitromicina, claritromicina) melhoraram a estabilidade em meio 
ácido, a penetração tecidual e ampliaram o espectro de atividade antimicrobiana. 
o A eritromicina era um medicamento que praticamente só atuava em bactérias Gram+, então seu 
espectro de ação era quase que limitado somente a bactérias aeróbicas Gram+. 
o Já os novos macrolídeos possuem o espectro de ação muito maior, especialmente contra as 
bactérias Gram-, como as que causam infecções respiratórias, as bactérias do intestino que podem 
causar infecção de urina. Além disso, eles passaram a ter a possibilidade de serem tomados por via 
oral sem problemas. Também ganharam a possibilidade de se distribuírem mais pelos tecidos e 
ainda penetrarem no interior dos macrófagos e neutrófilos, matando bactérias intracelulares. 
 
Atividade antimicrobiana: 
• Normalmente a eritromicina é bacteriostática, podendo ser bactericida em altas concentrações, para espécies 
sensíveis. 
o Muito mais efetiva contra bactérias aeróbias Gram+ (estreptococos). 
o A eritromicina não exibe atividade contra bacilos entéricos Gram-. Sua ação contra espécies Gram- é 
muito limitada (H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae). Boa ação sobre a C. trachomatis – essa 
bactéria causa três doenças – P, L, T. 
o Resistência dos estreptococos à eritromicina tem aumentado bastante (40%). 
o Cerca de 50% das espécies bacterianas resistentes à penicilina são também resistentes aos macrolídeos. 
Por isso os macrolídeos servem para INICIAR um tratamento quando há ALERGIA às penicilinas. 
o As cepas de estafilococos, frequentemente encontradas nos hospitais (meticilin resistentes) são, de 
maneira geral, resistentes aos macrolídeos; a resistência pode emergir durante um tratamento (S. 
aureus), havendo a possibilidade de resistência cruzada com a Clindamicina. 
o A eritromicina, para a odontologia, vai ficar como antibiótico de segunda linha. 
• A Claritromicina tem maior espectro de ação, com melhor atividade sobre estreptococos e estafilococos 
(Gram+). 
o Boa atividade sobre as bactérias Gram- causadoras de infecções respiratórias (H. influenzae, M. 
catarrhalis, L. pneumophila, Mycoplasma pneuminiae) e sobre as espécies de Chlamydia e 
Mycobacterium leprae (uma das bactérias intracelulares). 
• A azitromicina é um pouco menos ativa sobre as espécies Gram+ mas, apresenta melhor atividade contra as 
espécies Gram-, especialmente aquelas causadoras de infecções respiratórias (H. influenzae). Muito boa ação 
sobre espécies de Chlamydia e N. gonprrhoeae. 
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• A claritromicina e a azitromicina parecem exibir melhor atividade contra bactérias patogênicas das vias 
respiratórias – infecções de seio maxilar, sinusites, alérgicos à penicilina etc. 
 
Mecanismo de ação: 
• São agentes bacteriostáticos que inibem a síntese proteica, pela ligação reversível com a subunidade 50s do 
ribosoma (fábrica de proteínas que existem no citoplasma), das espécies sensíveis de bactérias. 
• Os macrolídeos não impedem a formação das ligações peptídicas entre os aminoácidos mas, a translocação do 
RNAt do sítio receptor para o sítio doador – nenhum novo RNAt conseguirá transportar mais aminoácidos. 
• Para chegar até o ribossomo, precisam penetrar no interior da célula bacteriana. É muito mais fácil entrar na 
Gram+ pois ela possui apenas 2 revestimentos (membrana citoplasmática e parede), mas a Gram- tem a 
membrana interna, a parede e a membrana externa. 
• As bactérias Gram+ acumulam 100 vezes mais eritromicina do que as Gram-, no interior da célula. 
• Sendo drogas básicas, penetram muito mais facilmente nas células bacterianas em meio alcalino (formas não 
ionizadas). As bactérias possuem o canal de porina, mas algumas delas podem deletar esse canal e por isso o 
remédio precisa ser lipossolúvel; o problema é no local onde está inflamado o pH é ácido e a droga é básica e 
isso pode ionizá-la. 
 
Resistência bacteriana: 
• Bactérias resistentes desenvolveram um mecanismo ativo que bombeia o macrolídeo para fora da célula – 
mesmo que gaste energia. 
• Modificam sítio de ligação ribossômico (metilação), diminuindo a ligação com o macrolídeo. Implica em 
resistência a outros antibióticos que se liguem ao mesmo local (Clindamicina e Lincomicina). 
• Destruição enzimática do antibiótico por hidrólise (enzima). 
 
Absorção: 
• Sal básico da eritromicina é pouco absorvido pelo trato GI, sendo inativado em meio ácido, pois ela não se dá 
bem com ácido e isso dificulta a absorção. Ésteres de eritromicina (estolato, etilsuccinato) foram formulados 
para melhorar a estabilidade em meio ácido e facilitar a absorção. 
o Alimentos aumentam a acidez do trato GI e atrapalham a absorção – aumenta a secreção de suco 
gástrico quando comemos algo, e por isso esse medicamento não pode ser ingerido junto com 
alimentos. 
o Pico da concentração plasmática é atingido em cerca de 2 horas. 
• Claritromicina é rapidamente absorvida pelo trato GI mas, sofre intenso metabolismo de primeira passagem 
(50% da dose) – se tomar 500mg, só 250mg funcionando, por exemplo. Pode ser administrada com ou sem 
alimentos (de preferência em jejum). Pico plasmático em 2 horas. 
• Azitromicina é rapidamente absorvida por via oral; antiácidos (sais de Mg++ e Al++) atrapalham absorção e 
diminuem o pico de concentração plasmática. Não deve ser administrada com alimentos, principalmente com 
leite, queijo, vitaminas, antiácidos. 
 
Distribuição tecidual: 
• Todos os macrolídeos apresentam excelente difusão tecidual (exceto para o cérebro e LCR). 
• Cerca de 36% da dose do estolato de eritromicina liga-se à proteínas plasmáticas; no caso da claritromicina a 
ligação é de 40 a 70%; para azitromicina, de 50%. 
• A eritromicina atravessa a ta e é significativamente excretada pelo leite materno (50% da concentração 
sanguínea). 
• Eritromicina: risco B na gravidez e lactação. Não provoca nenhuma mal formação fetal. 
• Azitromicina: risco B na gravidez e lactação. 
• Claritromicina: risco C na gravidez e lactação. Pode ser usado na lactação desde que o bebê não seja 
amamentado, e não pode ser usado na gravidez, pois pode causar mal formação. 
• Todos os macrolídeos atingem altas concentrações intracelulares (incluindo os fagócitos), altas concentrações 
teciduais e altas concentrações em todas as secreções. 
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• Logo depois de fagocitadas, no sítio da infecção, as bactérias são expostas à altíssimas concentrações do 
antibiótico, no interior do neutrófilo ou do macrófago – morte da bactéria. 
 
Metabolismo e excreção: 
• Todos sofrem metabolismo hepático. A eritromicina é concentrada e secretada pela bile, em concentração 
dezenas de vezes o valor de sua concentração plasmática. 
o A eritromicina pode ser administrada a pacientes com alto grau de comprometimento renal, sem 
necessidade de ajuste de dose. Eliminada especialmente por via biliar, pouco excretada pelos rins, com 
meia vida de cerca de 2 horas. 
o As vezes a eritromicina entope o canal que leva a bile ao intestino, e começa a acumular bile no fígado, 
o sangue começa a absorver essa bile transformando-a em bilirrubina, o sangue começa a ficar amarelo-
esverdeado e o pacientefica ictérico = hepatite colestática. 
• A claritromicina também é eliminada por via renal e biliar. Seu metabolismo hepático gera um metabólito 
farmacologicamente ativo. Não pode ser administrada por pessoas com problemas hepáticos. 
o Eliminada em parte na forma ativa (30% da dose não sofre metabolismo). 
o Meia vida de 5 a 9 horas. 
o Ajuste de dose só é necessário em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 30ml/min. 
• A azitromicina também sofre metabolismo hepático gerando compostos inativos. Via biliar é a principal 
maneira de eliminação. Muito pouco da forma ativa é eliminada pela urina. Também não pode ser 
administrada por pessoas com problemas hepáticos. 
o Meia vida extremamente longa (40 a 68 horas), em função da extensa distribuição e ligação tecidual. 
• Paciente alérgico à penicilina e com insuficiência renal pode fazer uso de eritromicina, claritromicina e 
azitromicina. Já um paciente alérgico à penicilina e com insuficiência hepática pode TALVEZ tomar 
claritromicina, diminuindo a dose e aumentando o intervalo. 
 
Posologia e vias de administração: 
• A eritromicina é administrada na dose de 250 a 500mg, a cada 8 horas, dependendo da natureza e da 
gravidade da infecção. 
o Administrar de preferência em jejum. 
o Injeção IM é extremamente dolorosa; quando necessário, administrar por via IV (na terapia de infecções 
graves, 500 a 1000mg a cada 8 horas. 
• A claritromicina é geralmente administrada por via oral 2 vezes ao dia (250mg a cada 12 horas) em adultos 
com infecções leves e moderadas. Formas de liberação lenta de 500mg podem ser administrada apenas 1 vez 
ao dia. 
o Infecções mais graves (pneumonia) ou aquelas causadas por H. influenzae (sinusites), necessitam de 
doses maiores (500mg a cada 12 horas) por tempo mais prolongado (10 a 14 dias). 
• A azitromicina deve ser administrada por via oral em jejum (1 hora antes de comer ou 2 horas depois de uma 
refeição). Geralmente prescrita na dose de 500mg a cada 24 horas, durante 5 dias. 
 
Usos terapêuticos: 
• Principais usos terapêuticos dos macrolídeos: infecções do tato respiratório. 
• São também eficazes em doenças sexualmente transmissíveis provocadas por Chlamydia. 
• Em infecções estreptocócicas da orofaringe. 
• Infecções por Helicobacter pylori (úlceras, associados com omeprazol e amoxicilina) 
• Infecções por Mycobacterium (frequentes em HIV positivos). 
• Em pacientes alérgicos à penicilina, os macrolídeos são as drogas de escolha, para as diversas situações em 
que a penicilina normalmente seria indicada (profilaxia de novos surtos de febre reumática, profilaxia da 
endocardite bacteriana etc.). 
 
Reações adversas: 
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• As reações adversas são bastantes raras. Podem, muito raramente, ocorrer reações alérgicas, como febre, 
eosinofilia e erupções na pele, que desaparecem assim que a terapia é interrompida. 
• Hepatite colestática talvez seja a reação mais seria encontrada com o uso prolongado de eritromicina, que 
também desaparece com a interrupção do antibiótico. 
• Distensão abdominal, cólicas, náusea e vômito. 
• Provocam aumento dos movimentos peristálticos, por interagirem com os receptores de motilina. 
• Eritromicina prolonga intervalo Q-T (no eletrocardiograma), podendo causar arritmias graves quando 
associada à cisaprida e terfenadina. 
• Perda auditiva temporária, após altas doses de macrolídeos. Dependendo da idade só causa zumbido 
temporário. 
 
Interações medicamnetosas: 
• A eritromicina inibe as enzimas do citocromo P450 diminuindo, portanto, o metabolismo de diversas drogas, 
potencializando os seus efeitos (cuidado em pacientes que recebem estatinas – rabdomiólise). 
• Pela semelhança estrutural (14 átomos de C) a claritromicina pode apresentar o mesmo perfil de ação. 
• A azitromicina difere dos demais por apresentar anel de lactona com 15 elementos e, por este motivo, parece 
estar livre destas interações medicamentosas. Contudo, deve-se sempre estar atento para a administração 
concomitante de azimtromicina com drogas que possam interagir com a eritromicina. 
• Já existem relatos de que a azitromicina (15 átomos de c) também poderia provocar o prolongamento do 
intervalo Q-T. cuidado com o uso de macrolídeos em pacientes portadores de arritmias cardíacas. 
• Astemizol: antialérgico (retirado de mercado). 
• Carbamazepina (Tegretol): anticonvulsivante. 
• Corticosteroides (Decadron, Celastone). 
• Ciclosporina: droga imunossupressora (transplantes). 
• Digoxina: insuficiência cardíaca. 
• Ergotamina: enxaquecas. 
• Terfernadina: antialérgico (retirado de mercado). 
• Teofilina: broncodilatador (asma). 
• Triazolam: benzodiazepínico. 
• Ácido valpróico (depakene): anticonvulsivante. 
• Warfarin (Marevan): anticoagulante. 
 
Eritromicina: 
• Estolato de eritromicina: suspensão 50mg/mL e comprimidos de mg (R$ 37,90/20 comp). 
• Estolato de eritromicina (Eritrex): comprimidos de 500mg. Dose usual de 500m a cada 8 ou 12 horas. R$ 
61,35/21 comp de 500mg. Suspensão oral (25mg/mL e 50mg/mL). 
 
Claritromicina: 
• Claritromicina (genérico): R$ 89,00/10 comp de 500mg, produzida pelos laboratórios Merk, SEM e Medley. 
Comprimidos de 250 e 500mg; suspensão oral 125 e 250 mg/5mL, frasco-ampola de 500 para uso IV. Dose 
usual para faringites 250mg a cada 12 horas ou 500mg em única tomada diária; para sinusites, 500mg a cada 
12 horas. 
• Claritromicina (Klaricid UD): comprimidos com 500mg de liberação prolongada. R$ 130,00/7 comp de 500mg; 
R$ 187,00/10 comp de 500mg. Disse usual de 500mg a cada 24 horas. Casos mais graves (sinusites): 500mg a 
cada 12 horas e Klaricid suspensão pediátrica de 25mg/mL e 50mg/mL. 
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Azitromicina: 
• Azitromicina (Zitromax): R$ 31,00/3 comp de 500mg; R$ 
29,00/2 comp; suspensão oral frascos com 600mg 
(40mg/mL0, injeção IV com 500mg. 
• Dose usual: 500mg por dia, Azi, Astro, Azitromicina 
(genérica) fabricada pelos laboratórios SEM< 
Eurofarma, Sandoz, Merk, Teuto – R$ 26,00/3 comp de 
500mg, R$ 17,00/2 comp; R$ 45,00/5 comp de 500mg.