DIRETRIZ Diabetes

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Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndrhttps://
doi.org/10.1186/s13098-020-00551-1
(2020) 12h45 Diabetologia e
Síndrome metabólica
REVEJA Acesso livre
Diretriz luso-brasileira baseada em evidências 
sobre o manejo da hiperglicemia no diabetes 
mellitus tipo 2
Marcello Casaccia Bertoluci1,2 * , João Eduardo Nunes Salles3, José Silva ‑ Nunes4,5,6,7, Hermelinda Cordeiro Pedrosa8, 
Rodrigo Oliveira Moreira9,10,11, Rui Manuel Calado da Silva Duarte12, Davide Mauricio da Costa Carvalho13,14, Fábio 
Rogério Trujilho15, João Filipe Cancela dos Santos Raposo16,17,18, Erika Bezerra Parente19, Fernando Valente20, Fábio 
Ferreira de Moura21,22Alexandre Hohl23,24, Miguel Melo25,26, Francisco Garcia Pestana Araujo27, Rosa Maria Monteiro 
Castro de Araújo Príncipe28, Rosane Kupfer29, Adriana Costa e Forti30, Cynthia Melissa Valerio9, Hélder José Ferreira31, 
João Manuel Sequeira Duarte32, José Francisco Kerr Saraiva33,34, Melanie Rodacki35, Maria Helane Costa Gurgel Castelo36
, Mariana Pereira Monteiro37, Patrícia Quadros Branco12,38,39, Pedro Manuel Patricio de Matos40,
Pedro Carneiro de Melo Pereira de Magalhães41, Roberto Tadeu Barcellos Betti42, Rosângela Roginski Réa43, 
Thaisa Dourado Guedes Trujilho44,45, Lana Catani Ferreira Pinto2 e Cristiane Bauermann Leitão1,2
Resumo
Fundo: No tratamento atual do diabetes tipo 2 (DM2), a prevenção cardiovascular e renal têm se tornado alvos importantes a serem 
alcançados. Nesse contexto, um painel conjunto de quatro sociedades de endocrinologia do Brasil e de Portugal foi estabelecido para 
desenvolver uma diretriz baseada em evidências para o tratamento da hiperglicemia no DM2.
Métodos: O MEDLINE (via PubMed) foi pesquisado em busca de ensaios clínicos randomizados, metanálises e estudos observacionais 
relacionados ao tratamento do diabetes. Quando não havia evidências de alta qualidade insuficientes, a opinião de especialistas foi 
solicitada. Foram desenvolvidas posições atualizadas no tratamento de pacientes com DM2 com insuficiência cardíaca (IC), doença CV 
aterosclerótica (ASCVD), doença renal crônica (DRC) e pacientes sem complicações vasculares. O grau de recomendação e o nível de 
evidência foram determinados usando critérios predefinidos.
Resultados e conclusões: Em adultos não grávidas, o HbA recomendado1c meta está abaixo de 7%. Níveis mais altos são recomendados em 
idosos frágeis e pacientes com maior risco de hipoglicemia. A modificação do estilo de vida é recomendada em todas as fases do tratamento. A 
metformina é a primeira escolha quando HbA1c é 6,5–7,5%. Quando HbA1c é 7,5-9,0%, terapia dupla com metformina mais um SGLT2i e / ou 
GLP-1RA (agentes antidiabéticos de primeira linha, AD1) é recomendado devido aos benefícios cardiovasculares e renais. Se um AD1 for 
inacessível, outros medicamentos antidiabéticos (AD) podem ser usados. Terapia tripla ou quádrupla deve ser considerada quando HbA1c 
permanece acima da meta. Em pacientes com aterosclerose clínica ou subclínica, a combinação de um AD1 mais metformina é a terapia de 
primeira linha recomendada para reduzir eventos cardiovasculares e melhorar o controle da glicose no sangue. Na insuficiência cardíaca 
estável com baixa fração de ejeção (<40%) e filtração glomerular
* Correspondência: mbertoluci@hcpa.edu.br
1 Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade 
Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Rua Ramiro Barcelos, 2350, 4º Andar, 
Porto Alegre, RS 90035‑007, Brasil
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taxa (eTFG)> 30 mL / min / 1,73 m2, metformina mais um SGLT ‑ 2i é recomendado para reduzir a mortalidade cardiovascular e 
hospitalizações por insuficiência cardíaca e melhorar o controle da glicose no sangue. Em pacientes com doença renal crônica associada ao 
diabetes (CKD) (eTFG 30-60 mL / min / 1,73 m2 ou eTFG 30–90 mL / min / 1,73 m2 com albuminúria> 30 mg / g), a combinação de metformina 
e um SGLT2i é recomendada para atenuar a perda da função renal, reduzir a albuminúria e melhorar o controle da glicose no sangue. Em 
pacientes com insuficiência renal grave, a terapia à base de insulina é recomendada para melhorar o controle da glicose no sangue. 
Alternativamente, GLP-1RA, DPP4i, gliclazida MR e pioglitazona podem ser considerados para reduzir a albuminúria. Em conclusão, a 
evidência atual apóia a individualização do tratamento anti-hiperglicêmico para o DM2.
Palavras-chave: Tratamento de diabetes, diabetes tipo 2, Risco cardiovascular, Diretrizes, Insuficiência cardíaca, Doença renal crônica, 
Doença isquêmica do coração, ASCVD, Doença aterosclerótica
Fundo
À medida que novos medicamentos se tornaram disponíveis 
nos últimos anos, as perspectivas sobre o manejo de pessoas 
com diabetes tipo 2 (DM2) evoluíram para uma abordagem 
mais ampla, na qual a prevenção cardiovascular e renal 
primária e secundária se tornou alvos importantes. As 
características únicas desses novos agentes antidiabéticos, 
com benefícios cardiovasculares (CV) e renais comprovados, 
obrigaram as sociedades científicas a atualizar suas diretrizes. 
Nesta linha, a presente diretriz é uma iniciativa conjunta de 
quatro sociedades de Portugal e do Brasil:Sociedade Brasileira 
de Diabetes (SBD), Sociedade Brasileira de Endocrinologia e 
Metabologia (SBEM), Sociedade Portuguesa de Diabetologia (
SPD) e Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes, e 
Metabolismo (SPEDM).
Para desenvolver esta diretriz, as melhores evidências 
disponíveis foram revisadas e as opiniões de especialistas de um 
painel luso-brasileiro de especialistas em diabetes foram obtidas. 
Uma lista de afirmações foi cuidadosamente criada e avaliada. 
Quando evidências de alta qualidade não estavam disponíveis na 
literatura, o painel emitiu opiniões sobre uma variedade de 
cenários clínicos. Essas opiniões foram capturadas e analisadas 
por um sistema de votação internacional, o que permitiu chegar a 
um consenso após várias rodadas de discussão. O principal 
objetivo desta diretriz é apoiar o processo de tomada de decisão 
na prática clínica, levando em consideração os melhores 
interesses dos pacientes e as preferências pessoais dos médicos.
tratamento do diabetes, usando os termos MeSH [diabetes], [diabetes 
tipo 2], [doença cardiovascular], [doença da artéria coronária], 
[insuficiência cardíaca] e [doença renal crônica].Quando os resultados 
da pesquisa não produziram evidências de alta qualidade suficientes 
para responder a uma pergunta ou cenário específico, foi solicitada a 
opinião de um especialista: uma consulta foi enviada a todos os 
painelistas e as respostas foram registradas. A frequência das 
respostas foi analisada e uma opinião consensual foi elaborada.
O grau de recomendação dependeu da consulta, seguindo os 
critérios que são mostrados na Tabela 1A. O nível de evidência foi 
determinado usando os mesmos critérios na Tabela 1B. Os 
critérios específicos para doença cardiovascular aterosclerótica 
(ASCVD) são mostrados na Tabela 2 [1] O painel escolheu 
classificar as opções terapêuticas em dois grupos de agentes 
redutores de glicose: antidiabéticos com benefício CV ou renal 
comprovado (AD1) e agentes redutores de glicose (AD) gerais. 
Estes são especificados na Tabela3.
O processo de construção da diretriz foi conduzido 
conforme descrito em outro lugar [1] Em resumo, um 
manuscrito preliminar delineando graus de recomendação e 
níveis de evidência foi elaborado. Várias rodadas de discussão 
foram realizadas entre os membros do painel, que revisaram 
as descobertas e fizeram sugestões. O manuscrito foi então 
devolvido ao autor principal para inclusão de alterações. O 
mesmo procedimento foi repetido para cada um dos quatro 
módulos (ASCVD, HF, CKD e pacientes sem complicações 
vasculares). Posteriormente, muitas outras rodadas de revisão 
foram feitas a pedido dos membros do subcomitê. Em 
seguida, o manuscrito foi apresentado para consulta pública e 
discutido com o público; pequenos ajustes foram sugeridos. 
Por fim, a versão consensual do documento foi submetida ao 
conselho editorial para edição e revisão final.
Métodos
As sociedades científicas indicaram 33 especialistas com ampla 
experiência em diabetes para compor o painel. Os principais tópicos 
clínicos que requerem posições atualizadas em pacientes com DM2 
foram insuficiência cardíaca (IC), doença cardiovascular aterosclerótica 
(ASCVD), doença renal crônica (DRC) e gerenciamento de DM2 em 
pacientes sem complicações vasculares. O painel compilou uma revisão 
narrativa pesquisando no MEDLINE (via PubMed) para ensaios clínicos 
randomizados, metanálises e estudos observacionais de alta qualidade 
relacionados ao tipo 2
Recomendações e resumo das evidências
HbA1C alvo
1. Em pacientes adultas não grávidas com DM2, um 
HbA1c meta de <7% é recomendada para reduzir a 
incidência de complicações microvasculares.
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Tabela 1 Classe de recomendação e nível de evidência
A. Classe de Definição Redação no
recomendação texto
eu Houve um consenso. Mais de 90% de É recomendado
o painel concorda.
IIa Existe uma preferência geral a favor. Deveria estar
Entre 70-90% do painel concorda. considerado
IIb Acordo da maioria. Entre 50- Talvez
70% do painel concorda. considerado
III Há consenso de que a intervenção é Não é
não recomendado. recomendado
B. Nível de evidência
UMA Dados de mais de um ensaio clínico randomizado ou um meta-
análise de ensaios clínicos randomizados com baixa heterogeneidade.
B Dados de meta-análises, incluindo estudos observacionais, um único
ensaio clínico randomizado, análise de subgrupo pré-especificado ou
grandes estudos observacionais.
C Dados de estudos pequenos ou não randomizados, análises exploratórias,
ou opinião de especialistas.
Tabela 2 Definições de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) [1]
Aterosclerose clínica
Síndrome coronariana aguda: infarto agudo do miocárdio e / ou angina instável 
Angina estável ou infarto agudo do miocárdio prévio
AVC aterotrombótico ou ataque isquêmico transitório 
Revascularização coronária, carótida, da artéria renal ou periférica 
Insuficiência vascular periférica ou amputação de membro
Doença aterosclerótica grave (estenose> 50%) em qualquer território vascular
Resumo da evidência
eu UMA
• O teste UKPDS 33 [2] mostraram que melhorar o controle da 
glicose reduzindo HbA1c a uma meta de menos de 7% está 
claramente associada à redução da microvasculatura
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Tabela 3 Tipos de agentes antidiabéticos
Símbolo Descrição Agentes
AD1 Agentes com demonstrado Cotransportador 2 de sódio-glicose
benefício na redução inibidores (SGLT2i):
mortalidade cardiovascular e / ou empagliflozin, canagliflozin e
eventos (3P-MACE) * e / ou coração dapagliflozin.
falha e / ou hospitalização ou Receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon
resultados renais, além de reduzir agonistas (GLP-1RA): liraglutida,
glicemia no diabetes tipo 2. semaglutida, dulaglutida e
liberação de exenatida de ação prolongada
(LAR).
DE ANÚNCIOS Agentes com comprovada Pioglitazona. sulfonilureias
segurança cardiovascular e Dipeptidil peptidase 4 (DPP4)
eficácia para reduzir a glicemia em inibidores.
Diabetes tipo 2.
À base de insulina Diferentes estratégias de tratamento Insulina basal. Fixo
tratamento usando insulina. combinações de insulina e um
GLP-1RA.
Tratamento com insulina em bolus basal.
uma 3P-MACE: composto de três eventos cardiovasculares adversos principais (infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular)
complicações lar. Um total de 3.867 pacientes recém-
diagnosticados com DM2 foram aleatoriamente designados para 
tratamento intensivo (sulfonilureia ou insulina) ou tratamento 
convencional (dieta isolada). O objetivo no grupo intensivo era 
atingir uma glicose plasmática de jejum (FPG) de menos de 108 
mg / dL, contra a melhor FPG alcançável com dieta isolada no 
grupo convencional. Três desfechos agregados foram 
considerados: (1) qualquer desfecho relacionado ao diabetes 
(morte súbita, morte por hiperglicemia ou hipoglicemia, infarto 
do miocárdio fatal ou não fatal, angina, insuficiência cardíaca, 
acidente vascular cerebral, insuficiência renal, qualquer 
amputação, hemorragia vítrea,
retinopatia que requer fotocoagulação, cegueira ou extração 
de catarata); (2) morte relacionada ao diabetes (morte por 
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença 
vascular periférica, doença renal, hiperglicemia ou 
hipoglicemia e morte súbita); e (3) mortalidade por todas as 
causas. Após 10 anos, a HbA mediana1c foi de 7,0% (intervalo 
interquartil [IQR], 6,2-8,2%) no grupo intensivo versus 7,9% 
(6,9-8,8%) no grupo convencional. Para qualquer desfecho 
relacionado ao diabetes, o risco foi 12% menor no grupo 
intensivo (IC 95% 1-21,p= 0,029) do que no grupo 
convencional. A redução do risco em qualquer fim composto 
relacionado ao diabetes
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ponto foi amplamente atribuível a uma redução de risco de 25% 
(IC de 95% 7-40, p= 0,0099) em eventos de desfecho 
microvascular.
• Resultados semelhantes foram observados no ADVANCE [3
], que randomizou 11.140 pacientes com DM2 para 
serem submetidos a controle glicêmico padrão ou 
intensivo. Após uma mediana de 5 anos de 
acompanhamento, a HbA média1c o nível no grupo 
intensivo foi de 6,5% em comparação com 7,3% no grupo 
de controle padrão. O controle intensivo da glicose no 
sangue também reduziu a incidência de eventos 
microvasculares maiores (nefropatia ou retinopatia nova 
ou piora) (HR, 0,86; IC 95% 0,77 a 0,97;p= 0,01).
• Embora o estudo DCCT histórico [4] foi conduzido em 
diabetes tipo 1 (DM1), o painel considerou que os 
efeitos da redução da glicose no sangue e HbA1c até 
7% por um regime intensivo de redução da glicose 
com insulina reforçou o nível-alvo de <7% no DM2. No 
DCCT, 1.441 pacientes com DM1 foram randomizados 
para tratamento intensivo ou convencional com 
terapia à base de insulina, visando um HbA1c inferior 
a 6,05%. O HbA1c atingida no grupo intensivo foi em 
torno de 7%. Em relação à terapia convencional, a 
terapia intensiva reduziu a retinopatia em 76% (grupo 
de prevenção primária) e 54% (grupo de prevenção 
secundária). A albuminúria foi reduzidaem 39% 
(micro) e 54% (macro), enquanto a neuropatia 
periférica foi reduzida em 60%.
ções em risco de infarto do miocárdio (15%, p= 0,01) e 
mortalidade por todas as causas (13%, p= 0,007). No 
subgrupo de metformina, reduções de risco significativas 
persistiram para qualquer desfecho relacionado ao diabetes 
(21%,p= 0,01), infarto do miocárdio (33%, p= 0,005), e 
mortalidade por todas as causas (27%, p= 0,002).
• O estudo de Epidemiologia de Intervenções e Complicações no 
Diabetes (EDIC) foi uma fase pós-ensaio do ensaio DCCT [6] 
em que 93% dos sobreviventes de DCCT foram 
acompanhados. Doença CV (definida como infarto do 
miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, morte por 
doença cardiovascular, angina confirmada ou necessidade 
de revascularização da artéria coronária) foi avaliada com 
medidas padronizadas. Durante um seguimento médio de 
17 anos, 46 eventos cardiovasculares ocorreram em 31 
pacientes que receberam tratamento intensivo, contra 98 
eventos em 52 pacientes que receberam tratamento 
convencional. O tratamento intensivo reduziu o risco de 
qualquer evento de doença CV em 42% (IC 95% 9 a 63%;p= 
0,02). O risco de enfarte do miocárdio não fatal, acidente 
vascular cerebral ou morte CV (3P-MACE) diminuiu 57% (IC 
95% 12 a 79%;p= 0,02). A diminuição da HbA1c durante o 
estudo DCCT foi significativamente associado aos efeitos 
positivos do tratamento intensivo sobre o risco de doença 
CV. O controle intensivo da glicose também tem efeitos 
benéficos de longo prazo contra o risco CV em pacientes 
com DM1.
3. Uma HbA individualizada superior1c O nível-alvo é 
recomendado em idosos frágeis, na presença de 
comorbidades que limitam a expectativa de vida ou 
quando a hipoglicemia deve ser fortemente evitada.
2. Em pacientes adultas não grávidas com DM2, um HbA1c 
meta <7% deve ser considerada para reduzir a incidência 
de longo prazo de complicações macrovasculares.
IIa B eu C
Resumo da evidência
Resumo da evidência
• Estudos de acompanhamento observacional pós-ensaio de 
longo prazo [5] demonstraram que o controle intensivo da 
glicose no sangue também pode diminuir as complicações 
macrovasculares. Na fase de observação pós-estudo do 
UKPDS, 3.277 pacientes com DM2 foram acompanhados por 
5 anos, sem tentativas de manter as terapias previamente 
designadas. Após o primeiro ano, nenhuma diferença entre 
os grupos em HbA1c níveis permaneceram. No grupo 
sulfonilureia / insulina, as reduções de risco relativo 
persistiram em 10 anos para qualquer desfecho relacionado 
ao diabetes (9%,p= 0,04) e para doença microvascular (24%, 
p= 0,001). No entanto, também houve redução
• Esta postulação foi baseada na opinião de especialistas. 
Houve consenso entre os painelistas de que HbA1c os 
alvos devem ser maiores em situações clínicas especiais, 
para diminuir o risco de hipoglicemia.
4. HbA1c as medições devem ser obtidas pelo menos uma vez a 
cada 12 semanas durante o tratamento.
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Resumo da evidência
IIa C
• Medidas de estilo de vida devem ser recomendadas 
universalmente como base para o tratamento do diabetes, 
pois a remissão sustentada do DM2 está relacionada ao grau 
de perda de peso. O estudo DIRECT [7] foi um ensaio clínico 
aberto, randomizado por cluster, controlado, conduzido em 
unidades de atenção primária à saúde no Reino Unido, que 
randomizou pacientes com sobrepeso / obesos 
recentemente diagnosticados com DM2 para um programa 
de controle de peso estruturado integrado (intervenção) (n= 
149) ou o padrão de atendimento de acordo com as 
diretrizes do Reino Unido (n= 149). A intervenção incluiu a 
retirada de medicamentos antidiabéticos, substituição total 
da dieta (dieta com fórmula de 825-853 kcal / dia por 12-20 
semanas) e reintrodução alimentar em etapas (2-8 semanas), 
seguida de suporte estruturado para manutenção da perda 
de peso. O desfecho principal foi perda de peso de pelo 
menos 15 kg e remissão do DM2, definido como HbA1c <6,5% 
após a suspensão dos agentes antidiabéticos em 12 e 24 
meses. Aos 24 meses, 11% dos pacientes no grupo de 
intervenção e 2% dos controles haviam alcançado perda de 
peso de pelo menos 15 kg (OR: 7,49; IC 95% 2,05 a 7,32;p= 
0,0023), e a remissão do diabetes foi observada em 36% no 
grupo de intervenção e 3% no grupo controle (OR: 25,82; IC 
95% 8,25 a 80,84; p<0,0001). Na análise post hoc, entre 
aqueles
Resumo da evidência
• Esta sugestão foi baseada na opinião e experiência da 
grande maioria dos especialistas do painel; nenhuma 
evidência específica foi encontrada. O objetivo é 
monitorar a eficácia do tratamento e melhorar a adesão.
Terapia inicial de redução da glicose em pacientes virgens 
de tratamento com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) (Fig. 1)
5. A modificação do estilo de vida é recomendada durante todas as 
fases do tratamento no DM2 para melhorar o controle da glicose 
no sangue.
eu UMA
T2DM SEM COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES OU RENAIS
HbA1c 6,5% -7,5% HbA1c 7,5-9,0% HbA1c> 9,0% HbA1c> 9,0% + Sintomas
TRATAMENTO INICIAL
HbA1c> 7%
MONOTERAPIA: TERAPIA DUPLA: TERAPIA DUPLA:
METFORMIN METFORMIN + AD1 *
(SGLT2i ou GLP1-RA)
METFORMIN + AD1 * ou
TERAPIA À BASE DE INSULINA***
TERAPIA À BASE DE INSULINA ***
ALTERNATIVA: ALTERNATIVAS:
[MET + PIO] ou [MET + SU] ou [MET + DPP4i]METFORMIN + inibidor DPP4 A er clinicamente estável, a terapia 
DUAL ou TRIPLA deve ser
considerado.Se HbA1C acima da meta:
TRIPLE-THERAPY:
METFORMIN + SGLT2i + GLP1-RA
ALTERNATIVAS:
[METFORMIN + AD1 + AD] ou [METFORMIN + AD + AD]
* AD1:
SGLT2i
GLP1-RA
Se HbA1C acima do alvo
* * DE ANÚNCIOS:
DPP4i
Sulfonilureias (SU)
Pioglitazona (PIO)
TERAPIA DE QUÁDRUPLO:
METFORMIN + SGLT2 + GLP1-RA + AD **
* * * TERAPIA À BASE DE INSULINA: 
Insulina Basal
Terapia de insulina basal-bolus 
Combinação fixa Insulina / GLP1-RA
ALTERNATIVAS:
[METFORMIN + AD1 * + AD + AD] ou [METFORMIN + AD + AD + AD]
ou [TRATAMENTO À BASE DE METFORMINA + INSULINA]
Figura 1 Algoritmo de suporte de decisão para tratamento de hiperglicemia em paciente adulta não grávida com diabetes mellitus tipo 2
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pacientes que mantiveram pelo menos 10 kg de perda 
de peso (24% daqueles no grupo de intervenção), 64% 
alcançaram remissão.
• Uma meta-análise [8] de ensaios clínicos randomizados 
(RCTs) avaliaram combinações de regimes de exercícios 
estruturados e conselhos de atividade física com ou sem 
co-intervenção dietética e seus efeitos sobre a mudança 
na HbA1c em pacientes com DM2. Um total de 47 RCTs 
(duração≥12 semanas) foram incluídos, para um total de 
8538 pacientes. O treinamento físico estruturado foi 
associado a uma redução de 0,67% na HbA1c
(IC 95% −0,84 a −0,49%) versus controle. A duração do 
exercício estruturado de> 150 min / semana foi 
associada à HbA1c reduções de 0,89%. Uma combinação 
de aconselhamento de atividade física e co-intervenção 
dietética foi associada a uma redução de -0,58% na HbA1c
(IC de 95% −0,74% a −0,43%) em comparação com o controle.
morte e mortalidade por todas as causas. HbA média geral1c
na linha de base era 7,2±1,5%. Em comparação com o grupo 
convencional, os pacientes no grupo da metformina tiveram 
reduções de risco de 32% (IC de 95% 13-47,p= 0,002) para 
qualquer desfecho relacionado ao diabetes, 42% para morte 
relacionada ao diabetes (9-63, p= 0,017), e 36% para todas as 
causas de mortalidade (9-55, p= 0,011). Entre os pacientes 
alocados para controle intensivo de glicose no sangue, a 
metformina mostrou um efeito maior do que clorpropamida, 
glibenclamida ou insulina para qualquer desfecho 
relacionado ao diabetes (p= 0,0034), mortalidade por todas 
as causas (p= 0,021), e curso (p= 0,032). O controle intensivo 
da glicose com metformina diminuiu o risco de desfechos 
relacionados ao diabetes em pacientes diabéticos com 
sobrepeso e foi associado a menos ganho de peso e menos 
ataques de hipoglicemia do que a insulina e as sulfonilureias. 
É, portanto, a terapia farmacológicade primeira linha de 
escolha nesses pacientes.
• Nota importante: Este painel recomenda fortemente que, 
antes de iniciar qualquer tratamento com agentes 
antidiabéticos, a eTFG deve ser estimada em todos os 
pacientes e o medicamento iniciado somente se estiver de 
acordo com o rótulo do produto. No caso da metformina, ela 
não deve ser iniciada quando a eTFG está abaixo de 45 mL / 
min / 1,73 m2 e deve ser descontinuado sempre que a eTFG 
estiver abaixo de 30 mL / min / 1,73 m2, devido ao risco de 
acidose metabólica.
6. Em adultos virgens de tratamento, não grávidas 
recentemente diagnosticados com DM2, sem doença 
cardiovascular ou renal crônica, nos quais HbA1c é 6,5–7,5%, a 
monoterapia com METFORMIN é recomendada para melhorar 
o controle da glicose no sangue e prevenir resultados 
relacionados ao diabetes.
eu B
7. Em adultos virgens de tratamento, não grávidas 
recentemente diagnosticados com DM2, sem doença 
cardiovascular ou renal crônica, nos quais HbA1c é 6,5–7,5%, a 
DUPLA TERAPIA, incluindo metformina mais um DPP4i, pode 
ser considerada como retardadora da falha no tratamento da 
hiperglicemia.
Resumo da evidência
• A metformina é o agente de primeira linha de escolha para o 
tratamento do DM2, dada sua eficácia estabelecida, perfil de 
segurança, baixa incidência de hipoglicemia e baixo custo. A 
eficácia da metformina na redução dos desfechos 
relacionados ao diabetes foi demonstrada em pacientes com 
sobrepeso e obesos no estudo UKDPS 34 [9] O objetivo do 
UKPDS 34 era investigar se o controle intensivo da glicose no 
sangue (tratamento com glicose no sangue em jejum de 108 
mg / dL) com metformina, uma sulfonilureia ou insulina 
tinha alguma vantagem ou desvantagem específica. Em um 
ensaio clínico randomizado controlado, de 4.075 pacientes 
recrutados para o UKPDS, 1.704 pacientes com sobrepeso 
com diagnóstico de DM2 (com glicose no sangue em jejum 
de 110-270 mg / dL) foram designados para tratamento 
convencional com dieta isolada (n= 411), controle intensivo 
com metformina (n= 342) ou controle intensivo com uma 
sulfonilureia ou insulina (n= 951). A duração mediana foi de 
10,7 anos. Os desfechos primários foram: qualquer desfecho 
clínico relacionado ao diabetes, relacionado ao diabetes
IIa B
Resumo da evidência
• O estudo VERIFY [10] foi um estudo randomizado, multicêntrico, 
duplo-cego, de grupo paralelo de pacientes recém-
diagnosticados com idades entre 18 e 70 anos, com diagnóstico 
de DM2 dentro de 2 anos de inscrição, com HbA1c níveis entre 6,5 
e 7,5%. Os pacientes foram randomizados para “tratamento 
combinado precoce” (metformina e vildagliptina) ou “tratamento 
padrão” (monoterapia com metformina mais placebo). Se HbA1c 
não permaneceu abaixo de 7,0% com o tratamento inicial, os 
pacientes no grupo da metformina foram transferidos para a 
vildagliptina em vez de
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 8 de 30
placebo, entrando na fase 2 do estudo, durante a qual todos os 
pacientes receberam terapia combinada. O endpoint primário de 
eficácia foi "tempo para falha inicial do tratamento", definido 
como HbA1c≥7,0% em duas visitas programadas consecutivas 
com 13 semanas de intervalo da randomização. Um total de 2001 
participantes foram randomizados. O risco relativo para o tempo 
até a falha foi significativamente menor no grupo de tratamento 
combinado inicial durante o período de estudo de 5 anos (HR 
0,51; IC 95% 0,45 a 0,58;p<0,0001). Ambas as estratégias foram 
seguras e bem toleradas. Em pacientes com DM2 recém-
diagnosticado, a intervenção precoce com terapia combinada 
(metformina mais um DPP4i) parece fornecer maior controle 
glicêmico a longo prazo do que a monoterapia com metformina. 
É importante ressaltar que esse benefício se restringe ao retardo 
da falha do tratamento do controle glicêmico.
diminui em HbA1c (WMD −0,44%, IC 95% −0,68 a
- 0,19, p<0,001), mas também aumentou significativamente o 
risco de hipoglicemia (RR 1,60, p= 0,03). Em comparação com 
a monoterapia com metformina, as combinações iniciais de 
SGLT2i mais metformina levaram a diminuições significativas 
de HbA1c (WMD −0,47%, IC 95% −0,58 a −0,37,p<0,001), mas 
aumentou o risco de EAs relacionados ao medicamento (RR 
1,45; p= 0,004). Em comparação com a monoterapia, todas 
as terapias de combinação iniciais resultaram em HbA 
significativamente reduzida1c níveis em T2DM virgens de 
tratamento. Em comparação com a monoterapia com 
metformina, a combinação inicial de DPP-4i e metformina ou 
SGLT2i mais metformina foi associada a riscos semelhantes 
de hipoglicemia, mas as terapias de combinação inicial de 
sulfonilureia mais metformina e TZD mais metformina 
aumentaram o risco de hipoglicemia.
• Este painel recomenda o julgamento clínico para a escolha 
do medicamento apropriado, considerando o nível de 
HbA1c, o risco de hipoglicemia, tolerabilidade e 
disponibilidade.
8. Em adultos virgens de tratamento, não grávidas, assintomáticos 
recentemente diagnosticados com DM2 nos quais HbA1c
é de 7,5% a 9,0%, DUAL THERAPY é recomendado para 
melhorar o controle da glicemia. 9. Em adultos sem gravidez, sem gravidez e sem 
tratamento prévio com diagnóstico recente de DM2 
sem DCV ou doença renal, a DUAL TERAPIA com 
metformina mais um AD1 é recomendada para 
proteção renal.
eu UMA
Resumo da evidência eu B
• A eficácia e segurança de múltiplas terapias duplas foram 
comparadas com as de monoterapias em uma meta-análise 
de pacientes com DM2 sem tratamento prévio [11] Foram 
incluídos 36 ensaios clínicos em DM2, com duração superior 
a 12 semanas, nos quais a terapia inicial com dois 
antidiabéticos foi comparada a um agente. O endpoint 
primário foi a mudança em HbA1c da linha de base. Em 
comparação com a monoterapia com metformina, uma 
combinação inicial de DPP4i e metformina foi associada a 
uma redução significativa de HbA1c pela diferença média 
ponderada (WMD -0,44%, IC 95%
- 0,57 a -0,31, p<0,001), sem qualquer aumento na 
hipoglicemia nem nos efeitos adversos graves, mas com 
um pequeno aumento no peso corporal (ADM 0,38 kg,p
<0,001). Em comparação com a monoterapia com 
metformina, a combinação de tratamento inicial de uma 
sulfonilureia mais metformina resultou em diminuições 
significativas de HbA1c (WMD −0,68%, IC 95% −0,86 a 
−0,50,p<0,001); no entanto, aumentou significativamente 
o risco de hipoglicemia (RR 8.91,p= 0,02). Em comparação 
com a metformina sozinha, as combinações iniciais de 
uma tiazolidinediona (TZD) mais metformina levaram a
Resumo da evidência
• Com relação à proteção renal com SGLT2i, a melhor 
evidência em DMT2 com função renal preservada vem da 
meta-análise conduzida por Neuen et al. [12] Esta meta-
análise avaliou os efeitos do SGLT2i nos principais 
desfechos renais em pacientes com DM2 em diferentes 
níveis de TFG e determinou a consistência do tamanho 
do efeito em ensaios clínicos randomizados que 
relataram efeitos nos principais desfechos renais. O 
desfecho primário foi o composto de diálise, transplante 
ou morte devido a doença renal. Os autores usaram 
modelos de efeitos aleatórios para obter riscos relativos 
resumidos (RRs) com IC de 95% e metarregressão de 
efeitos aleatórios para explorar a modificação do efeito 
por subgrupos da TFG basal, albuminúria. Quatro 
estudos preencheram os critérios de inclusão: 
RESULTADO DE EMPA-REG, Programa CANVAS, 
CREDÊNCIA e DECLARE – TIMI 58. De um total de 38.723 
participantes, 252 necessitaram de diálise ou trans-
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 9 de 30
plantação ou morreu de doença renal, 335 
desenvolveram doença renal em estágio terminal e 943 
tiveram lesão renal aguda. SGLT2i reduziu o risco de 
diálise, transplante ou morte devido a doença renal (RR 
0,67, IC 95% 0,52-0,86,p= 0,0019), um efeito consistente 
entre os estudos (I2= 0%, pheterogeneidade= 0,53). Em uma 
análise de subgrupo de pacientes com eTFG preservada 
(> 90 mL / min / 1,73 m2), houve 12.167 pacientes com 
DM2 e ocorreram 159 eventos. Os eventos foram 
definidoscomo: perda substancial da função renal, 
doença renal em estágio terminal ou morte devido a 
doença renal. A redução do risco neste subgrupo foi de 
0,37 (IC de 95% 0,21 a 0,63,p<0,0001; eu2= 41,8%, p
heterogeneidade= 0,18). Os autores identificaram um efeito 
proporcional de SGLT2i, apesar da atenuação da função 
renal (ptendência= 0,073). Esses dados fornecem evidências 
indiretas que apóiam o uso de SGLT2i na prevenção de 
desfechos renais importantes em pessoas com DM2, 
independentemente da função renal basal, incluindo em 
pacientes com função renal preservada.
• O ensaio SGLT2i com o maior número de pacientes com 
função renal preservada foi o ensaio DECLARE TIMI 58 [
13] Este ensaio randomizou 25.698 pacientes com DM2 
em risco de doença cardiovascular aterosclerótica com 
TFG> 60 mL / min / 1,73 m2 receber dapagliflozina ou 
placebo por um acompanhamento médio de 4,2 anos. A 
eTFG de linha de base média foi 85,4 mL / min / 1,73 m2. 
Um número significativo de pacientes (47,6%) teve eTFG> 
90 mL / min / 1,73 m2 e 45,1% tinham eGFR 60-90 mL / 
min / 1,73 m2. Além disso, 70,9% eram 
normoalbuminúricos (UACr <30 mg / mmol). O resultado 
renal secundário em DECLARE foi definido como um 
composto de redução de 40% na TFG para <60 mL / min / 
1,73 m2, nova doença renal em estágio terminal, morte 
por causas renais ou cardiovasculares e / ou morte por 
qualquer causa. Este resultado foi reduzido pela 
dapagliflozina (HR 0,76, IC 95% 0,67-0,87,p<0,0001).
• A melhor evidência de um efeito protetor renal do GLP-1AR 
em pacientes sem DRC vem de REWIND RENAL [14] Esta 
foi uma subanálise dos resultados renais no estudo 
REWIND. O REWIND RENAL comparou o dulaglutide com 
o placebo em um acompanhamento médio de 5,4 anos 
em um projeto multicêntrico, randomizado, duplo-cego e 
controlado por placebo. Originalmente, REWIND incluía 
pacientes com DM2 que tinham história de eventos 
cardiovasculares anteriores ou fatores de risco 
cardiovascular, com uma grande proporção de pacientes 
com função renal normal, e a média de TFG foi de 76,9 
mL / min / 1,73 / m2. A proporção média de albumina 
para creatinina urinária (UACr) foi de 1,80 mg / mmol (IC 
de 95% 0,70 a 6,60). Destes pacientes, 65% tinham 
normoalbuminúria, 75%
teve eTFG> 60 mL / min / 1,73 m2, e 47,5% tinham 
eTFG> 60 mL / min / 1,73 m2 e normoalbuminúria. O 
componente renal do resultado microvascular foi 
definido como um composto da primeira ocorrência 
de nova albuminúria (UACR> 33,9 mg / mmol) e / ou 
declínio sustentado na eTFG de 30% ou mais desde o 
início e / ou início da terapia de substituição renal 
crônica. O resultado renal ocorreu em 17,1% dos 
participantes no grupo dulaglutide versus 19,6% dos 
participantes no grupo placebo (HR 0,85; IC 95% 0,77 
a 0,93;p= 0,0004). Esses achados sugerem que o uso 
de dulaglutido em longo prazo foi associado a uma 
incidência reduzida de desfechos renais e melhor 
proteção renal em pessoas com DM2 sem doença 
renal.
• Outras evidências do efeito protetor renal do GLP-1RA em 
T2DM sem CKD vem do LEADER RENAL [15], uma 
subanálise dos desfechos renais secundários do estudo 
LEADER, um RCT que comparou o liraglutide com o 
placebo, no qual 9.340 pacientes com DM2 foram 
incluídos e acompanhados por 3,8 anos. Apenas 10% 
tinham microalbuminúria ou proteinúria, 34,7% tinham 
eTFG normal (> 90 mL / min / 1,73 m2), e 41,7% tiveram 
apenas perda leve da função renal (TFG 60-89 mL / min / 
1,73 m2) O resultado renal secundário de LEADER - um 
composto de macroalbuminúria persistente recém-
estabelecida, duplicação persistente da creatinina sérica, 
doença renal em estágio terminal ou morte devido a 
doença renal - foi observado em menos participantes 
que receberam liraglutida versus placebo (HR 0,78; IC 
95% 0,67 a 0,92; p = 0,003). Essa diferença foi atribuída a 
uma taxa mais baixa de macroalbuminúria persistente 
de início recente no grupo de liraglutida (HR 0,74; IC 95% 
0,60 a 0,91;p= 0,004).
• Este painel considerou, no entanto, que um SGLT2i ou 
um GLP1-RA deve ser usado junto com a metformina 
em DUPLA TERAPIA. Isso se deve ao achado de que a 
maioria dos pacientes tomava metformina em todos 
os ensaios: DECLARE (dapagliflozina), 81% [16]; 
RESULTADO DE EMPA-REG (empagliflozina), 73,8% [17
]; CANVAS (canagliflozina), 77% [18]; LEADER 
(liraglutida), 76% [14]; REWIND (dulaglutida), 81,3% [
19]; e SUSTAIN-6 (semaglutida), 73% [20] Assim, o 
painel considerou que o efeito desses agentes nos 
ensaios mencionados não pode ser dissociado dos 
efeitos da metformina.
10. Em adultos sem tratamento prévio, não grávidas, 
assintomáticos recentemente diagnosticados com DM2 sem 
doença cardiovascular evidente ou doença renal, e nos quais 
HbA1c é 7,5-9,0%, DUPLA TERAPIA com metformina mais um
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 10 de 30
AD1 deve ser considerado para reduzir eventos 
cardiovasculares.
doença renal, e em quem HbA1c é 7,5–9,0%, DUAL TERAPIA 
incluindo metformina mais qualquer DA é recomendada 
para melhorar o controle da glicose no sangue.
IIa B
eu UMA
Resumo da evidência
Resumo da evidência
• Em uma meta-análise [21] de sete ensaios clínicos 
randomizados comparando GLP-1RA vs. placebo, eventos 
CV (3P-MACE) e mortalidade CV foram avaliados. Um 
total de 27.977 pacientes em GLP1-RA e 28.027 no grupo 
placebo foram analisados. Para o 3P-MACE, a razão de 
risco (HR) indicando o benefício do GLP-1RA foi de 0,88 
(IC de 95% 0,82 a 0,94, p<0,0001), com um número 
necessário para tratar (NNT) de 75 em 3,2 anos. Para 
mortalidade cardiovascular, o benefício do GLP-1RA 
também foi evidente. O HR foi de 0,88 (IC de 95% 0,81 a 
0,96,p<0,003), e o NNT foi de 163 em 3,2 anos.
• Análise post-hoc do ensaio LEADER [22] descobriram que os 
pacientes sem eventos CV, mas com aterosclerose subclínica 
(ou seja, na prevenção primária), se beneficiam do liraglutido 
na mesma medida que aqueles que tiveram eventos CV. O 
painel considerou que uma grande proporção de pacientes 
com DM2, mesmo sem eventos CV anteriores, podem ter 
aterosclerose subclínica significativa. Assim, pode ser 
razoável usar GLP-1AR ou SGLT2i preferencialmente em 
pacientes de alto risco.
• No teste EXSCEL [23], o desfecho primário (3P-MACE) 
ocorreu em 839 pacientes recebendo exenatida uma 
vez por semana (11,4%; 3,7 eventos por 100 pessoas-
ano) versus 905 pacientes no grupo de placebo 
(12,2%; 4,0 eventos por 100 pessoas-ano). A exenatida 
não foi inferior ao placebo (HR 0,91; IC 95% 0,83 a 
1,00;p<0,001), mas não superior (p= 0,06 para 
superioridade).
• Com relação ao SGLT2i, uma meta-análise de ensaios 
clínicos randomizados e controlados por placebo em 
pacientes com DM2 analisou o efeito dessa classe nos 
desfechos CV. Três ensaios e 34.322 pacientes (60,2% 
com ASCVD estabelecido) foram incluídos. SGLT2i 
reduziu MACE em 11% (HR 0,89; IC 95% 0,83 a 0,96;p= 
0,0014). No entanto, esse benefício foi observado apenas 
em pacientes com ASCVD (0,86; IC 95% 0,80 a 0,93), não 
naqueles sem (1,00; IC 95% 0,87 a 1,16;p= 0,0501 para 
interação) [24]
Adicionando DPP4i:
• A terapia dupla com DPP4i e metformina é eficaz e 
segura. Uma meta-análise [25] avaliando a eficácia a 
longo prazo e segurança de DPP4i combinado com 
metformina em comparação com metformina 
sozinha em pacientes com DM2 incluiu sete ensaios 
clínicos randomizados com duração de pelo menos 
24 semanas. O declínio em HbA1c foi maior com 
terapia dupla. A diferença foi −0,54% (IC 95% −0,63 a 
−0,45), sem aumento da hipoglicemia (HR 0,79; IC 
95% 0,48-1,30).
• DPP4i provou segurança CV nos ensaios de resultados de 
não inferioridade CV (CVOTs): TECOS (sitagliptina)
[26], EXAMINE (alogliptina) [27] e CARMELINA 
(linagliptina) [28] Uma exceção é a vildagliptina, que não 
foi testada para segurança em grandes CVOTs. Embora o 
recente VERIFY [10] estudo não indicou nenhum sinal de 
dano, não foi alimentado para detectar segurança CV. 
Em SAVOR TIMI 53 (saxagliptina) [29], no entanto, a 
frequência de hospitalização por IC foi maior naquelesque receberam saxagliptina do que no grupo placebo.
Adicionando pioglitazona:
• A eficácia e segurança da pioglitazona foram estudadas em 
pacientes com doença CV no ensaio PROactive [30] Um 
estudo prospectivo, randomizado e controlado, incluindo 
5238 pacientes com DM2 que tinham evidência de doença 
macrovascular atribuída a pioglitazona oral (15 a 45 mg) (n= 
2605) ou placebo correspondente (n= 2633), tomados além 
de seus medicamentos para baixar a glicose. O desfecho 
primário foi um composto de mortalidade por todas as 
causas, infarto do miocárdio não fatal (incluindo infarto do 
miocárdio silencioso), acidente vascular cerebral, síndrome 
coronariana aguda, intervenção endovascular ou cirúrgica 
nas artérias coronárias ou da perna e amputação acima do 
tornozelo. O tempo médio de observação foi de 34,5 meses. 
O endpoint composto primário não foi alcançado (HR 0,90, IC 
95% 0,80 a 1,02,p= 0,095); no entanto, o principal desfecho 
secundário (um composto de mortalidade por todas as 
causas, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular 
cerebral, que é semelhante ao MACE de estudos mais 
recentes) foi (HR 0,84, IC de 95% 0,72 a 0,98,
11. Sempre que um AD1 não estiver disponível, em adultos 
sem tratamento, não grávidas, assintomáticos recentemente 
diagnosticados com DM2 sem doença CV conhecida ou
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 11 de 30
p= 0,027). No geral, a segurança e tolerabilidade foram boas, 
sem alteração no perfil de segurança da pioglitazona identificada 
(6% vs. 4% nos grupos de pioglitazona e placebo, 
respectivamente, foram internados no hospital devido a 
insuficiência cardíaca; taxas de mortalidade por insuficiência 
cardíaca não diferem entre os grupos).
entre todos os estudos incluídos variou de 7,4 a 9,7%. O 
risco de hipoglicemia foi maior entre os pacientes que 
receberam insulina (RR 1,90; IC95% 1,44 a 2,51). O 
tratamento sem insulina foi associado a uma proporção 
maior de reações adversas a medicamentos [35] (54,7% 
versus 45,3%, p= 0,044).
• Em comparação com os DAs orais, a terapia intensiva precoce 
com insulina em pacientes com DM2 recém-diagnosticada 
está associada a um impacto favorável na recuperação e 
manutenção da função das células beta, bem como à 
remissão glicêmica prolongada. Um ensaio clínico 
multicêntrico randomizado comparou os efeitos da terapia 
intensiva transitória de insulina - infusão subcutânea 
contínua de insulina (CSII) ou múltiplas injeções diárias (MDI) 
- versus agentes antidiabéticos orais na função das células 
beta e remissão do diabetes. Um total de 382 pacientes 
virgens de tratamento com DM2 diagnosticado 
recentemente foram randomizados para receber insulina ou 
agentes hipoglicemiantes orais para correção inicial rápida 
da hiperglicemia. O HbA médio1c no início do estudo era de 
9,5–9,8%. O tratamento foi interrompido assim que a 
normoglicemia foi alcançada e permaneceu estável por 2 
semanas; os pacientes foram acompanhados apenas com 
dieta e exercícios. Testes de tolerância à glicose intravenosa 
foram realizados e os níveis de glicose, insulina e pró-
insulina foram medidos. O endpoint primário foi a duração 
da remissão glicêmica e a taxa de remissão em 1 ano. No 
geral, mais pacientes alcançaram o controle de glicose no 
sangue alvo nos grupos de insulina do que entre aqueles 
tratados com ADs orais. A taxa de remissão de 1 ano foi 
significativamente maior nos grupos de insulina (51,1% e 
44,9% versus 26,7% com ADs orais;p= 0,0012). A função das 
células beta, avaliada pelo HOMA-B e a resposta aguda à 
insulina, também melhorou significativamente após a 
terapia intensiva. O aumento na resposta aguda à insulina 
foi sustentado nos grupos de insulina, mas diminuiu 
significativamente no grupo de ADs orais em 1 ano em todos 
os pacientes que alcançaram remissão [36]
• Uma meta-análise de estudos de intervenção para avaliar o 
efeito da terapia intensiva de insulina de curto prazo nos 
defeitos fisiopatológicos subjacentes do DMT2 e para 
identificar preditores clínicos de remissão (incluindo 
HOMA-IR) analisou 7 ensaios clínicos randomizados e 
não randomizados com 839 participantes . A análise 
agrupada mostrou um aumento no HOMA-B da linha de 
base após a terapia intensiva com insulina (1,13, IC 95% 
1,02 a 1,25), bem como uma redução no HOMA-IR (−0,57, 
IC 95% −0,84 a −0,29). Quatro estudos avaliaram a 
remissão glicêmica (n= 559 participantes). A proporção 
de pacientes com remissão sustentada foi de 66,2% em 3 
meses, 58,9% em 6 meses, 46,3% em 12 meses e 42,1% 
após 24 meses. Os autores concluíram
Adicionando sulfonilureias:
• A segurança das sulfonilureias em relação aos desfechos 
CV foi recentemente demonstrada na CAROLINA [31] 
ensaio clínico randomizado frente a frente (glimepirida 
versus linagliptina), no TOSCA.IT [32] teste comparativo 
(glimepirida versus pioglitazona), e no ADVANCE [3] 
ensaio (gliclazida MR).
• Em uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados [33
], A segurança CV também foi estendida à glibenclamida. 
O painel considerou que as sulfonilureias são seguras 
em relação ao risco CV; no entanto, estão associados ao 
aumento da incidência de episódios de hipoglicemia. A 
prescrição deve ser individualizada para cada paciente. 
Entre as sulfonilureias, a gliclazida MR pode estar 
associada a um menor risco de hipoglicemia [34] No 
ensaio clínico randomizado GUIDE, uma grande escala (n
= 845) comparação direta de gliclazida MR e glimepirida, 
a hipoglicemia ocorreu com menos frequência com 
gliclazida MR (3,7%) do que com glimepirida (8,9%) (p= 
0,003).
12. Em adultos sem tratamento prévio, assintomáticos 
com DM2 e sem CV ou doença renal evidente nos quais 
HbA1c é> 9,0%, DUPLA TERAPIA, incluindo metformina e 
terapia à base de insulina, deve ser considerada para 
melhorar o controle da glicose no sangue.
IIa UMA
Resumo da evidência
• Uma meta-análise comparando CV e desfechos 
metabólicos em terapia de redução de glicose baseada 
em insulina e não baseada em insulina incluiu 19.300 
pacientes adultos em 18 ECRs. Em 16 estudos, a insulina 
teve eficácia superior em atingir o controle da glicose no 
sangue (HR 0,20; IC 95% 0,28 a 0,11) e foi associada a 
reduções superiores de HbA1c. Não houve diferença 
significativa entre os grupos no risco de morte por 
qualquer causa ou eventos CV. HbA de linha de base1c
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 12 de 30
que a terapia intensiva de insulina de curto prazo pode melhorar 
a fisiopatologia subjacente no início do DM2 [37]
prevenção primária que tinha aterosclerose subclínica [
21] Assim, o painel considerou plausível que ambos os 
efeitos possam ocorrer simultaneamente com uma 
combinação dos dois medicamentos.
• Considerando a terapia tripla com uma combinação de 
metformina / SGLT2i e GLP-1RA, o AWARD-10 [38] ensaio 
randomizou 424 pacientes que estavam em SGLT2i e 
metformina para receber dulaglutide 1,5 mg (n= 142), 
dulaglutide 0,75 mg (n= 142), ou placebo (n= 140). O objetivo 
principal era testar a superioridade de dulaglutide versus 
placebo em relação à mudança na HbA1c da linha de base às 
24 semanas. HbA1c foi reduzido ainda mais em pacientes que 
receberam todos os três medicamentos (dulaglutido 1,5 mg: 
-1,34%, SE 0,06; dulaglutido 0,75 mg: -1,21%, SE 0,06) do que 
naqueles que receberam 2 medicamentos (placebo mais 
metformina / SGLT2i: -0,54% (SE 0,06); p<0,0001). A terapia 
tripla melhorou significativamente o controle da glicose no 
sangue, com tolerabilidade aceitável.
• O estudo DURATION-8 [39] foi um ensaio de 28 semanas, 
multicêntrico, duplo-cego e controle ativo de pacientes com 
DM2 com HbA1c 8-12% que estavam em monoterapia com 
metformina. Pacientes (n= 695) foram aleatoriamente 
designados para receber exenatida mais dapagliflozina, 
exenatida mais placebo ou dapagliflozina mais placebo. O 
endpoint primário foi a mudança em HbA1c
desde o início até a semana 28. Às 28 semanas, a 
mudança na HbA1c foi -2,0% (IC 95% -2,2 a -1,8) no 
grupo exenatida/ dapagliflozina, -1,6% (-1,8 a -1,4) 
no grupo exenatida e -1,4% (-1,6 a -1,2) na 
dapagliflozina grupo. A combinação de exenatida e 
dapagliflozina reduziu significativamente a HbA1c
desde o início até a semana 28 em comparação com 
exenatida isolada (−0,4%; IC de 95% −0,6 a −0,1; p= 0,003) 
ou dapagliflozina sozinha (−0,6%; IC de 95% −0,8 a −0,3;p
<0,001) e foi bem tolerado.
• A combinação de empagliflozina e linagliptina foi examinada como 
terapia de segunda linha em indivíduos com DM2 
inadequadamente controlados com metformina em um ensaio 
clínico duplo-cego randomizado [40] Os pacientes foram 
randomizados para receber empagliflozina mais linagliptina ou 
cada fármaco isoladamente em diferentes dosagens como 
adição à metformina por 52 semanas. O desfecho primário foi a 
mudança em HbA1c da linha de base na semana 24. Na semana 
24, diminui em HbA1c de uma linha de base de 7,90–8,02% foram 
superiores com empagliflozina / linagliptina do que com 
empagliflozina 25 mg ou linagliptina 5 mg isoladamente como 
aditivos à metformina. No geral, 61,8% atingiram HbA1c <7% com 
a combinação de empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg, 
enquanto apenas 32,6% fizeram com empagliflozina 25 mg 
sozinha (OR 4,2, IC 95% 2,3 a 7,6, p<0,001) e 36,1% com 
linagliptina 5 mg sozinha (OR 3,5, IC 95% 1,9 a 6,4, p<0,001). A 
eficácia foi mantida na semana 52. A proporção de indivíduos
13. Em pacientes adultos com DM2 que são sintomáticos 
(poliúria, polidipsia, perda de peso) e apresentam HbA1c > 9%, a 
terapia à base de insulina é recomendada para melhorar o 
controle da glicose no sangue.
eu C
Resumo da evidência
• O painel recomendou o uso de terapia baseada em 
insulina em pacientes com DM2 com sintomas de 
hiperglicemia. Há um consenso geral de que a terapia à 
base de insulina é necessária quando os sintomas de 
deficiência de insulina estão presentes. Esta declaração é 
baseada principalmente na fisiopatologia do DM2, na 
plausibilidade e na experiência clínica.
14. Em pacientes com DM2 sem complicações 
cardiovasculares ou renais, cuja HbA1c permanece acima 
da meta apesar da terapia dupla, a TRIPLE THERAPY com 
metformina mais dois AD1 é recomendada para melhorar 
o controle da glicose no sangue, a proteção renal e a 
redução do risco cardiovascular.
eu B
Resumo da evidência
• O painel considerou que, em geral, a terapia tripla é eficaz 
e segura para melhorar o controle da glicemia. A maioria 
dos estudos citados indica HbA superior1c- redução da 
eficácia com 3 do que com 2 medicamentos 
antidiabéticos.
• Não encontramos estudos comparando diretamente a 
redução aditiva do risco cardiovascular ou proteção 
renal com uma combinação tripla de SGLT2i e GLP-1
RA mais metformina. No entanto, SGLT2i demonstrou 
redução dos resultados renais em pacientes com 
função renal preservada [12], e GLP-1AR demonstrou 
redução do risco cardiovascular em pacientes em
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 13 de 30
com eventos adversos ao longo de 52 semanas foi semelhante 
entre os braços de tratamento (68,6-73,0%), sem AEs 
hipoglicêmicos que requerem assistência. A combinação de 
empagliflozina / linagliptina como terapia de segunda linha por 
52 semanas reduziu significativamente a HbA1c em comparação 
com os componentes individuais e foi bem tolerado.
• Em um ensaio clínico aberto [41], 106 pacientes recentemente 
diagnosticados com DM2 foram randomizados para 
metformina / pioglitazona / exenatida (terapia tripla) e 115 
para metformina seguida por sulfonilureia e insulina 
glargina (terapia convencional) com um HbA1c meta de <6,5% 
por 2 anos. Os participantes que receberam terapia tripla 
tiveram uma redução maior de HbA1c nível do que aqueles 
que receberam terapia convencional (5,95% versus 6,50%; p
<0,001). Apesar da baixa HbA1c, os participantes em terapia 
tripla experimentaram uma taxa 7,5 vezes menor de 
hipoglicemia do que os pacientes em terapia convencional. A 
terapia tripla também foi associada à perda de peso versus 
ganho de peso naqueles que receberam terapia 
convencional (-1,2 kg versus
+ 4,1 kg respectivamente; p<0,01).
• Uma análise post hoc de três ensaios clínicos randomizados de 
adição sequencial ou concomitante de dapagliflozina e 
saxagliptina à metformina [42] comparou a segurança da 
terapia tripla (dapagliflozina + saxagliptina + metformina) 
com a terapia dupla (dapagliflozina ou saxagliptina + 
metformina). Às 24 semanas, a incidência de quaisquer 
eventos adversos e eventos adversos graves foi semelhante 
entre os grupos de terapia tripla e dupla, bem como entre os 
grupos de adição concomitante e sequencial. As infecções do 
trato urinário foram mais comuns nos grupos sequenciais do 
que nos grupos concomitantes; infecções genitais foram 
relatadas apenas com adição sequencial de dapagliflozina à 
saxagliptina / metformina. A hipoglicemia ocorreu em <2,0% 
dos pacientes em todos os grupos.
• Uma meta-análise de rede [43] comparou a eficácia da adição 
de um terceiro AD em pacientes com DM2 não bem 
controlado (HbA1c > 7%) por terapia dupla com metformina e 
uma sulfonilureia. A meta-análise incluiu apenas ensaios 
clínicos randomizados com pelo menos 24 semanas de 
duração. Os resultados primários foram mudança na HbA1c, 
mudança no peso e frequência de hipoglicemia grave. Um 
total de 18 estudos envolvendo 4.535 participantes, com 
uma duração média de 31 semanas, foram incluídos. Em 
comparação com o placebo, as classes de medicamentos não 
diferiram quanto ao efeito sobre a HbA1c
nível, com reduções variando de -0,70% (IC de 95%
- 1,33% a −0,08%) a −1,08% (IC de 95% −1,41% a
- 0,77%). O ganho de peso foi observado com insulina (2,84 
kg; IC de 95% 1,76 a 3,90 kg) e com tiazolidinedionas (4,25 
kg; IC de 95% 2,76 a 5,66 kg), enquanto a perda de peso foi 
observada com GLP-1RA (-1,63 kg; IC 95% -2,71
a -0,60 kg). A insulina causou duas vezes mais episódios 
hipoglicêmicos graves do que os DA sem insulina. Nenhum 
agente foi superior a qualquer outro em termos de HbA1c
redução. Esta meta-análise não testou SGLT2i.
15. Em pacientes com DM2 sem complicações 
cardiovasculares ou renais, cuja HbA1c permanece acima 
da meta apesar da terapia tripla, QUADRUPLE THER-APY 
com metformina, dois AD1 e um AD é recomendado para 
melhorar o controle da glicose no sangue.
eu C
Resumo da evidência
• Embora este painel não tenha encontrado evidências para o uso de 
insulina exclusivamente como um quarto medicamento em 
terapia quádrupla, houve consenso nas opiniões de especialistas 
para seu uso devido à eficácia e segurança da terapia à base de 
insulina.
16. Em pacientes com DM2, cuja HbA1c permanece acima da 
meta apesar da terapia tripla, QUADRUPLE THERAPY 
incluindo combinações de metformina mais um AD1 e dois 
AD ou mesmo metformina mais 3 AD ou terapia à base de 
insulina deve ser considerada para melhorar o controle da 
glicose no sangue.
IIa B
Resumo da evidência
• A terapia quádrupla foi avaliada em um ensaio 
observacional aberto [44] conduzido em pacientes com 
DM2 não controlado (HbA1c 7,5-12%), apesar de três 
agentes antidiabéticos diferentes. O objetivo era abordar 
a eficácia e segurança da adição de empagliflozina ou 
insulina glargina como um quarto agente em pacientes 
que já tomam metformina, glimepirida e um DPP4i. Um 
total de 268 pacientes foram incluídos: 142 em 
empagliflozina (25 mg / dia) e 126 em insulina glargina. 
Após 24 semanas, HbA1c foi significativamente reduzido a 
partir da linha de base em 1,5 ± 1,2% (p < 0,001) em
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 14 de 30
o grupo empagliflozin e 1.1 ± 1,8% (p < 0,001) no 
grupo da insulina.
• Os efeitos adversos ocorreram em 21,1% e 27,0% dos 
indivíduos nos grupos da empagliflozina e da insulina 
glargina, respectivamente. Os efeitos adversos que 
levaram à descontinuação do tratamento foram 
relatados em 9 pacientes: 3 (2,1%) no grupo da 
empagliflozina e 6 (4,8%) no grupo da insulina. Os 
eventos hipoglicêmicos foram os efeitos adversos maiscomuns em ambos os grupos, e significativamente 
maiores (25,4% vs. 10,6%,p= 0,001) nos grupos insulina 
versus empagliflozina, respectivamente. Portanto, a 
terapia quádrupla com metformina, uma sulfonilureia, 
um DPP4i e SGLT2i pode ser considerada eficaz e segura 
para o tratamento do DM2.
• Em um ensaio clínico aberto de 26 semanas [45], pacientes 
recebendo GLP1RA terapia (liraglutida uma vez ao dia ou 
exenatida duas vezes ao dia) mais metformina sozinha 
ou metformina mais pioglitazona e / ou uma 
sulfonilureia foram aleatoriamente designados para 
receber insulina degludec mais liraglutida uma vez ao dia 
(n= 292) ou para continuar GLP1RA terapia e ADs orais na 
dose pré-teste (n= 146). Às 26 semanas, HbA superior1c as 
reduções foram alcançadas com a combinação de 
insulina degludec / liraglutido (diferença de tratamento 
estimada - 0,94%; p < 0,001).
• Um estudo aberto, prospectivo, de 52 semanas [46] foi 
conduzido em DM2 para comparar a eficácia e segurança 
da adição de empagliflozina 25 mg od ou dapagliflozina 
10 mg od como parte de um regime de terapia 
quádrupla para pacientes já em metformina, glimepirida 
e DPP4i e ainda controlados de forma inadequada (HbA1c 
7,5–12,0%). O resultado medido foi a mudança na HbA1c. 
No total, 350 pacientes foram inscritos com 
empagliflozina (n= 176) e dapagliflozina (n= 174), 
respectivamente. Após 52 semanas, ambos os grupos 
mostraram reduções significativas na HbA1c, mas a 
redução foi maior no grupo da empagliflozina (p < 0,001). 
Os perfis de segurança foram semelhantes nos dois 
grupos, demonstrando que a terapia quádrupla pode ser 
usada de forma eficaz em pacientes com DM2.
• Em um ensaio clínico aberto de 26 semanas [45], pacientes 
recebendo GLP-1Terapia de AR (liraglutida uma vez ao dia ou 
exenatida duas vezes ao dia) mais metformina sozinha ou 
metformina mais pioglitazona e / ou uma sulfonilureia foram 
aleatoriamente designados para receber insulina degludec 
mais liraglutida uma vez ao dia (n= 292) ou para continuar 
GLP-1Terapia de AR e ADs orais na dose pré-teste (n= 146). Às 
26 semanas, HbA superior1c as reduções foram alcançadas 
com a combinação de insulina degludec / liraglutido 
(diferença de tratamento estimada - 0,94%; p < 0,001).
Doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) (Fig. 2)
Tratamento de escolha:
17. Em pacientes com DM2 e aterosclerose clínica 
(ASCVD), a combinação de metformina com um 
inibidor SGLT2 ou um GLP1-RA (AD1) é recomendada 
para reduzir eventos cardiovasculares e melhorar o 
controle da glicose no sangue.
eu UMA
Resumo da evidência
• Em uma meta-análise [24] de três CVOTs randomizados e 
controlados por placebos de SGLT2i em pacientes com DM2, 
com ou sem ASCVD, o resultado de eficácia foi o composto 
clássico 3P-MACE. A análise incluiu três ensaios e 34.322 
pacientes (60,2% com ASCVD estabelecido). Houve 3.342 
MACE e 2.028 mortes cardiovasculares. No geral, SGLT2i 
reduziu 3P-MACE em 11% (HR 0,89; IC 95% 0,83 a 0,96;p= 
0,0014). Este benefício foi impulsionado pelos ensaios EMPA-
REG-OUTCOME (empagliflozina, HR 0,86, IC 95% 0,74-0,99) e 
PROGRAMA CANVAS (canagliflozina, HR 0,82, IC 95% 
0,72-0,95). O benefício foi observado apenas no subgrupo de 
pacientes com ASCVD. Nenhuma heterogeneidade na 
variância entre os estudos foi encontrada entre os 
subgrupos (Q = 0,94,p= 0,63, I2= 0%). Nenhum efeito foi 
observado em pacientes sem doença CV.
• No ensaio EMPA-REG OUTCOME [17], Os pacientes com 
DM2 com doença CV foram designados para receber 10 
mg ou 25 mg de empagliflozina ou placebo uma vez ao 
dia. O desfecho primário foi 3P-MACE; A mortalidade CV 
por si só foi avaliada como um resultado secundário. Um 
total de 7.020 pacientes foram tratados por um tempo 
médio de 3,1 anos. 3P-MACE ocorreu em 10,5% no grupo 
de empagliflozina combinada (10 + 25 mg) e em 12,1% 
no grupo de placebo (HR 0,86; IC 95% 0,74-0,99;p < 0,001 
para não inferioridade,p= 0,04 para superioridade). As 
taxas de mortalidade CV foram menores no grupo de 
empagliflozina (3,7% versus 5,9%; HR 0,62; IC 95% 0,49 a 
0,77;p < 0,001), correspondendo a uma redução do risco 
relativo de 38%.
• Em uma meta-análise [21] de sete CVOTs randomizados e 
controlados por placebo de GLP-1RA envolvendo um total 
de 56.004 participantes, a redução de risco geral para o 
desfecho primário (3P-MACE) foi de 12% (HR 0,88; IC de 
95% 0,82 a 0,94; p < 0,0001). Este benefício foi 
impulsionado pelo LEADER (liraglutida, HR 0,87, IC 95% 
0,78 a 0,97,p= 0,015); SUSTAIN-6 (semaglutida injetável, 
HR 0,74, IC 95% 0,58 a
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 15 de 30
DOENÇA CARDIOVASCULAR ATEROSCLERÓTICA (ASCVD)
TERAPIA DUPLA
METFORMIN + [SGLT2i ou GLP1-RA]
Se HbA1C acima do alvo
TRIPLE THERAPY
METFORMIN + SGLT2i + GLP-1 RA
ALTERNATIVA:
[METFORMIN + AD1 + AD]
Se HbA1C acima do alvo
TERAPIA DE QUÁDRUPLO
MET + SGLT2i + GLP1-RA + AD
ALTERNATIVAS:
[METFORMIN + AD1 + AD + AD] ou [METFORMIN + AD + AD + AD]
ou [METFORMINA + AD1 + TERAPIA À BASE DE INSULINA]
Figura 2 Algoritmo de suporte de decisão para tratamento de hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica
0,95, p= 0,016); RESULTADOS DE HARMONIA 
(albiglutida, HR 0,78, IC 95% 0,68 a 0,90,p < 0,0001); e 
REWIND (dulaglutida, HR 0,88, IC 95% 0,79 a 0,99,p= 
0,026). O risco geral de mortalidade CV foi reduzido 
em grau semelhante (HR 0,88; IC 95% 0,81 a 0,96;p= 
0,003), com este benefício impulsionado por LEADER 
(liraglutida, HR 0,78, IC 95% 0,66 a 0,93) e PIONEER 6 
(semaglutida oral, HR 0,49, IC 95% 0,27 a 0,92, p= 
0,021).
• No teste LEADER [47], 9340 pacientes com DM2 foram 
randomizados para receber liraglutida ou placebo. O 
acompanhamento médio foi de 3,8 anos. No geral, 82% dos 
pacientes tinham doença CV estabelecida (31% com infarto 
do miocárdio prévio, 15% com AVC prévio e 38% com 
histórico de revascularização). Cerca de 25% dos pacientes 
apresentavam estenose> 50% das artérias coronárias, 
carótidas ou dos membros inferiores. A mortalidade 
cardiovascular ocorreu em menos pacientes no grupo de 
liraglutida (4,7%) do que no grupo de placebo (6,0%) (HR 
0,78; IC 95% 0,66 a 0,93;p= 0,007). Uma análise post hoc do 
ensaio LEADER [22] avaliaram os resultados CV em pacientes 
com DM2 com ou sem história de infarto do miocárdio ou 
acidente vascular cerebral. Os pacientes foram estratificados 
em três grupos: (1) IAM ou AVC anterior; (2) nenhum evento 
CV, mas ASCVD subclínico documentado; e (3) fatores de 
risco CV apenas. O liraglutido reduziu a incidência de 3P-
MACE em comparação
ao placebo em pacientes com eventos CV anteriores 
(15%; HR 0,85, IC 95% 0,73 a 0,99) e naqueles com 
ASCVD subclínico (14%; HR 0,76, IC 95% 0,62 a 0,94). O 
liraglutido não reduziu os eventos em pacientes com 
fatores de risco CV isoladamente.
18. Em pacientes com DM2 com ASCVD e HbA1c acima da 
meta, apesar da terapia dupla com um AD1 e 
metformina, TRIPLE TERAPIA com metformina e uma 
combinação de dois AD1 (SGLT2i e GLP-1 RA) é 
recomendado para reduzir eventos cardiovasculares e 
melhorar o controle glicêmico.
eu UMA
Resumo da evidência
• Estudos projetados especificamente para testar se a terapia 
tripla pode reduzir a MACE em pacientes com DM2 com 
ASCVD não foram encontrados na literatura. No entanto, no 
ensaio EMPA-REG OUTCOME [17], 49% dos pacientes 
estavam em terapia dupla antes de serem rand-
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 16 de 30
omizado para empagliflozin. Assim, quase metade dos pacientes 
nos quais os eventos cardiovasculares foram significativamente 
reduzidos receberam terapia tripla. Considerando os dados 
robustos na redução de 3P-MACE com ambos GLP-
1RA e SGLT2i, conforme descrito acima, este painel 
considerou que a combinação de SGLT2i e GLP1-RA deve 
ser preferida entre outros agentes antidiabéticos, uma 
vez que também são seguros e eficazes para reduzir a 
glicose no sangue.
Resumo da evidência
• Uma meta-análise de ensaios clínicos e estudos observacionais[48] avaliaram o impacto da metformina versus placebo e 
comparadores ativos na mortalidade e eventos 
cardiovasculares entre pacientes com DM2, incluindo 
subgrupos com doença arterial coronariana (DAC), para 
avaliar a morte por todas as causas, morte CV e incidência de 
eventos CV. A meta-análise incluiu 1.066.408 pacientes em 40 
estudos. Morte por causas CV, morte por qualquer causa e 
incidência de eventos CV foram reduzidas entre pacientes 
com DAC que receberam metformina, com HR 0,81 (IC 95% 
0,79 a 0,84,p<0,00001); HR 0,67 (IC 95% 0,60 a 0,75,p
<0,00001); e HR 0,83 (IC 95% 0,78 a 0,89,p<0,00001), 
respectivamente. Uma análise de subgrupo mostrou que a 
metformina reduziu a mortalidade por qualquer causa em 
pacientes com história de infarto do miocárdio (HR 0,79; IC 
95% 0,68 a 0,92;p= 0,003) e naqueles com insuficiência 
cardíaca (IC) (HR 0,84; IC 95% 0,81-0,87). A incidência de 
eventos CV também foi reduzida entre aqueles com IC (HR 
0,83; IC 95% 0,70-0,98).
19. Em pacientes com DM2 com ASCVD e HbA1c acima da 
meta, apesar da terapia tripla, QUADRUPLE THER-APY em 
uma combinação de metformina, dois AD1 e um AD é 
recomendado para melhorar o controle da glicose no 
sangue.
eu C
Alternativas ao AD1 em pacientes com ASCVD:
Resumo da evidência 21. Sempre que um AD1 estiver indisponível e HbA1c está acima 
de 7,5%, apesar da monoterapia com metformina, DUAL 
TERAPIA com metformina e qualquer AD são recomendados 
para melhorar o controle da glicose no sangue em pacientes 
com DM2 e aterosclerose clínica (ASCVD).
• Faltam evidências de estudos que usam terapia quádrupla 
exclusivamente em pacientes com DM2 com doença 
cardiovascular aterosclerótica. A melhor evidência disponível 
está descrita na declaração 15 desta diretriz, referindo-se à 
terapia quádrupla no paciente geral com DM2. Este painel 
considerou que as evidências mencionadas se sobrepõem 
aos pacientes com ASCVD, uma vez que os pacientes de alto 
risco foram testados em ensaios individuais para segurança. 
Este painel concorda que a terapia quádrupla é 
recomendada sempre que HbA1c as metas não são 
alcançadas apesar da terapia tripla, mesmo em pacientes 
com ASCVD.
eu UMA
Resumo da evidência
• A eficácia e segurança de DPP-4i e pioglitazona na 
melhora da hiperglicemia em pacientes com ASCVD 
estão bem estabelecidas no TECOS (sitagliptina) [26], 
SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina) [32], CARMELINA 
(linagliptina) [28] e PROactive (pioglitazona) [30] 
ensaios. A eficácia e segurança das sulfonilureias em 
pacientes com ASCVD foram confirmadas em CARO-
LINA (glimepirida) [31], TOSCA.IT (glimepirida) [32], e 
ADVANCE (gliclazida MR) [3], bem como em uma 
meta-análise de ensaios clínicos [35]
Tratamento alternativo em pacientes com ASCVD:
20. Sempre que AD1 estiver indisponível e HbA1c é
6,5–7,5%, a metformina na MONOTERAPIA é 
recomendada como terapia inicial para melhorar o 
controle da glicose no sangue e reduzir eventos 
cardiovasculares em pacientes com DM2 com 
aterosclerose clínica (ASCVD).
eu B
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 17 de 30
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
TERAPIA DUPLA
METFORMIN + SGLT2i
Se HbA1C acima do alvo
TRIPLE THERAPY
METFORMIN + SGLT2i + GLP-1 RA
ALTERNATIVA:
[MET + SGLT2i + AD *]
Se HbA1C acima do alvo
TERAPIA DE QUÁDRUPLO
MET + SGLT2i + GLP1-RA + AD *
ALTERNATIVAS:
[MET + SGLT2i + AD + AD *] ou [MET + SGLT2i + INSULINA]
* Evite pioglitazona, saxaglip n ou aloglip n.
Fig. 3 Algoritmo de suporte de decisão para tratamento de hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência cardíaca
22. Alternativamente, se apenas um AD1 estiver disponível e 
HbA1c está acima de 7,5% apesar da terapia dupla em 
pacientes com DM2 com ASCVD, TRIPLE THERAPY com 
metformina mais um AD1 e qualquer outro AD é recomendado 
para melhorar o controle da glicose no sangue.
Insuficiência cardíaca (Fig. 3)
Tratamento de escolha:
23. Em pacientes com DM2 e insuficiência cardíaca (IC) com 
fração de ejeção reduzida (<40%), a terapia combinada 
incluindo metformina e um SGLT-2i é recomendada para 
reduzir a mortalidade cardiovascular, hospitalizações por IC e 
para melhorar o controle da glicose no sangue.
eu C
eu UMA
Resumo da evidência
• Uma meta-análise de rede de 176.310 participantes em 
236 ensaios [49] descobriram que SGLT2i e GLP-
1A AR foi associada a taxas significativamente mais 
baixas de morte por qualquer causa em comparação 
com o controle. SGLT2i (redução do risco absoluto - 0,9%; 
HR 0,78; IC 95% 0,68 a 0,90) e GLP-1 agonistas (redução 
do risco absoluto, - 0,5%; HR 0,86; IC 95% 0,77 a 0,96) 
foram associados a mortalidade mais baixa, enquanto 
DPP4i não foi associado a reduções significativas na 
morte por qualquer causa (redução do risco absoluto, 
0,1%; HR, 1,02 ; IC 95% 0,94 a 1,11). A mortalidade foi 
menor em pacientes que receberam SGLT2i ou GLP-1RA 
do que naqueles que receberam DPP4i, placebo ou 
nenhum tratamento.
Resumo da evidência
• Em uma revisão sistemática e meta-análise [24] de três 
CVOTs randomizados e controlados por placebo de 
SGLT2i em 34.322 pacientes com DM2, SGLT2i reduziu o 
risco de morte CV ou hospitalização por IC em 23% (HR 
0,77; IC 95% 0,71-0,84, p<0,0001), com benefício 
semelhante em pacientes com e sem histórico de IC. A 
magnitude do benefício dependeu da função renal basal; 
maiores reduções na hospitalização por IC (p= 0,0073 
para interação) e menores reduções na progressão da 
doença renal (p= 0,0258 para interação) foram 
observados em pacientes cuja doença renal era mais 
grave no início do estudo. SGLT2i confiável
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 18 de 30
reduzir a taxa de admissão hospitalar por IC, 
independentemente de ASCVD existente ou história de IC.
• O estudo clínico DAPA-HF [50] randomizaram 4744 pacientes 
com IC sintomática com fração de ejeção reduzida (HfrEF) 
para receber dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia ou 
placebo. O endpoint primário foi morte CV ou eventos de IC 
(hospitalização ou visita urgente para IC). Os desfechos 
secundários foram testados hierarquicamente em 
sequência: composto de morte CV ou hospitalização por IC; 
composto de hospitalizações recorrentes por IC ou morte 
CV; alteração da linha de base no escore total de sintomas 
do questionário de cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) em 
8 meses; composto de≥Redução sustentada de 50% na TFG, 
doença renal em estágio terminal ou morte renal; e morte 
por qualquer outra causa. A dapagliflozina reduziu o 
desfecho primário de morte CV ou eventos de IC em 26% 
(11,6% vs. 15,6%; HR 0,74, IC 95% 0,65 a 0,85,p<0,0001) após 
um seguimento médio de 18 meses. Todos os componentes 
do primeiro endpoint composto contribuíram para o efeito 
do tratamento, e os efeitos foram geralmente consistentes 
entre os subgrupos, incluindo pacientes com DM2 e aqueles 
sem diabetes (p= 0,7965 para interação).
• Um estudo observacional prospectivo [48] foi conduzido 
para avaliar o efeito do início da metformina no 
prognóstico de pacientes com IC recém-diagnosticada e 
DM2 de início recente tratados com um “regime médico 
contemporâneo” por 9 anos. Um total de 1519 pacientes 
foram inscritos; a média de idade foi de 71 anos, 53,8% 
eram mulheres e 51,3% apresentavam função sistólica 
preservada. Ao longo de um acompanhamento médio de 
57 meses, 1.045 pacientes (68,8%) morreram e 1.344 
(88,5%) foram hospitalizados por descompensação de IC. 
Não houve casos de acidose láctica atribuíveis ao uso de 
metformina. A metformina foi associada à diminuição da 
mortalidade (HR 0,85, IC 95% 0,82 a 0,88), em grande 
parte impulsionada por uma mortalidade CV mais baixa 
(HR 0,78, IC 95% 0,74 a 0,82), bem como uma taxa de 
hospitalização mais baixa (HR 0,81, 95% CI 0,79 a 0,84). 
No entanto, a metformina não foi associada a um melhor 
prognóstico de IC em pacientes com uma média de HbA
1c ≤ 7,0%.
• Em todos os três CVOTs de SGLT2i (EMPA-REG OUT-COME, 
CANVAS e DECLARE-TIMI 58), a metformina foi a pedra 
angular do tratamento, em 74%,77% e 82% dos 
pacientes, respectivamente. Considerando que SGLT2i foi 
usado como um complemento à metformina, este painel 
considerou que os efeitos do SGLT2i não podem ser 
separados dos da metformina. Portanto, a terapia dupla 
é recomendada em pacientes com DM2 sem tratamento 
prévio com IC [16-18]
24. Em pacientes com DM2 e IC com fração de ejeção 
reduzida (<40%), cuja HbA1c está acima da meta, 
apesar da terapia dupla com metformina e um 
SGLT2i, TERAPIA TRIPLA adicionando um GLP-1A AR 
deve ser considerada para reduzir o risco de 
hospitalização por IC.
IIa B
Resumo da evidência
• Uma meta-análise de sete ensaios clínicos randomizados 
controlados por placebo [21], incluindo 56.004 pacientes de 
alto risco com DM2, relataram os efeitos do GLP-1RA na 
admissão hospitalar por IC como desfecho secundário. GLP-1
O tratamento com AR reduziu as admissões por IC em 9% 
(HR 0,91, IC 95% 0,83 a 0,99; p= 0,028). A redução não foi 
robusta; o número necessário para tratar (NNT) foi 312 (95% 
CI 165 a 2.810) ao longo de 3,3 anos. Embora um efeito 
aditivo de SGLT2i e GLP-1-RA na redução dos desfechos 
cardiovasculares ainda não foi provado, este painel 
considerou que, se houver necessidade de melhoria 
adicional do controle da glicose no sangue, adicionar um 
GLP-1A AR pode ser plausível e interessante em pacientes 
com DM2 com IC.
25. Em pacientes com DM2 com baixa fração de ejeção HF e 
HbA1c acima do alvo, apesar da terapia tripla, a terapia 
QUAD-RUPLE incluindo metformina, um inibidor de SGLT2, 
um GLP-1 RA e um quarto agente antidiabético (AD) ou 
terapia à base de insulina é recomendada para melhorar o 
controle da glicose no sangue.
eu C
Resumo da evidência
• Não foram encontradas na literatura evidências referentes 
exclusivamente ao uso de terapia quádrupla em 
pacientes com DM2 e IC. A melhor evidência disponível 
está descrita na declaração 15 desta diretriz, referindo-se 
à terapia quádrupla para o paciente geral com DM2. Este 
painel concorda que a terapia quádrupla
Bertoluci et al. Diabetol Metab Syndr (2020) 12h45 Página 19 de 30
é recomendado sempre que HbA1c as metas não são alcançadas 
apesar da terapia tripla, mesmo em pacientes com ASCVD. No 
entanto, com base na opinião de especialistas, uma combinação 
de agentes com segurança CV comprovada (ou seja, que não 
aumentam o risco de IC) é razoável.
que a alogliptina seja evitada em pacientes com IC estabelecida.
• Uma revisão sistemática e meta-análise [52] de sete ECR 
duplo-cegos compararam o risco de desenvolvimento de 
IC em pacientes que receberam tiazolidinedionas 
(rosiglitazona ou pioglitazona) versus controles. O 
principal resultado foi o desenvolvimento de IC 
congestiva e risco de morte CV. De 20.191 pacientes 
incluídos com pré-diabetes ou DM2, 360 desenvolveram 
eventos de IC congestiva (214 em tiazolidinedionas e 146 
em comparadores), o que sugere um efeito de classe das 
tiazolidinedionas. Em comparação com os controles, os 
pacientes que receberam esses agentes apresentaram 
risco aumentado de desenvolver IC em um amplo 
histórico de risco cardíaco (risco relativo 1,72, IC de 95% 
1,21 a 2,42,p= 0,002). Por outro lado, o risco de morte CV 
não aumentou com tiazolidinedionas (RR 0,93, IC 95% 
0,67-1,29,p= 0,68).
• O Estudo PROactive [30] foi um ensaio clínico prospectivo 
randomizado de 5.238 pacientes com DM2 e doença 
macrovascular. Os pacientes foram randomizados para 
receber pioglitazona ou placebo. O endpoint primário foi um 
composto MACE expandido incluindo morte por qualquer 
causa, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular 
cerebral, síndrome coronariana aguda, intervenção 
endovascular ou cirúrgica na circulação coronária ou artérias 
dos membros inferiores e amputação acima do tornozelo. O 
tempo médio de observação foi de 34,5 meses. O endpoint 
primário ocorreu de forma semelhante em pacientes no 
grupo de pioglitazona e pacientes no grupo de placebo (HR 
0,90, IC de 95% 0,80 a 1,02,p= 0,095). Os pacientes que 
receberam pioglitazona experimentaram mais episódios de 
IC do que com placebo (11% versus 8%,p<0,0001). Houve 
também um maior número de episódios de IC sem 
necessidade de internação hospitalar (5% vs. 3%;p= 0,003) e 
episódios de IC que requerem internação hospitalar (p= 
0,007) em pacientes tratados com pioglitazona versus 
placebo. No entanto, não houve diferença na taxa de IC fatal.
26. Saxagliptina, alogliptina e pioglitazona não são 
recomendadas como DA em pacientes com INSUFICIÊNCIA 
CARDÍACA-URE com fração de ejeção reduzida devido ao risco 
de agravamento da IC.
III B
Resumo da evidência
• No ensaio de não inferioridade SAVOR-TIMI 53 [29], Pacientes 
com DM2 em risco de eventos CV foram aleatoriamente 
designados para receber saxagliptina ou placebo e 
acompanhados por uma mediana de 2,1 anos. O objetivo 
primário de eficácia e segurança foi o 3P-MACE clássico. De 
16.492 pacientes randomizados, mais foram hospitalizados 
por IC no grupo da saxagliptina do que no grupo do placebo 
(3,5% versus 2,8%; HR 1,27; IC 95% 1,07 a 1,51;p= 0,007). O 
número necessário para causar danos (NNH) foi 143, com IC 
ocorrendo no início do primeiro ano de tratamento. 
Pacientes com níveis elevados de NT-proBNP, CKD ou IC 
prévia estavam em risco aumentado.
• No EXAMINE [51] ensaio de não inferioridade, pacientes com 
DM2 que experimentaram síndrome coronariana aguda nos 
15 a 90 dias anteriores foram aleatoriamente designados 
para receber alogliptina ou placebo mais o tratamento 
padrão para DM2 e prevenção de doenças cardiovasculares. 
O desfecho exploratório pré-especificado foi uma extensão 
de MACE: mortalidade por todas as causas, infarto do 
miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, 
revascularização urgente devido a angina instável e 
admissão hospitalar por IC. No geral, 5380 pacientes foram 
atribuídos à alogliptina (n= 2701) ou placebo (n= 2679), e 
seguido por uma mediana de 533 dias. O desfecho ocorreu 
em 16,0% dos pacientes no grupo alogliptina versus 16,5% 
no grupo placebo (HR 0,98, IC 95% 0,86-1,12). A 
hospitalização por IC foi o primeiro evento em 3,1% dos 
pacientes que tomaram alogliptina versus 2,9% no grupo de 
placebo (HR 1,07, IC 95% 0,79-1,46). Apesar desta taxa de 
evento semelhante, o painel recomenda
Tratamento alternativo:
27. Em pacientes com DM2 com baixa fração de ejeção HF e 
HbA1c acima da meta, apesar da terapia dupla com 
METFORMINA e um inibidor de SGLT2, a instituição da 
TRIPLA TERAPIA por adição (alternativamente a GLP1-RA) 
um AD ou terapia à base de insulina é recomendada para 
melhorar o controle da glicose no sangue.
eu UMA
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Resumo da evidência • A insulina glargina, um análogo da insulina de ação 
prolongada, foi estudada no ensaio ORIGIN [55] Uma 
subanálise mostrou que a insulina glargina tem um efeito 
neutro nas hospitalizações iniciais e recorrentes por IC. O 
estudo randomizou 12.537 pacientes com pré-diabetes ou 
diabetes para receber insulina glargina ou placebo. Todos 
apresentavam alto risco cardiovascular. No entanto, pessoas 
com IC mais grave - classe 3 ou 4 da New York Heart 
Association (NYHA) - foram excluídas. Não houve diferenças 
entre os grupos na hospitalização por IC (HR 0,90, IC 95% 
0,77 a 1,05) ao longo dos 2,5 anos de acompanhamento [56] 
A posição desse painel é que a insulina pode ser usada como 
uma opção segura para controlar a glicemia em pacientes 
com IC. No entanto, o monitoramento cuidadoso é 
aconselhável em pacientes com IC instável.
Adicionando uma sulfonilureia:
• No teste UKPDS [53], As taxas de IC não aumentaram entre 
os pacientes que receberam sulfonilureias em 
comparação com o grupo de tratamento convencional 
(3,0% vs. 3,3%, HR 0,91, IC 95% 0,54 a 1,52).
• Um estudo observacional [54] investigaram a mortalidade 
por todas as causas associada às sulfonilureias (SU) em 
pacientes com IC. Pacientes que foram internados pela 
primeira vez por IC em 1997-2006, vivos 30 dias após a 
alta e em