Tratamento Farmacológico da Epilepsia

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Tratamento Farmacológico da Epilepsia
-Qual a diferença entre convulsão e epilepsia? Quais as características da
convulsão primária e generalizada?
Os episódios de convulsões se caracterizam por uma despolarização em deflagração rítmica
e intensa, explosiva, ou seja, despolarizações neuronais episódicas numa frequência muito
rápida. Já a epilepsia é uma alteração caracterizada por crises convulsivas recorrentes.
A crise primária é classificada por atingir uma porção do cérebro, a despolarização se inicia
localmente e costuma se manter nesse local, essas crises parciais podem ser atribuídas a
lesões cerebrais focais, e sua incidência aumenta com a idade. Já as crises parciais
complexas, pode ocorrer perda de consciência desde o ínicio ou um pouco mais tarde,
quando a despolarização se espalha do seu local de origem para como regiões de formação
reticular do tronco encefálico. Em alguns casos, uma crise parcial pode, durante a convulsão,
generalizar-se quando a atividade neuronal anormal espalha-se por todo o cérebro.
As crises generalizadas envolvem o cérebro inteiro, inclusive o sistema reticular, produzindo
atividade elétrica anômala em ambos hemisférios. A perda de consciência imediata é
característica das convulsões generalizadas, possuindo duas classificações, astônico-clônicas
(com uma grande contração muscular imediata, com espasmo extensor rígido e até grito
involuntário) e crises de ausência (ocorrem em crianças-”pequeno mal”- muito menos
intensas, mas podem ocorrer muito mais frequentemente (muitas em um único dia)- não
possui nenhuma alteração motora, o paciente fica “fora do mundo” por algum tempo.
-Quais os quatro principais mecanismos de ação de fármacos
anticonvulsivantes? Dê ao menos dois exemplos de fármacos de cada
mecanismo citado.
Os principais mecanismos de ação de fármacos são:
Fármacos que potencializam a ação do GABA- indicados para crises focais e generalizadas.
O glutamato (precursor do GABA), transforma-se em GABA e fica reservado nas vesículas,
com a entrada de cálcio o GABA é liberado e ele se liga ao receptor gabaérgico e com a
entrada de cloreto o GABA se desliga do receptor e é recaptado, porém, o GABA que não é
recaptado é degradado por GABA TRANSAMINASE, destruindo GABA e liberando um
metabólito, chamado de semi aldeído succínico, que se desloca para corrente sanguínea e é
liberado.
Alguns pacientes epilépticos têm falha no GABA, podem ter deficiência.
Os antiepiléticos se ligam a uma região do receptor GABAa, chamado de sítio alostérico,
aumentando a afinidade, mudando a estrutura. Com isso o GABA passa encostar no seu sítio
ativo e essa região é modificada, uma alteração conformacional, esse sítio é então
modulado, no sentido que ele se altera, o formato dele fica diferente, o contato dessa droga
com o sítio alostérico gera mudança no sítio ativo para que o GABA tenha mais afinidade a
essa região. Dessa forma, abre canais com mais frequência ( no caso dos benzo), resultando
no aumento de entrada de íon cloreto, se entra mais cloreto o neurônio é forçado a
hiperpolarizar, trata de acalmar.
Ácido Valpróico- vai inibir a GABA transaminase, com essa enzima inibida, a degradação do
GABA sobra, indo para fenda, a quantidade de GABA aumenta e pode levar a melhora do
paciente.
Barbitúricos (tiopental, gardenal e fenobarbital).
Fármacos que bloqueiam os canais de (Na+)- para crises focais e generalizadas. Entrou
sódio, o neurônio despolariza, na convulsão ou na epilepsia a despolarização é muito
grande, portanto alguns pacientes epilépticos podem ter defeito nos canais de sódio, sendo
preciso inibir em alguns casos. Vários antiepilépticos inibem os canais de sódio, porém não
todos os canais bloqueados, é uma porcentagem, a dose aplicada estabelece o tanto de
canal que precisa bloquear.
3 estados do canal de sódio- quando o neurônio despolarizado e os canais de sódio estão
inativos, chegando um impulso, os canais de sódio abrem e começam a despolarizar,
gerando e propagando impulso. Quando ele repolariza os canais de sódio começam a
fechar, eles entram no estado de inativação, vai fechando devagar na repolarização, tem um
período que ele se fecha aos poucos, esse período é o estado inativado.
Todos os antiepilépticos inibem canais de sódio, mas eles só conseguem se ligar no canal
que estiver aberto ou reativando, e também no estado que o canal está se fechando.
Dentro da dose terapêutica o paciente pode ficar deprimido nos primeiros momento,
precisando que a dose seja remanejada, só que dentro da dose terapêutica, isso pode
acontecer principalmente no começo do tratamento, mas precisa de tratamento, uma vez
que as crises são muito fortes.
Inibição dos canais de Cálcio- O cálcio ajuda na modulação alostérica dos receptores. O
cálcio que atravessa uma membrana no botão terminal de uma célula, faz a vesícula ir pra
periferia e ocorrer a exocitose e a liberação de neurotransmissor.A membrana depende de
cálcio. Ali pode ter um defeito em alguns pacientes com epilepsia, algum defeito no canal de
cálcio.
Dois tipos de canal de cálcio na membrana- HVA e LVA- os dois são voltagem dependentes.
HVA- o que faz ele abrir é a despolarização, o interior do neurônio eletropositivo para esse
canal abrir.
Já o LVA é voltagem dependente, mas sensível ao aumento de negatividade, abre quando o
neurônio fica mais negativo que o normal- hiperpolarização.
Drogas que tratam esse problema:
Gabapentina e Pregabalina- Para crises focais.
Membrana do neurônio, bem na região do botão pré sináptico- ali há os canais de cálcio do
tipo hva. Esse canal tem várias subunidade e é voltagem dependente, para ele se abrir
precisa despolarizar, quando o potencial de ação propaga, o canal HVA se abre, lá no botão,
entrando cálcio nas vesículas, que se translocam e ancoram na membrana, liberando
neurotransmissores excitatórios. Na crise eles são liberados em excesso, portanto, alguns
pacientes têm defeitos nesses canais.
Dois fármacos para tratar- Se ligam ao HVA para impedir a entrada de cálcio, diminuir o
influxo de cálcio para diminuir a exocitose do neurotransmissor excitatório, é para tratar
crise focal, não tratar a generalizada.
Os que aumentam a ação do gaba- crise local e generalizada.
Outros Mecanismos- Muitos dos novos fármacos antiepilépticos foram desenvolvidos
empiricamente baseando-se na atividade em modelos animais. Seu mecanismo de ação em
nível celular ainda não é totalmente compreendido.Acredita-se que o levetiracetam interfira
na liberação do neurotransmissor, através da ligação à proteína da vesícula sináptica 2A
(SV2A - do inglês “proteína 2A da vesícula sináptica”) Envolvida no acoplamento e fusão da
vesícula sináptica. Obriga Racetam, um potencial agente antiepiléptico relacionado, também
se liga à SV2A com uma afinidade dez vezes superior: têm sido observados resultados
positivos em ensaios.Enquanto um fármaco pode parecer trabalhar através de um dos
principais métodos anteriormente, uma avaliação detalhada geralmente revelações outras
ações que também podem ser terapeuticamente relevantes. Por exemplo, a fenitoína tem
sido estudada com grandes detalhes. Não somente causa bloqueio dependente do uso nos
canais de sódio (pág.550), mas também afeta outros aspectos da função de membrana,
incluindo os canais de cálcio e a potencialização pós-tetânica, bem como a fosforilação das
proteínas intracelulares por quinases ativadas pela calmodulina, o que também pode
interferir na excitabilidade da membrana e na função sináptica.O antagonismo em
receptores de aminoácidos excitatórios ionotrópicos tem sido um foco principal na pesquisa
de novos fármacos antiepilépticos. Apesar de demonstrarem eficácia nos modelos animais,
em geral não se demonstraram úteis na clínica, porque a margem entre o efeito
anticonvulsivo desejado e os efeitos adversos inaceitáveis, como a perda da coordenação
motora, era muito estreita. No entanto, operampanel, um antagonista não competente dos
receptores AMPA, foi aprovado como tratamento adjuvante para as crises parciais.Aexcitabilidade das membranas neuronais é controlada pela atividade dos canais de potássio.
O aumento da condução do potássio hiperpolariza os neurônios, tornando-os menos
excitáveis. Um novo fármaco antiepiléptico,retigabina, licenciado para o tratamento das
crises focais, activa a “corrente M” através dos canais contendo a subunidade Kv7.2, e é
utilizado nos casos refratários.
-Em relação às Crises de Ausência explique o mecanismo de ação dos
fármacos utilizados para seu controle e justifique tal limitação.
EM condições normais, uma pessoa acordada, em vigília, os neurônios do tálamo,
despolarizam e mandam sinais constantes que se propagam até o córtex, impulso que é
levado por outros neurônios até a região periférica (cortical)- é constante, porém fisiológico.
Para se estar acordado os neurônios estão gerando impulsos, que outros neurônios levam
até o córtex.
LVA- sensível à despolarização- É um canal de cálcio, que durante o sono se abre, porque
houve hiperpolarização neuronal.
O neurônio hiperpolarizado, apresenta função diminuída, dessa forma, o canal LVA se abre
para permitir a entrada de um pouco de cálcio para manter atividade basal e impedir que a
hiperpolarização seja muito intensa, como se fosse um sinal de alerta.
Tática para que a hiperpolarização durante o sono não seja tão intensa, dar uma sustentada.
Quando uma pessoa desenvolve a crise de ausência, existe uma falha nos neurônios que
levam sinais de maneira contínua para o córtex. Repentinamente o canal LVA durante o dia,
durante a vigília se abre e o neurônio que está despolarizando intensifica o sinal e aí a
pessoa apresenta a crise, ela “para” e não tem mais capacidade de responder aos estímulos
do ambiente, da realidade, e quando volta, não percebe que sumiu, nao lembra que parou,
que ficou ausente.
Se esse neurônio ficar hiperpolarizante durante o dia, o LVA abre pq há um defeito nesse
canal.
Dois antiepilépticos que conseguem se ligar ao canal LVA para não deixar que ele abra
durante a vigília.
-Fármacos que interferem na transmissão feita pelo glutamato.
Muitos são os casos em que os pacientes não respondem aos tratamentos, podendo ser
problema de muita liberação do glutamato. O glutamato tem dois tipos de receptores, os
NMDA e o AMPA.
Atualmente as drogas antiepilépticas podem atuar para diminuir o glutamato e não excitar
tanto.
Felbamato- uma opção que bloqueia receptor NMDA do glutamato.
Topiramato- antagonista do receptor AMPA, fazendo com que o glutamato não consiga
sinalizar.
Paripanel-agonista não competitivo- durabilidade longa de efeito. Ajuda o paciente pois não
é necessário tantos usos e todos os dias.
Levetiracetam- outro antiepiléptico que mexe com o glutamato quanto a liberação das
vesículas- Sv2A, a vesícula sináptica da liberação de glutamato.
OBSERVAÇÃO**
Predominante em meninas jovens, não responde a terapêutica tradicional, e aí tem
gualoxona, que se liga no receptor gaba a , é modulador alostérico, muda a forma do sítio
ativo e o gaba encaixa melhor, portanto, melhor entrada de cloreto.
canabidiol - ajuda a prevenir convulsões em crianças, que não se resolve com medicações
normais.