Farmacologia dos Anticonvulsivantes

Prévia do material em texto

1 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
FARMACOLOGIA DOS ANTICONVULSIVANTES 
➔ Definições: 
▪ Convulsão: 
É um evento paroxístico ou pontual que ocorre devido a descargas anormais, excessivas e hiper sincrônicas de um agregado 
de neurônios do SNC. Sua incidência é de pelo menos um episódio na vida, correspondendo de 5 a 10%. 
 
▪ Epilepsia: 
São convulsões recorrentes devido a uma causa crônica. Sua incidência é de 0,3 a 0,5% e tem uma prevalência em 5 a 10 
pessoas a cada 1000. 
 
➔ Causas das convulsões: 
Em geral, tem-se um equilíbrio entre os nossos neurônios excitatórios e inibitórios, assim, com base nisso mantêm-se o nível de 
despolarização dentro da normalidade fisiológica, porém, existem alguns fatores que precipitam e predispõe a uma maior 
excitabilidade em detrimento da inibição, assim um indivíduo pode chegar a uma crise convulsiva pelo aumento da via excitatória 
nervosa ou pela inibição da via inibitória. 
Tem-se alguns agentes que fazem com que o indivíduo chegue ao limiar convulsivo ou o atinja, assim, isso vai desde fatores 
epileptogênicos como traumatismo craniano, avc, infecções tumores, até os fatores desencadeantes ou precipitantes, os 
quais consistem em fatores de estresse psicológico e físico, privação do sono, alterações hormonais, substâncias tóxicas e 
fármacos. Além disso, existem os fatores predisponentes endógenos ou genéticos que consiste nas pessoas que já tem 
histórico familiar, assim, possuem uma predisposição a atingirem o limiar convulsivo. 
 
 
 
➔ Fisiopatologia das convulsões: 
A crise convulsiva ocorre devido a excitação excessiva de neurônios, causando a despolarização das membranas e consequente 
liberação de neurotransmissores predominantemente excitatórios como o glutamato. 
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório liberado em uma crise epiléptica, causando excitotoxicidade e lesão 
neuronal. 
 
➔ Classificação das convulsões: A crise epiléptica pode ser generalizada, focal ou desconhecida. 
▪ Generalizada: Normalmente tem origem no tálamo e essa excitabilidade se espalha para os dois hemisférios. 
▪ Focais: São originadas em um hemisfério específico. 
▪ Desconhecidas: Pode-se ter os espasmos epilépticos ou crises epilépticas de localização e origem desconhecida. 
 
Crises: 
I. Crises parciais: 
a. Parciais simples: O indivíduo não tem alteração de consciência, então durante todo o processo das alterações motoras, 
sensoriais, autônomas e psíquicas, o paciente tem consciência do que está acontecendo, perdendo apenas o controle acerca 
dos acontecimentos. Essa descarga elétrica ocorre na região do córtex motor, assim, quando se tem uma excitabilidade 
nessa região tem-se movimentos involuntários e clônicos que caracterizam essas crises parciais, tem-se a alteração da 
 
2 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
sensibilidade quando a descarga é na região sensorial, causando parestesia, manifestações autonômicas em uma crise parcial 
causando rubor, sudorese e piloereção; manifestações psíquicas causando medo, dissociação, despersonalização déjá vu e 
ilusões. 
b. Parciais complexas: O indivíduo tem uma atividade convulsiva focal em um dos hemisférios e compromete a consciência 
a nível transitório, o indivíduo tem crises de interação com o ambiente, resposta à estímulos verbais e visuais e alterações 
de memória e percepção do ambiente, do que aconteceu e está acontecendo. 
 
II. Crises generalizadas: São crises que acometem ambos os hemisférios sem que se tenha um início focal detectável. 
a. Ausência (pequeno mal): 
Ocorrem mais comumente na infância e adolescência, os pacientes têm lapsos súbitos 
e breves da consciência, assim, fisicamente a pessoa está acordada, mas mentalmente 
não. Pode ocorrer várias vezes ao dia e pode ser imperceptível à criança e aos pais. 
Muitas vezes está associado ao baixo rendimento escolar, possui remissão espontânea 
na adolescência em 60 a 70%. Responde bem aos anticonvulsivantes e não possui 
alterações neurológicas. 
Ausência atípica: O paciente tem uma perda de consciência mais demorada, com 
início e fim menos bruscos, automatismos mais evidentes, associados à alterações 
neurológicas e de forma que respondem menos aos anticonvulsivantes. 
 
Normalmente essas crises estão associadas a hiperpolarização dos neurônios reles, 
os quais levam a informação do tálamo até o córtex cerebral. 
 
 
 
b. Tônico – clônicas (grande mal): 
É uma manifestação clássica da epilepsia, é a principal convulsão em 10% dos pacientes epilépticos sendo de comum ocorrência 
em distúrbios metabólicos. 
É composta por uma alternância em crises tônicas e clônicas, as crises tônicas o paciente tem a contração muscular 
generalizada e nas crises clônicas o paciente tem movimentos repetitivos de extensão e flexão. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O que acontece com os canais iônicos de pacientes durante a crise tônico – clônicos a nível de atividade dos canais e a 
nível de voltagem da membrana? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
▪ A fase tônica varia mantendo o indivíduo contraído, de forma que seus canais de sódio estão abertos e o de cloreto, no 
início da crise estão abertos, mas depois se fecham. 
▪ Na fase clônica tem-se uma variação do potencial de ação, fazendo com que entre os movimentos de relaxamento e 
contração tem-se uma variação do PA, justificando a ocorrência do quadro clínico. 
 
A solução para esse problema consiste em controlar os canais iônicos, assim, os nossos receptores, no tratamento de crise 
epiléptica serão voltados, principalmente para os canais de cálcio, cloreto e sódio, além disso, os fármacos gabaérgicos vão 
influenciar os canais de cloreto. 
 
➔ Anticonvulsivantes: 
São fármacos que vão controlar a excitabilidade neuronal. 
 
Clássicos: 
▪ Barbitúricos: 
São empregados no controla da maioria das formas da epilepsia, principalmente nas crises tônico-clônicas generalizadas e nas 
crises focais, possuem uma alta propriedade que consiste em induzir enzimas hepáticas e consequentemente acelerar a 
biotransformação de vários fármacos. 
 Fenobarbital: 
Se liga ao receptor de GABA e prolonga a abertura dos canais de cálcio, além disso, bloqueia as respostas excitatórias induzidas 
pelo glutamato. (AMPA e cainato) 
 
▪ Hidantoínas: 
 Fenitoína: 
Pode ser utilizada como anticonvulsivante, antiarrítmico, antineurálgico, miorrelaxante esquelético, inibidor de secreção e 
síntese de colagenase. Na epilepsia é utilizado nas crises tônico-clônicas generalizadas, parciais complexas e parciais simples. 
Pode ser administrado em associação com ácido valpróico, carbamazepina, fenobarbital ou primidona. 
Tem um efeito colateral grave que é a hiperplasia gengival e é um indutor enzimático. 
Atua inibindo os canais de sódio, retardando a recuperação dos canais operados por corrente, deprime a transmissão sináptica 
no sistema de ativação reticular, tálamo e estruturas límbicas. 
▪ Oxazolidinodionas: 
 Triametadiona: 
São usadas nas crises de ausência e são indicadas para pacientes que não respondem ou não podem tolerar a succinimida ou o 
ác. valpróico. 
É um pró-fármaco, desse modo, é metabolizada em dimetadiona, a qual tem o mesmo efeito da etossuximida sobre as correntes 
talâmicas de Ca+. 
 
▪ Succinimidas: 
 Etossuximida: 
São mais efetivos e menos tóxicos para crises de ausência, sendo esse a primeira escolha. Exerce importantes efeitos sobre as 
correntes de cálcio reduzindo a corrente de baixo limiar (tipo T). 
 
Outros: São utilizados para outros fins como antidepressivos e estabilizadores de humor, mas que também tem potencial para 
controlar os canais iônicos, podendo, assim, ser utilizado como anticonvulsivante. 
▪ Benzodiazepínicos; 
 
▪ Dibenzazepinas; 
 Carbamazepina: 
Pode ser utilizado como anticonvulsivante, antipsicótico, antineurálgico, antimaníaco e antidiurético. É um fármaco de primeira 
escola das crises parciais,especialmente as complexas e tônico-clônicas. Pode ser usado isolado ou em associação com outros 
anticonvulsivantes. É um potente indutor enzimático. 
Atua inibindo os canais de sódio, retardando a recuperação dos canais operados por corrente, deprime a transmissão sináptica 
no sistema de ativação reticular, tálamo e estruturas límbicas. 
▪ Ác. valpróico e derivados; 
 Ácido valpróico: 
Reduz a frequência de vários tipos de crises epilépticas, porém é mais eficaz em crises generalizadas do que nas parciais, é 
indicado nas crises de ausência fotossensíveis e tônico-clônicas generalizadas, é importante também para a epilepsia mioclônica 
juvenil. 
 
4 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
Bloqueia descargas repetitivas e sustentadas de alta frequência resultantes das correntes de sódio, bloqueio dos receptores 
NMDA, facilita a síntese de GABA, estimulando a GAD e, em altas concentrações, inibe a degradação de GABA por meio da 
GABA-T. 
 
▪ Derivados do GABA: 
 Vigabatrina: 
É um fármaco que inibe a enzima chamada GABA-T, que é a chamada de GABA amino transferase, com isso, tem-se menos 
GABA sendo degradado, logo, há uma potencialização da resposta GABAérgica e consequentemente um aumento dos efeitos 
inibitórios. 
 
 Tiagabina: 
É um fármaco que inibe a recaptação do GABA, tanto em neurônios quanto em células virais, inibe majoritariamente a isoforma 
1 do transportador (GAT-1), reduzindo os efeitos adversos dos inibidores da recaptação do GABA, consequentemente, tem-se 
o aumento dos níveis extracelulares de GABA, aumentando a sua resposta. 
 
▪ Triazínicos: 
 Lamotrigina: 
É utilizado no tratamento de crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas não controladas com outros fármacos. Produz 
bloqueio do disparo repetitivo dos canais de sódio, assim, uma vez que esses canais se abrem, parece reduzir a chance de 
reativação desses canais, reduz a transmissão excitatória glutamatérgica e tem ações sobre canais de Ca++ ativados por 
voltagem. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Gabapentina: 
É um análogo do GABA, logo, se liga diretamente ao canal de cloreto, mantendo-o aberto. Faz-se o uso 
em pacientes com epilepsia parcial e em pacientes com crises tônico-clônicas. 
Eleva os níveis de GABA, alterando a síntese ou revertendo o transportador, inibe os canais de Ca++ 
ativados por correntes de alta voltagem e altera o metabolismo do GABA, sua liberação não-sináptica 
ou sua recaptação por transportadores de GABA. 
 
 Topiramato: 
É um monossacarídeo substituído, é estruturalmente diferente de todos os outros anticonvulsivantes e 
é reservado para crises tônico-clônicas generalizadas. 
Possui inúmeras vias do seu efeito antiepiléptico como o bloqueio do disparo repetitivo dos canais de 
sódio, potencializa o efeito inibitório do GABA, antagoniza os receptores AMPA e cainato, bloqueando 
assim os efeitos do glutamato e tem-se evidências de inibição do bloqueio de correntes de cálcio tipo L. 
 
 
5 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
Mecanismo de ação: 
1) Potencialização da neurotransmissão GABAérgica; 
2) Bloqueio de canais iônicos; 
3) Antagonismo de neurotransmissores excitatórios (glutamato); 
 
➔ Pontencialização GABAérgica: 
Tem-se a vigabatrina, valproato, tiagabina, como representantes de fármacos que potencialização a resposta GABAérgica. 
A vigabatrina e o valproato afetam a degradação do GABA, visto que ele é um neurotransmissor, assim, ao bloquear a ação das 
enzimas, tem-se a inibição da metabolização GABAérgica, aumentando a quantidade de gaba que vai ser liberada quando esse 
estímulo chegar. 
Liberar GABA não é ruim, pois ele é um neurotransmissor inibitório, assim, ao estimular sua liberação estimula-se a inibição, 
por outro lado, ao impedir a degradação do GABA tem-se o estímulo da sua liberação promovendo a inibição da atividade 
neuronal porquê o GABA se liga a canais de cloreto, promovendo a sal abertura. 
A tiagabina inibe a recaptação, aumentando a quantidade do neurotransmissor na fenda e consequentemente a sua atividade. 
 
➔ Inibição de canais iônicos: 
Dos fármacos que atuam inibindo canais iônicos tem-se carbamazepina, fenilhidantoína, topiramato, iamotrigina, 
valproato e zonisamida fecham canais de sódio, sendo mais difícil que ocorra a sua despolarização. Fármacos que atuam 
inibindo canais de cálcio: valproato e etosuximida de forma que ao se ligarem aos canais de sódio impedem ou reduzem a 
entrada desses íons, assim, com menos cálcio intracelular é mais difícil que haja a despolarização. 
 
➔ Inibição de receptores de glutamato: 
Tem-se receptores de glutamato iônicos e receptores acoplados a proteína. Esses receptores iônicos são os mesmos receptores 
que os fármacos que irão antagonizar os canais de cálcio e de sódio atuam, NMDA e AMPA, ou seja, ao inibir o sítio de 
glutamato desses canais, tem-se a inibição da abertura deles. Os receptores metabotrópicos são receptores acoplados, os de 
glutamato, a proteína G do tipo q, principalmente os do grupo I, os quais são receptores glutamatérgicos acoplados a proteína 
Gq e os do grupo II e III estão acoplados a proteína Gi.