MICOSES SISTÊMICAS

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1 Victoria Diniz Magalhães 
MICOSES SISTÊMICAS 
São infecções causadas por fungos capazes de comprometer a unidade dermo-epidermica, tecido 
celular subcutâneo e outros órgãos extra cutâneos. 
 Apresentam diversas características em comum, entre elas: 
 Distribuição geográfica limitada - (patógenos endêmicos). 
 Os agentes etiológicos estão presentes no solo, em dejetos animais. 
 A principal porta de entrada são as vias aéreas superiores. O indivíduo pode inalar o fungo, ele cai na 
corrente sanguínea e pode causar lesões até mesmo em camadas cutâneas 
 
Todos se encontram na forma filamentosa no ambiente, produzindo esporos, que ao serem inalados, 
no pulmão, estabelecerá relação de parasitismo e serão encontrados na forma de levedura. O diagnostico é 
feito a partir das caracteristicas das leveduras encontradas, como: o PCM tem forma de “roda de leme” 
(multibrotamento), histoplasma é encontrado dentro dos macrofagos, CDM forma de esférula e na 
blastomicose tem apenas um brotamento. 
Coccidioidomicose (CDM) 
 Agente etiológico: Coccidioides immitis ou Coccidioides posadasii. 
 Conhecida: micose do Novo mundo – descrita pela 1ª vez na Argentina. 
 Micose sistêmica, predominantemente pulmonar, podendo, também, comprometer pele, laringe, ossos, 
articulação, meninges, entre outros. 
Forma de artroconídeos (ambiente) Esférulas (parasitando) 
 
 
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Epidemiologia 
 Prevalente em regiões áridas e semiáridas do continente americano, sendo o sudoeste dos EUA e o norte 
do México as áreas de maior prevalência. 
 Ocorre também em áreas endêmicas da América do Sul – Brasil → ocorre exclusivamente no Nordeste. 
Fatores de risco 
 Habitat – terrestre. 
 Não causa doença em apenas serem humanos. 
 Associado a escavações em sítios arqueológicos, treinamentos militares em áreas endêmicas – além de 
distúrbios naturais como terremotos e alterações climáticas. 
 Afeta qualquer idade, raça ou gênero (ocorrendo mais em homens). Não precisa necessariamente ter 
alguma imunossupressão para desenvolver a doença, basta entrar em contato com o agente. 
 Brasil – relacionado a caça de tatus, encontrado no Piauí, Ceará, Maranhão e Bahia. 
 
Epidemiologicamente, como detectar? 
 Inquérito epidemiológico: é feito um teste intradérmico, onde se faz um levantamento de quem já teve a 
doença ou tem; é feito para identificar surtos. Injeta o antígeno na pele do paciente e observa a reação de 
sensibilidade, se vai formar ou não um alo de reação de hipersensibilidade, indicando que o paciente já 
teve ou está com a doença. 
 Antígeno: Coccidioidina ou esferulina – detecção de casos e análises ambientais durante surtos. 
 O pequeno conhecimento da coccidioidomicose no Brasil leva a muitos casos de diagnósticos errôneos, 
nos quais a doença é definida como pneumonias, tuberculose e mesmo silicose. 
 
 Coccidioides immitis: fungo geofílico dimórfico que acomete o homem e uma ampla variedade de animais. 
 25°C - assume forma de micélio vegetativo hialino, formando colônias esbranquiçadas parecidas com 
algodão. 
 
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 37°C - Levedura, assume formas atípicas esféricas ou ovais de 5 a 60 μm de diâmetro com dezenas de 
endósporos/esférula (leveduras envoltas em uma estrutura circundada por uma membrana). 
O esporo cresce na região de hifa, e vai se destacando (artroesporo que veio de uma região de 
artroconídio). Se o esporo cai em uma região de solo, ele se desenvolve na forma filamentosa, se ele é 
inalado, ele cresce na forma de levedura (esférula/endósporo, que depois se rompe liberando as leveduras). 
 
Transmissão/ Contágio 
 Artroconídeos infectantes presentes no solo, onde o fungo cresce sob a forma filamentosa. 
 Os artroconídeos (esporos) são inalados e se desenvolvem em leveduras, na forma de esférulas, nos 
pulmões. 
 
Aspectos clínicos 
 O fungo Coccidioides immitis tem as vias aéreas superiores como porta de entrada no organismo. 
 Principais formas clínicas (por inalação do artroesporo): 
 
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- Pulmonar primária 
- Pulmonar progressiva 
- Forma Sistêmica 
 Cutânea primária: rara – ocorrendo pela inoculação de artroesporo presentes nos cactos ou por acidente 
laboratorial – observa-se pápula, nódulos verrucosos que podem evoluir para ulceras e abcessos. Pode ser 
inoculado por meio de lesões na pele. 
OBS: Ulcera pode lembrar de esporotricose. Lesão que evolui de pápula para nódulos verrucosos, 
lembra cromoblastomicose. 
Pulmonar primária 
 Forma mais frequente/comum. 
 Subclínica: maioria dos indivíduos infectados (cerca de 60%) não apresenta manifestações e chegam à cura 
espontânea sem nenhuma intervenção médica. Identifica esses pacientes quando se faz o inquérito 
epidemiológico. 
 Sintomas de doença respiratória aguda semelhante à gripe, com febre, sudorese noturna, tosse e dor 
torácica. 
 A intensidade dos sintomas depende da carga infectante, podendo apresentar quadro de infecção 
respiratória grave inespecífica e manifestações alérgicas, principalmente o eritema nodoso. 
 
Pulmonar progressiva ou secundária 
Acometimento difuso dos pulmões quando há inalação de grandes quantidades de artroconídios 
infectantes ou após disseminação hematogênica (forma tardia e secundária). Neste caso ocorrem múltiplos 
infiltrados difusos, com cavidades e manifestações respiratórias graves com alta letalidade. 
 
Coccidioidomicose disseminada 
 Rara – 0,2% dos pacientes. 
 Disseminação das lesões para a pele, sistema nervoso central, ossos, articulações. Não tem uma região 
específica de acometimento. 
 
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 Ocorre em pacientes com algum imunocomprometimento anterior. 
 Lesões cutâneas são as mais comuns e se localizam principalmente na face, podendo ser papulosas, 
verrucosas, em forma de placa, abcessos superficiais, pústula ou ainda lesões granulomatosas. 
 
Diagnóstico diferencial 
 Devido às diferentes manifestações clínicas  o diagnóstico diferencial deve ser realizado com cautela. 
 Manifestações com sintomatologia semelhante: tuberculose, pneumonia, câncer de pulmão e outras. 
 Manifestação pulmonar: assemelha à paracoccidicidomicose, histoplasmose, criptococcose e tuberculose. 
 Forma nodular isolada: comumente confundida com neoplasia pulmonar. 
 Não é de notificação compulsória. 
Diagnóstico Laboratorial 
 Exame Histopatologico: avaliar a presença de C. immitis no tecido inflamatório. Observa-se também 
granulomas. 
 Exame Microscópico: exame a fresco do escarro ou da secreção retirada das ulcerações, punção dos 
nódulos ou abscesso observa-se a presença do microrganismo com sua morfologia característica 
(esférulas). 
 Cultura: semear o material suspeito. Deixar alguns tubos em temperatura ambiente, 25° C, e outros em 
estufa a 37° C. Observar os artroconídios característicos. Em laboratório consegue o crescimento em 
leveduras, não consegue reproduzir em forma de esférulas, apenas quando o fungo está em parasitismo. 
 Exame radiológico: o resultado deste exame revela um quadro semelhante ao da tuberculose. Observa- se 
lesões pneumônicas de infiltração, lesões nodulares, processo pleural. 
 
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Tratamento 
Como a doença se apresenta de muitas formas, é difícil elaborar um esquema geral de tratamento, 
devendo cada caso ser avaliado individualmente. 
Drogas mais comumente usadas: 
 Fluconazol: bons resultados, mas apresenta recidivas. 
 Itraconazol: resultado superior quando não há envolvimento do sistema nervoso central, e menos 
recidivas. 
 Anfotericina B: usada nas formas mais graves da doença. 
Paracoccidioidomicose (PCM) 
 Agente etiológico: Paracoccidioides brasiliensis (mais comum) e Paracoccidioides Lutzii. 
 Infecção granulomatosa de evolução crônica, com grande polimorfismo clínico (várias formas), onde as 
formas pulmonares e cutâneo-mucosas predominam. 
 Órgãos, como gânglioslinfáticos, suprarrenal, baço, fígado, intestinos, ossos também são comprometidos. 
 Causada por um fungo dimórfico e sua distribuição geográfica é restrita aos países latino-americanos. 
 Caracterizada pela formação de aglomerados de células epiteliais com áreas centrais de necrose e 
agregados de leucócitos polimorfonucleares. 
 Doença de instalação insidiosa (aos poucos) e evolução crônica → depende principalmente do estado 
imunitário do hospedeiro, podendo apresentar flutuações em sua apresentação. 
 PCM → doenças infecciosas negligenciadas → não recebe atenção das instituições envolvidas em políticas 
de saúde pública e da indústria farmacêutica que não investe no desenvolvimento de novos antifúngicos. 
 
 
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Epidemiologia 
 Micose sistêmica de maior prevalência na América Latina (Brasil). 
 10 milhões de pessoas infectadas - 2% risco de desenvolver a doença. Endêmica no Brasil, Venezuela, 
Colômbia e Argentina. 
 Brasil tem o maior número de casos da doença - ocorrem aproximadamente 150-200 mortes/ ano-estados 
mais afetados: São Paulo, Goiás, Minas Gerais, Mato Grosso e Rondônia. 
 Aumento crescente de registros de casos nos estados da região Centro-Oeste e Norte associados ao avanço 
da fronteira agrícola nos limites da floresta amazônica. 
 A real prevalência da PCM-doença não é estabelecida → maioria dos estados brasileiros não é de 
notificação compulsória. 
 
Epidemiologicamente, como detectar? 
 Intradermorreação (injeta o antígeno) → paracoccidioidina. Auxiliam no mapeamento das regiões 
endêmicas. O tamanho do alo de reação indica a presença ou não da doença. 
 Prevalência em áreas endêmicas de 11,0 a 43,8% de contato com o fungo, sendo semelhante entre os 
sexos. 
 Entre adultos, há proporção de acometimento de 5,4 a 10 homens para uma mulher. 
 
A faixa etária na qual há maior ocorrência da doença é entre 30 e 50 anos de idade. A maioria dos 
casos ocorre no sexo masculino porque o hormônio feminino 17-B-estradiol impede que o fungo atinja a 
forma de levedura, que é a forma causadora da paracoccidioidomicose. 
Fatores de risco 
 Atividades relacionadas ao manejo do solo: atividades agrícolas; terraplenagem; preparo do solo. 
 Sexo masculino: 
- Produção de hormônios diferenciada em homens e mulheres. 
- Somente até a puberdade a incidência da doença é a mesma entre os dois sexos. 
 
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 Tabagismo e etilismo, devido ao comprometimento pulmonar, uma menor carga viral já é capaz de causar 
a doença. 
 Epidemiologia: Idade: 30-50 anos (trabalhadores rurais) – 90% são homens. 
Habitat 
 Saprófita de solos e vegetais - Florestas úmidas (tropicais e subtropicais) → Temperatura: 17 a 24°C. 
 Solos de diferentes locais – Brasil, Venezuela e Argentina. 
 Mamíferos selvagens (reservatórios da doença): porco-da-índia, porco-espinho, guaxinim e tatus → 
evidencias de doenças nestes animais. 
Dimorfismo termo-dependente 
 A paracoccidioidomicose é causada por um fungo dimórfico térmico possuindo forma micelial (25°C) e a 
forma de levedura (37°C). 
 
 25°C filamentoso - colônia algodonosa branca e hifas finas, septadas e com esporos 
terminais. Parede celular do micélio é composta basicamente por β-1,3 glucana, a camada interna por 
quitina. 
37°C leveduras – células arredondadas com parede refringente com multibrotamentos. 
Levedura é multinucleada, camada externa da parede é rica em α-1,3 glucana. 
A infecção se dá através da inalação dos esporos (células) do fungo (na forma filamentosa) existentes 
no solo, normalmente em meio rural. No interior dos pulmões, os esporos se modificam para a forma de 
levedura, a causadora da PCM. 
 
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P. brasiliensis em amostra de tecido sob formas de gemulação, com 
o aspecto patognomônico/característico de roda de leme. A melhor forma de dar o diagnóstico é encontrar 
o patógeno. 
Transmissão 
Conídeos 
O que vai determinar se será uma PCM doença (clinica) ou infecção (doença subclinica) será 
determindo pela cepa; pela quantidade de carga infectante; e do sistema imunologico do indivíduo. PCM 
 
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doença: formação de granuloma ao redor da levedura para tentar conter o patógeno, gera broncoalveolite 
e terá a disseminação do patógeno por outras areas do corpo. 
 Alveolite com migração de neutrófilos → substituídos por linfócitos e macrófagos. 
 Alterações → similares ao da tuberculose. Há a formação do granuloma, que é a forma mais típica de reação 
inflamatória tecidual ao P. brasiliensis. 
Conídeos 
 
Depende do tipo de célula imune que será induzida que definirá se será mais branda ou grave a doença. 
Th1 é uma resposta mais celular. Th2 é uma resposta mais humoral. 
 
Granuloma 
Relacionado à resposta imune do hospedeiro e deve representar uma resposta tecido-específica ao 
fungo na tentativa de destruí-lo e prevenir a sua multiplicação. Precisa de uma resposta imune mais celular 
para ser formado. 
Formação do granuloma: as células do sistema imune vão chegando perto do patógeno e vão 
formando camadas de células. Primeiro chegam os macrófagos que vão se fundindo, depois chegam os 
linfócitos e os fibroblastos, formando assim um granuloma. Quando mais compacto o granuloma, mais ele 
vai conter a doença. Formar muito granuloma não é muito bom, pois irá obstruir muitas áreas do órgão 
afetado. Para ter formação de granuloma deve ter uma resposta imune mais voltada para a imunidade 
celular. 
 
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Patogênese 
 
Os granulomas podem apresentar formas variadas, desde compactos e com poucos fungos (polo 
hiperérgico) até frouxos e supurativos, com necrose extensa e; muitos fungos (polo anérgico), que se 
associam, respectivamente, à defesa imunológica eficaz ou comprometida. 
IMUNOPATOLOGIA 
Aspectos imunológicos 
 P. brasiliensis pode viver no meio intracelular ou no extracelular (na área central do granuloma). 
 Imunidade mediada por células: principal defesa. 
 Associada à padrão Th1: síntese de citocinas que ativam macrófagos e linfócitos T CD4 e CD8, resultando 
na formação de granulomas compactos. Menos grave. 
 Uma resposta eficiente, permite o controle da replicação do fungo. 
 Na PCM-infecção podem persistir fungos viáveis no interior do granuloma. 
Pacientes infectados que evoluem para PCM-doença 
Hipergamaglobulinemia é o aumento das imunoglobulinas (ou anticorpos) no sangue. 
As respostas Th1 e Th2 não estão elevadas juntas, quando uma está mais elevada, a outra está baixa. 
 
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Aspectos clínicos 
 
 PCM – infecção: 
 Cura: a carga infectante foi pequena, a cepa pode não ser tão virulenta e há destruição do fungo. 
Eliminação da doença. Como gerou uma resposta imune, no inquérito epidemiológico ele pode 
apresentar positivo no teste. 
 Latência: fungo infectou um órgão, resposta imune foi potente, formou granuloma contendo o fungo 
que ficou em latência. 
 PCM – doença: 
 Doença: 
- Forma Aguda 
- Forma Crônica 
 Unifocal 
 Multifocal 
 PCM associado à imunossupressão 
 Forma sequelar – residual: não tem mais a doença, mas ela deixou sequelas. 
PCM-infecção 
 Indivíduos de ambos sexos 
 Aparentemente sadios 
 Residem/residiram áreas endêmicas 
 Sem manifestação clinica 
 Reação intradérmica positiva 
 Anticorpos específicos à Ags de P. brasiliensis 
PCM-doença 
 Acomete principalmente, homens trabalhadores rurais, idade média de 45 anos. 
 Doença granulomatosa. 
 
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 PCM forma aguda ou juvenil: mais severa, evolução rápida, atinge jovens de ambos os sexos. 
 Responsável por 3 a 5% dos casos – predomina em crianças e adolescentes. 
 Evolução rápida: manifestação em 4 a 12 semanas. 
 Envolvimento disseminado de órgãos do sistema linfoide. 
 Letalidade -11%. 
 Lesões mucosas e pulmonares são raras. 
 
 PCM forma crônica ou adulta: duração prolongada,lesões unifocais ou multifocais, prevalência em 
adultos do sexo masculino (questão hormonal). 
 Responsável por 90% dos casos – adultos entre 30 e 60 anos, predominantemente do sexo masculino. 
 Evolução lenta. 
 Pulmões, mucosas e pele. 
 Na maioria das vezes as lesões na face são secundarias, primeiro acomete os pulmões. 
 Acometimento pulmonar em 90% dos casos. 
 Critérios de gravidade: leve, moderado e grave. 
 
 
 
Diferenças e semelhanças entre a paracoccidioidomicose e a tuberculose pulmonares 
 
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PCM associado à imunossupressão 
 Forma disseminada. 
 
 
 
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Formas sequelares 
 São frequentes: 
 Pulmonares → alterações do tipo obstrutivo – doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou predomínio 
de fibrose e enfisema – incapacitação para o trabalho. 
 Lesões neurológicas. 
 Lesões cutâneas desfigurantes – perioral e intraoral (interferindo na deglutição, fonação e prejuízo 
estético). 
 Insuficiência renal e da suprarrenal. 
 
Diagnóstico diferencial 
 Principalmente com Tuberculose pulmonar: semelhanças em relação às alterações radiográficas e às 
manifestações clínicas. 
 Associação TB e PCM em 5,5 a 25% dos casos. 
 Principais diagnósticos diferenciais para PCM. 
1- Tuberculose pulmonar e micobacterioses atípicas 
2- Sarcoidose 
3- Histoplasmose 
4- Pneumonia intersticial difusa idiopática 
5- Silicose crônica 
6- Coccidioidomicose 
7- Cromoblastomicose 
8- Leishmaniose cutânea e visceral 
9- Hanseníase 
10- Neoplasias cutâneas e da laringe 
Diagnóstico Laboratorial 
 Padrão ouro para o diagnóstico de PCM → encontro de elementos fúngicos nas amostras. 
 Coleta de amostras: 
- Raspado de lesões 
- Biópsias 
- Escarro 
- Secreções 
- Aspirado ganglionar – material obtido por broncoscopia 
 
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Exame direto – histopatológico – isolamento – comprovação do dimorfismo. 
 
• Exames por imagem. 
 
Tratamento 
 P. brasiliensis é sensível à maioria das drogas antifúngicas. 
 Formas leves e moderadas: Itraconazol ou combinação de sulfametoxazol- trimetoprim VO. 
 Formas graves: Anfotericina B (ambiente hospitalar) ou associação sulfametoxazoltrimetoprim por via 
intravenosa. 
 Tempo de tratamento depende da gravidade da doença. 
 Normalmente é de longa duração, para permitir controle das manifestações clinicas da doença e evitar 
recaídas. 
 O paciente deve receber tratamento e ser acompanhado até atingir os critérios de cura. 
 Critério de cura: 
- Melhora clínica, radiológica e micológica. 
- Estabilização da ID em 1:2 ou negativação em duas amostras com intervalo de 6 meses após o tratamento. 
- Solicitação de sorologia a cada 6 meses, ou em período menor se não houver resposta clinica satisfatória. 
- Redução dos títulos de Acs deverá ocorrer 6 a 10 meses após o tratamento. 
 
 
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Lesões cutâneas em pápulas e nódulos eritematocrostosos na face, na forma crônica multifocal, antes (A) e 
após (B) o tratamento. 
1- Tuberculose pulmonar (TB). Caso clínico 1: 
Homem de 74 anos, portador de diabetes mellitus (DM) insulinodependente em tratamento, com 
diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e quadro de depressão. Historia de tabagismo e 
etilismo por cerca de 30 anos. Residiu na região de Mirandópolis, interior do estado de São Paulo, até ́
aproximadamente 20 anos de idade. Como ocupação principal, na maior parte de sua vida foi motorista de 
caminhão, transportando agrotóxicos. Há 15 anos queixava-se de dor torácica e tosse produtiva crônica, 
além de dispneia progressiva aos pequenos e médios esforços. Na época, foram realizadas inúmeras 
baciloscopias de escarro, todas negativas, entretanto vários exames radiológicos de tórax mostravam 
infiltrado pulmonar, com derrame pleural à esquerda em algumas situações. Recebeu tratamento empírico 
para TB por duas ocasiões: há 15 anos, no início da história, e recentemente, uma vez que as imagens aos 
raios X (RX) de tórax se mantinham com infiltração em ápice bilateral. Nessa ocasião, a pesquisa de bacilo 
álcool-ácido-resistente (BAAR) manteve-se negativa, apesar de uma reação de purified protein derivative 
(PPD) forte, igual a 10 mm. Esse tratamento não resultou em melhora, ao contrário, houve piora do estado 
geral do paciente, emagrecimento e permanência das imagens pulmonares, mesmo com tratamento para 
TB. Somente nessa fase, amostras de escarro e sangue do paciente foram incluídas em um projeto do 
laboratório de micologia para a pesquisa de PCM. 
Importância da investigação paralela de TB e PCM 
Cinco amostras de escarro foram analisadas, das quais duas exibiram estruturas fúngicas compatíveis com 
Paracoccidioides brasiliensis (Figura 1). Esses achados foram confirmados pela técnica de impregnação pela 
metenamina-prata, segundo Gomori-Grocott, em esfregaços de escarro. O teste de imunodifusão radial 
dupla, exame sorológico de rotina, apresentou resultado negativo, porém teste de maior sensibilidade, o 
western blot, mostrou anticorpos contra o componente marcador da PCM. Além disso, a reação de ensaio 
imunossorvente ligado à enzima (ELISA) também indicou para a presença de níveis elevados de anticorpos 
frente ao antígeno de P. brasiliensis.