PARACOCCIDIOIDOMICOSE - CRIPTOCOCOSE - HISTOPLASMOSE

Prévia do material em texto

MODULO III
PROBLEMA 4: ESSA TOSSE NÃO É DE DEUS!
1. COMPREENDER DEFINIÇÃO, EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO, FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE.
DEFINIÇÃO
· A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica, endêmica na América Latina, causada pelo fungo termodimórfico Paracoccidioides brasiliensis(Pb). 
· No Brasil, ela tem sido reportada nas regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste, e é considerada a oitava causa de mortes por doenças infecciosas e parasitárias.
EPIDEMIOLOGIA
· Sua distribuição nesse território não é uniforme; as áreas mais endêmicas localizam-se no Brasil, na Venezuela e na Colômbia, onde ocorreu a infecção de grande parte dos casos conhecidos. 
· Algumas dezenas de pacientes manifestaram a doença fora da América Latina, porém todos haviam, no passado, residido ou viajado para essa região. 
· No Brasil, detentor do maior número de casos, os estados de São Paulo, Rio de Janeiro, Minas Gerais, Paraná, Rio Grande do Sul, Espírito Santo, Goiás e Mato Grosso do Sul foram os que registraram mais ocorrências da doença. 
· São Paulo teve a maior casuística, seguido pelos estados vizinhos. Antes pouco conhecidos, atualmente cresceu o registro de casos na região Norte, sobretudo em Rondônia e no Maranhão. A doença é menos frequente no Nordeste, principalmente nas regiões de clima mais árido. 
· Estimou-se a incidência anual da doença entre 1 a 3 casos por 100 mil habitantes de áreas endêmicas da América Latina. A paracoccidioidomicose, em geral, tem evolução crônica, caráter recidivante e pode deixar sequelas anatômicas e funcionais. 
· É um importante problema de saúde pública. 
· Não se comprovou a transmissão inter-humana da paracoccidioidomicose, admitindo-se que a infecção ocorra após exposição acidental ao P. brasiliensis em seu microambiente. 
· A porcentagem de indivíduos normais com teste positivo variou, em valores aproximados, de 2 a 70%, verificando-se maior reatividade em áreas sabidamente endêmicas e na população rural. 
· Exposição prévia ao fungo também é sugerida pelo encontro de anticorpos anti-P. brasiliensis em inquéritos soroepidemiológicos. 
· A paracoccidioidomicose-doença tem sido observada em todas as faixas etárias a partir dos 2 anos de vida, com acentuada predominância entre os 30 e os 50 anos de idade. Até a puberdade, a incidência da moléstia é igual para ambos os sexos; contudo, na idade adulta, mais de 80% dos pacientes são do sexo masculino. Explica-se o fato pela proteção conferida pelos estrógenos, que inibem a transformação de micélio e conídios em leveduras, além de a mulher ter menor envolvimento com o trabalho em área rural. 
· Entre os fatores comportamentais, o trabalho com o solo e os vegetais em área rural e na periferia das cidades, a exemplo dos lavradores e dos operadores de máquinas agrícolas, é fator predisponente importante da paracoccidioidomicose, que pode ser considerada doença ocupacional. 
· A moléstia também afeta pedreiros e outros operários urbanos, parte dos quais relata atividade agrícola no passado. 
· Evidências clínicas e experimentais apontam que fatores circunstanciais, como alcoolismo, desnutrição e tabagismo podem favorecer o surgimento de paracoccidioidomicose-doença. 
· Pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida também apresentam paracoccidioidomicose oportunista, e foi estimado que, em áreas hiperendêmicas da micose, cerca de 1 a 2% dos casos de aids desenvolvem a doença fúngica. 
· Entre as doenças infecciosas e parasitárias, a paracoccidioidomicose foi à oitava causa de mortalidade no Brasil no período de 1980 a 1995, havendo registro de óbitos pela moléstia em 1/4 dos municípios brasileiros. A taxa média anual de mortalidade pela doença é maior em estados do Sul e do Sudeste.
ETIOLOGIA 
· A paracoccidioidomicose, ou blastomicose sulamericana, é uma das principais micoses pulmonares no Brasil. O agente é o fungo Paracoccidioides braziliensis (paracoco), um fungo dimórfico, presente no solo e restos de vegetais nas áreas rurais. 
· P. brasiliensis apresenta termodimorfismo, pois se desenvolve como levedura em meio de cultura de 33 a 37ºC e na forma de micélio filamentoso em temperaturas de 19 a 28ºC. 
· A transformação do micélio em células leveduriformes, ativada pela temperatura e reversível, decorre de modificações de certos genes e alterações bioquímicas, como o aumento de monofosfato de ademosina (AMP) cíclico e o acúmulo de substâncias, incluindo proteínas do choque térmico HSP70 e HSP60, havendo reestruturação da parede celular. 
· As leveduras constituem uma adaptação de P. brasiliensis à vida parasitária.
FISIOPATOLOGIA
QUADRO CLÍNICO
· O fungo tem como porta de entrada os pulmões. 
· Durante a formação do complexo primário (foco pulmonar + adenopatia satélite), o agente sofre disseminação linfo-hematogênica, tal como a tuberculose. 
· Os órgãos mais acometidos são os pulmões; linfonodos (periféricos e/ ou internos); mucosas labial, oral, faríngea, laríngea e traqueal; pele; fígado e baço. As principais formas de apresentação clínica da paracoccidioidomicose são:
Forma Aguda/Subaguda (Tipo Juvenil) 
· É a forma característica da criança e de adultos até trinta anos de idade. 
· As manifestações são basicamente do sistema reticuloendotelial: adenomegalia generalizada, hepatoesplenomegalia (uma espécie de “síndrome de mononucleose”). 
· O paciente pode apresentar febre, adinamia e perda de peso. Geralmente procura assistência médica após um a três meses do início dos sintomas. A adenopatia pode evoluir com fistulização e liberação de secreção purulenta (adenite supurativa), tal como ocorre na adenite tuberculosa (escrófula). 
· A adenopatia pode acometer o hilo hepático, determinando icterícia obstrutiva. O envolvimento dos linfonodos mesentéricos pode dificultar a drenagem linfática dos intestinos, provocando uma enteropatia perdedora de proteínas (com hipoalbuminemia e anasarca) e ascite quilosa. 
· O envolvimento das adrenais é uma característica importante da paracoccidioidomicose, ocorrendo com expressão clínica em 5% dos casos, manifestando-se com hiperpigmentação cutânea, anorexia, sintomas gastrointestinais, hipotensão, hipoglicemia e distúrbios eletrolíticos (insuficiência adrenal).
Forma Crônica (Tipo Adulto) 
· É a forma pulmonar da paracoccidioidomicose, respondendo por cerca de 90% dos casos. A apresentação clínica típica é uma história de meses de evolução com tosse, expectoração e dispneia aos esforços, com lenta progressão. 
· A semiologia do aparelho respiratório é pobre, em contraste com as alterações radiológicas (dissociação clinicorradiológica). 
· A febre e o emagrecimento costumam ser mais acentuados na forma aguda, podendo estar ausentes na forma crônica desta micose. O acometimento cutaneomucoso e a história de atividades agrícolas podem chamar atenção para o diagnóstico. As lesões mucosas acometem lábios, mucosa oral, (figura 1B), orofaríngea ou mesmo a laringe, traqueia ou esôfago, manifestando-se como rouquidão inexplicada, tosse seca e/ou odinofagia. 
· As lesões de pele são polimórficas, apresentando-se como pápulas, placas, ectimas, úlceras ou lesões vegetantes (figura 1C).
· Embora mais comum na forma aguda, na forma crônica também podemos observar a linfadenopatia, algumas vezes com fistulização e supuração, especialmente nos linfonodos inguinais e cervicais. 
· O sistema nervoso central é acometido em 6% dos casos, com cefaleia progressiva, convulsões e deficit motor de instalação lentamente progressiva. Este quadro é causado por lesão cerebral expansiva (um “paracoccidioidoma”). 
· A forma crônica pode evoluir com uma síndrome disseminada, apresentando características da forma aguda associada e frequente insuficiência adrenal. 
· O fungo P. brasiliensis tem uma estrutura antigênica complexa; entretanto, somente a glicoproteína de 43 kDa (gp43) é reconhecida por 100% dos pacientes com PCM (SOUZA et al. 1997). A identificação e purificação da gp43 (PUCCIA et al., 1986), antígeno idêntico ao E2 previamente descrito por Yarzabal et al. (1977),foi um grande passo na sorologia da PCM. A gp43 é um componente da superfície celular, liberada pelo fungo em sua fase exponencial de crescimento, com atividade de proteinase em meio ácido; pode ser processada e secretada através do retículo endoplasmático. Tem sido usada no imunodiagnóstico da PCM, mostrando alta especificidade e sensibilidadeu
DIAGNÓSTICO
· Na forma crônica, a radiografia de tórax é o exame principal. O mesmo não podemos falar sobre a forma aguda, que muitas vezes poupa os pulmões. A radiografia de tórax típica da paracoccidioidomicose crônica está na figura 1A. 
· A doença cursa caracteristicamente com infiltrado pulmonar bilateral simétrico peri-hilar, acometendo predominantemente os terços médios. 
· Os principais padrões radiológicos desta micose são: 
- Infiltrado micronodular: com nódulos de diferentes tamanhos, ao contrário da tuberculose miliar e da histoplasmose miliar; 
- Alveolar, de distribuição simétrica peri-hilar (“asa de morcego”);
- Intersticial, reticular ou reticulonodular; 
- Cavitário, com pequenas cavitações irregulares e confluentes; 
- Fibrótico, com estrias grosseiras, do hilo para a periferia pulmonar, com ou sem áreas enfisematosas. 
· O exame de sangue inespecífico apresenta poucas alterações, em geral compatíveis com “doença crônica”, como anemia e aumento do VHS. Eosinofilia costuma estar presente nas formas agudas, e monocitose pode ser encontrada nas formas crônicas. Em caso de insuficiência adrenal, pode haver hipoglicemia, hiponatremia, hipercalemia e eosinofilia. 
· É feito pela pesquisa direta do fungo (material clareado por hidróxido de potássio ou tinta Parker) ou cultura (rendimento baixo) do material colhido do escarro, aspirado linfonodal ou raspado das lesões cutâneas. A sensibilidade do escarro pode chegar a 80%.
· Se os resultados forem negativos, o diagnóstico pode ser buscado pelo exame histológico (biópsia pulmonar, linfonodal, cutânea), que mostrará o fungo corado pelo método da prata-metenamina (Gomori). 
· Um outro método diagnóstico é a sorologia, com sensibilidade e especificidade em torno de 90%. Os métodos mais usados são a imunodifusão, o ELISA e a CIE (contra imunoeletroforese). 
· A sorologia também é utilizada para controle de cura. 
· O teste intradérmico com a paracoccidioidina é utilizado apenas em inquéritos epidemiológicos, não servindo para diagnóstico da doença. Este teste pode estar negativo no momento do diagnóstico, ou mesmo se manter positivo após a cura, já que indica apenas imunidade (infecção tanto prévia quanto atual) contra o paracoco.
TRATAMENTO
· A terapia da paracoccidioidomicose tem duas fases distintas: ataque e manutenção. 
· Embora sejam normalmente realizadas com a mesma droga, isso não é uma regra absoluta (podemos, por exemplo, iniciar o tratamento com uma droga e fazer a manutenção com outra). A maioria dos esquemas tem duração em torno de seis a doze meses. A tendência atual é cada vez mais basear a duração da terapia na melhora clínica e sorológica do doente, e não em períodos previamente fixados. 
· A droga de escolha (embora de custo mais alto) para a paracoccidioidomicose é o itraconazol, na dose de 100-200 mg/dia, via oral, 1x/dia. 
· O cetoconazol (200-400 m/d) é uma opção mais barata, porém menos potente e mais associada a efeitos adversos graves (hepatotoxicidade, bloqueio da síntese de testosterona). 
· A anfotericina B venosa é reservada para os casos mais graves, disseminados e, mesmo assim, somente em uma fase inicial (a terapia de manutenção é geralmente com SMX-TMP). 
· As drogas de mais baixo custo no tratamento da paracoccidioidomicose, embora menos potentes, são as sulfonamidas. O sulfametoxazol- -trimetoprim (Bactrim) pode ser usado na dose de 800/160 mg, duas a três vezes ao dia. 
2. COMPREENDER DEFINIÇÃO, EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO, FISIOPATOLOGIA, QUADRO CLÍNICO, DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTO DA CRIPTOCOCOSE.
DEFINIÇÃO
· É uma micose profunda, cosmopolita, com comportamento oportunista, causada por fungos pertencentes ao gênero Cryptococcus. 
· A infecção ocorre por inalação do fungo, com localização inicial nos pulmões e, eventualmente, disseminação para outros órgãos.
· É também conhecida como, doença de Busse-Buschke e blastomicose europeia. 
· Ela é responsável por infecção sistêmica em pacientes que apresentam imunodepressão, quer por uso de medicações imunossupressoras, como os corticosteroides e quimioterápicos empregados por longos períodos, quer por hemopatias malignas e pelo vírus da imunodeficiência humana adquirida (HIV).
EPIDEMIOLOGIA
· A criptococose ocorre frequentemente em homens, aproximadamente 70% dos casos, e em adultos, a maioria entre 30 e 60 anos, sendo rara no grupo pediátrico. 
· O criptococo é encontrado no mundo todo, em diversos tipos de solos e em tecidos, secreções e excreções dos animais, e do próprio homem; alguns estudos valorizam o encontro em habitat de pombos. 
· Os excretos dessas aves são um meio de cultura fértil para o crescimento do fungo, sendo que as fezes velhas contêm maior concentração do fungo do que as eliminadas recentemente. 
· As fezes das aves são ricas em bases nitrogenadas, nutriente para o fungo. No entanto, o pombo raramente se infecta, provavelmente por ser a sua temperatura corpórea elevada (42°C), podendo inibir o crescimento do fungo. 
· Não há contágio inter-humano e a doença vem aumentando em frequência, em decorrência do aumento do número de casos de indivíduos imunossuprimidos. 
· A associação à imunossupressão, ou seja, o caráter oportunista, existe em relação ao comprometimento da imunidade celular, podendo acometer os pacientes com linfomas, leucemias crônicas, diabetes, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, uso de altas doses de corticosteroides, de anticorpos monoclonais, como alentuzumabe e infleximab, transplantes de órgãos e na aids. 
· Nos casos de aids, é considerada a terceira ou quarta infecção oportunista, em frequência e causa importante de morte. 
· Estima-se que no mundo a associação HIV e criptococose acometa aproximadamente um milhão de pacientes, anualmente. 
· A mortalidade desses pacientes no primeiro mês de tratamento é de 20%, e sem tratamento de 100%. 
· Há informações de que 6 a 10% dos pacientes com aids desenvolvem neurocriptococose, e em 40% desses, a doença é a primeira manifestação definidora da aids. 
· No Brasil, segundo dados do Ministério da Saúde, 6% dos pacientes com aids, no momento do diagnóstico dessa doença, tinham criptococose. 
· Estima-se que 5 a 13% dos pacientes com aids venham a desenvolver a doença; nessa coinfecção a criptococose é incurável e requer terapêutica supressiva antifúngica. 
· A raridade da criptococose em crianças com aids é outra faceta inexplicável dessa micose, e vem reforçar a hipótese de que nos adultos o que ocorre é a reativação, e não a infecção primária. 
· Doença oportunista e causa de mortalidade nos países em desenvolvimento. 
ETIOLOGIA 
· O fungo Criptococcus neoformans variação neoformans é o agente da meningite criptocócica e da criptococcose pulmonar ou disseminada, especialmente em pacientes imunodeprimidos, como aqueles com SIDA/Aids. 
· O fungo pertence à classe Blastomycetes, família Cryptococcaceae, gênero Cryptococcus, com duas espécies importantes na patologia humana e animal, a neoformans e a gattii. 
· Apresenta uma fase sexuada, na qual a reprodução ocorre após a conjugação de duas cepas compatíveis, o que possibilita a grande diversidade genética. Nesse caso, forma-se pseudomicélio (hifas longas com septos) que dá origem a basídios (estruturas não septadas) e a basidiósporos, cuja germinação origina as células leveduriformes. 
· Nas células leveduriformes ocorre a reprodução assexuada, por meio de brotamento único ou duplo, raramente múltiplo. 
· Essa fase leveduriforme é a habitualmente encontrada na doença humana ou animal, e se apresenta como estruturas esféricas ou globosas, com 3 a 8 μm de diâmetro, geralmente com cápsula espessa de material mucopolissacarídico.
· Os meios de cultura para fungos, tais como ágar-Sabouraudou ágar-extrato de malte, são adequados para o cultivo do criptococo, que cresce a 37°C, formando colônias de tonalidade creme, brilhantes, viscosas e úmidas.
· A espécie neoformans do fungo é a mais comum, inclusive no Brasil, e também a associada à doença em imunossuprimidos, sendo a predominante nos casos de aids. 
· A espécie gattii é limitada às regiões tropical e subtropical. Ocorre na Austrália, Canadá, Sudeste da Ásia, África Central, Sul da Califórnia e Brasil, áreas em que apresenta associação à doença em imunocompetentes
FISIOPATOLOGIA
· Ocorre pela inalação das formas leveduriformes não encapsuladas ou com cápsula pouco espessa, atingindo as vias respiratórias baixas.
· No parênquima pulmonar podem determinar reações teciduais e de defesa imunitária, principalmente a mediada por células, que é solicitada lentamente e normalmente bloqueia a infecção. 
· Nos casos em que não ocorre esse bloqueio, a infecção pode permanecer localizada ou disseminar-se para outros órgãos. 
· Outras formas de infecção, como a via gastrointestinal ou inoculação cutânea são raras. 
· Esse fungo apresenta neurotropismo importante, por mecanismo não conhecido. 
· A resistência natural humana ao Cryptococcus neoformans é tão importante que, muitas vezes, a criptococose pode ser o primeiro sinal de imunodepressão. 
· Dois fatores são fundamentais na patogênese dessa micose profunda: a virulência do fungo e a resposta imunológica do hospedeiro, principalmente a imunidade celular. 
· Os principais fatores de virulência do fungo são a cápsula composta por material mucopolissacarídico(glicuronoxilomanose) e a produção de enzimas (fosfolipase e proteinase). 
· O mucopolissacáride possui propriedades deletérias e antifagocitárias, permitindo que o fungo se albergue e prolifere nos tecidos, e também induzindo efeitos deletérios no sistema imune. 
· A produção de enzimas em grande quantidade, tais como fenoloxidases e proteases, protege o fungo dos radicais livres sintetizados pelas células efetoras do hospedeiro. 
· A resposta do hospedeiro a esse patógeno é a mais importante no aparecimento dessa doença, pois o espectro dessa resposta é muito amplo. A resposta imune normal do hospedeiro elimina ou sequestra o fungo, que pode permanecer latente no organismo. 
· Estudos recentes, inclusive experimentais, demonstraram a participação de interleucinas como a IL2, IL12, IL18 e interferon-γ na evolução favorável da doença e a IL4 e IL10 com ações deletérias e macrófagos nos mecanismos de suscetibilidade ou resistência à infecção. 
· Células T auxiliares tipo 1 (Th1) têm participação fundamental na defesa imunológica celular, sendo que as células Tgd podem atuar equilibrando as respostas Th1-Th2, com a finalidade de suprimir a resposta Th1 exagerada causada por células NKT. 
· A participação da imunidade humoral na defesa contra o Cryptococcus neoformans é controversa.
· A infecção criptocóccica é acompanhada de resposta inflamatória mínima. As lesões orgânicas estão correlacionadas com a duração da doença. As lesões mais recentes são de aspecto gelatinoso, e as mais antigas, granuloso; embora possam ter necrose caseosa, a cavitação é raramente observada. 
· As alterações histopatológicas pulmonares iniciais caracterizam-se por nódulos gelatinosos (criptococomas) constituídos por criptococos encapsulados com brotamentos; a resposta inflamatória é discreta, constituída por macrófagos, linfócitos, plasmócitos e raras células gigantes. Com a evolução, os nódulos assumem aparência de granulomas com poucos fungos, geralmente intracelulares.
· Quando não há resolução local, pode ocorrer a disseminação para os gânglios linfáticos hilares; nesses, também, a resposta inflamatória é mínima. 
· Caso haja disseminação hematogênica, outras estruturas podem ser acometidas com as mesmas características histopatológicas. 
· No sistema nervoso central, os criptococomas ou granulomas geralmente localizam-se na substância cinzenta periventricular e nos aquedutos e nos gânglios da base. As meninges podem ser acometidas com disseminação pelo líquido cefalorraquidiano (LCR) para o espaço subaracnóideo; há acúmulo de exsudato mucinoso, principalmente na base do crânio e ao redor do cerebelo.
QUADRO CLÍNICO
· Há semelhança com a tuberculose, portanto, acredita-se que essa lesão inicial seja transitória, resolvendo-se por resposta inflamatória local. 
· Eventualmente, ocorre pneumonia sintomática primária após exposição intensa. 
· As principais formas da doença são a pulmonar e a do sistema nervoso central. 
· Na criptococose pulmonar ocorrem desde a colonização assintomática das vias aéreas até as formas graves de disseminação local, causando síndrome do desconforto respiratório do adulto. As manifestações clínicas frequentes, quando existem, são: febre, tosse, expectoração, dor do tipo pleurítica, dispneia, emagrecimento e, raramente, hemoptise. 
· O exame radiológico dos pulmões pode mostrar desde nódulo solitário até consolidações ou pneumonia intersticial extensa, e derrame pleural. O comprometimento pulmonar pode ser isolado ou associado a outras localizações. 
· A criptococose pulmonar tem sido descrita em pacientes imunodeprimidos sem infecção pelo HIV, como nos que fazem uso de corticosteroides e outras medicações imunodepressoras, na sarcoidose, artrites, diabetes, doença de Crohn, colagenoses, glomerulonefrites, doenças pulmonares, doenças hematológicas malignas, transplantados e, recentemente, em pacientes tratados com antiTNF(α) e com anticorpos monoclonais. 
· Também, em pacientes aparentemente imunocompetentes, tem sido descrita a forma pulmonar localizada da criptococose, geralmente na forma de nódulo pulmonar isolado, com resolução espontânea, sem tratamento. 
· A criptococose do sistema nervoso central, principalmente a meníngea, é a manifestação clínica descrita da doença mais frequente, representando 70% do total de casos. Apresenta início brusco ou insidioso. Os sintomas mais frequentes no acometimento meníngeo são: cefaleia, febre, vômitos, alterações visuais, rigidez de nuca e outros sinais de irritação meníngea, com duração de dias ou semanas. No acometimento encefalítico aparecem quadros de cefaleia, distúrbios visuais, como diplopia, e alterações mentais, como confusão, distúrbios de personalidade e memória, com duração de semanas ou meses, e convulsões. Em qualquer dos casos, pode ocorrer evolução para o torpor e/ou coma. 
· A frequência do comprometimento do sistema nervoso central torna obrigatória a punção liquórica, em doentes com criptococose de qualquer localização. As alterações que geralmente estão presentes no líquido cefalorraquidiano são: hipercelularidade com predomínio de leucócitos linfomononucleares, aumento de proteínas e diminuição não acentuada da glicorraquia. 
· A criptococose cutânea pode apresentar manifestações variáveis, desde pápulas, pústulas, abscessos e ulcerações de pele até nódulos e úlceras de mucosas. Raramente, a doença limita-se ao tegumento, sendo obrigatória a investigação clínica e laboratorial sistêmica. O acometimento ósseo acompanha-se de dor e edema locais, podendo evoluir para fistulização e associar-se à artrite. 
· Existem, ainda, descrições de casos de retinite, miocardite, pericardite, endocardite, pansinusite, hepatite, prostatite, peritonite, empiema, adenite, invasão da medula óssea e das suprarrenais. 
· O isolamento do criptococo do sangue (criptococcemia) tem relação importante com a imunossupressão. 
· O aumento da pressão intracraniana é o grande problema na meningite criptocóccica, sendo que 50% dos pacientes apresentam pressão maior que 25 cm H2O e, aproximadamente 1/3, maior que 35 cm H2O. O aumento da pressão liquórica está associado à deterioração cognitiva, ao aumento nas lesões de nervos cranianos e ao aumento da mortalidade. O aumento prolongado da pressão intracraniana frequentemente manifesta-se com cefaleia grave, diplopia, edema de papila, perda progressiva da visão, diminuição da audição e do nível de consciência. 
· A alteração primária parece estar relacionadacom o bloqueio na reabsorção liquórica nas vilosidades aracnoides, pela presença do microrganismo, bem como do seu polissacarídeo. 
DIAGNÓSTICO
· O diagnóstico precoce e o rápido início do tratamento são importantes na diminuição da mortalidade. 
· Para o diagnóstico há necessidade da pesquisa do Cryptococcus neoformans em material orgânico suspeito (escarro, líquido cafalorraquidiano, sangue, fragmentos de tecidos obtidos por biópsia, lavado broncoalveolar e aspirados de medula óssea, gânglios ou tumorações). 
· Essa pesquisa pode ser feita a fresco ou após colorações especiais que ressaltam a cápsula do fungo; no entanto, a pesquisa direta negativa, principalmente no líquido cefalorraquidiano (LCR), não exclui o diagnóstico, pois a sensibilidade desse método oscila entre 74 e 85%. 
· Nos espécimes obtidos por biópsia ou aspirados por punção, as colorações habituais mostram o microrganismo com halo incolor, que corresponde à cápsula; as colorações pelos métodos PAS, mucicarmim e compostos de prata ressaltam a cápsula mucopolissacarídica. 
· Os materiais orgânicos também devem ser semeados em meios de cultura para fungos, em que apresentam fácil crescimento. A cultura continua sendo o melhor método diagnóstico (gold standard). A cultura também é útil para avaliar recidivas ou resistência aos medicamentos empregados no tratamento da doença.
· Existem ainda testes imunológicos para a pesquisa de antígenos do fungo, tais como aglutinação com partículas de látex sensibilizadas, imunofluorescência indireta, hemaglutinação e imunoenzimáticos. Alguns deles são de rápida execução e com sensibilidade maior do que a pesquisa direta do fungo. 
· Recentemente, a técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR) também começou a ser empregada no diagnóstico dessa doença. 
· Outra técnica que pode ser empregada para a pesquisa de antígeno, em tecidos, é a imuno-histoquímica, com bons resultados. 
· A reação intradérmica com antígenos do fungo pode ter importância em estudos epidemiológicos, mas não é útil para diagnóstico. 
· No exame de ressonância nuclear magnética ou na tomografia computadorizada do crânio, em pacientes com meningite criptocóccica, os achados geralmente são compatíveis à normalidade ou há alterações inespecíficas, como a atrofia cortical e a dilatação ventricular. Quando há a detecção de neuroimagens anormais podem aparecer alterações na densidade, o realce difuso na leptomeninge (15%), a hidrocefalia (9 a 11%), a lesão parenquimatosa com efeito de massa (11 a 25%), o pseudocisto gelatinoso, o edema cerebral (3%) e a dilatação dos espaços perivasculares (Virchow-Robin); geralmente estão associadas a complicações da doença. 
· No comprometimento pulmonar a apresentação radiológica pode ser achado mais frequente são nódulos pulmonares, que podem ser solitários ou múltiplos. Esses nódulos podem variar de 5 a 30 mm, com limites regulares ou mal definidos, sem predileção para determinado lóbulo pulmonar. Também podem ser encontradas áreas com infiltrados e consolidações, efusão pleural, linfadenopatia intratorácica, lesões cavitárias e lesões reticulonodulares. 
· Deve-se realizar teste anti-HIV.
TRATAMENTO
· A terapêutica primária ou fase de indução, deverá ser com anfBd (0,7 a 1,0 mg/kg/dia) associada à fluocitosina (100 mg/kg/dia) por duas semanas, nos casos sem complicação neurológica e por seis semanas, nos casos com complicação neurológica. 
· Na fase de consolidação deverá ser empregado o fluconazol (400 a 800 mg/dia) por oito semanas, e na fase de manutenção secundária o fluconazol (200 mg/dia) por período de tempo de 6 a 12 meses.
· Durante a fase de indução há indicação de coleta de líquido cafalorraquidiano, para exame quimiocitológico, pesquisa e cultura para fungos e reações imunológicas para antígenos do criptococo, com a finalidade de avaliar a resposta à terapêutica antifúngica. 
· Com relação às drogas empregadas no tratamento da criptococose, a anfBd deve ser diluída em solução glicosada a 5% (geralmente em 500 mL) e ministrada por via venosa, veia de bom calibre, ou por acesso venoso central, em infusão contínua com duração entre 4 e 6 horas, todos os dias ou em dias alternados. 
· Essa droga tem um potencial de efeitos tóxicos imediatos importantes, tais como febre, cefaleia, calafrios e flebites.
· A miocardite, anemia e a nefrotoxicidade são outros efeitos colaterais que devem ser acompanhados clínica e laboratorialmente, com atenção especial para a hipopotassemia.
· O fluconazol, droga bem tolerada, com possibilidade de uso oral e parenteral, tem sido empregado na dosagem de 200 a 400 mg/dia por 6 meses, inclusive na fase de ataque em pneumonias criptocóccica, em pacientes com sintomas leves ou assintomáticos com cultura positiva em amostra de pulmão, mesmo nas formas clínicas associadas à aids.
· Outro aspecto observado é que a resistência do fungo pode ser problema importante, quando o fluconazol é empregado na terapêutica inicial.
· O itraconazol, 400 mg/kg/dia pode ser alternativa ao fluconazol, na terapêutica de manutenção, embora seja menos efetivo.
3. COMPREENDER DEFINIÇÃO, EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO, FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HISTOPLASMOSE.
DEFINIÇÃO
· A histoplasmose é uma micose primária pulmonar causada pelo fungo Histoplasma capsulatum. 
· A inalação de esporos pode ocorrer pela exposição a excretas de morcegos e aves (galinheiros, viveiros de pombos), presentes em solo contaminado de área externa , grutas ou cavernas, áreas com umidade elevada e temperatura entre 25-30ºC.
· A histoplasmose é considerada uma zoonose pela Organização Mundial da Saúde.
· Apresenta duas formas: a pulmonar crônica e a disseminada, em pacientes com fatores predisponentes. A histoplasmose pulmonar aguda benigna é a forma mais prevalente nos casos de áreas não endêmicas; a disseminada é observada em casos com história de forte exposição a H. capsulatum ou, ainda, em pacientes com deficiência do sistema.
EPIDEMIOLOGIA
· A histoplasmose é amplamente distribuída no continente americano. Ela é altamente prevalente em determinadas áreas dos Estados Unidos (regiões centrais e sul do país, ao longo dos vales dos rios Mississipi e Ohio), México, Honduras, Guatemala, Nicarágua, Panamá, em várias ilhas do Caribe (Jamaica, Porto Rico, Martinica e Cuba) e em diversos países sul-americanos, principalmente Venezuela, Colômbia, Peru, Brasil, Argentina e Uruguai. 
· Como já mencionado, a variedade duboisii ocorre apenas nas áreas tropicais da África, com 70% dos casos provenientes da Nigéria, Zaire, Uganda e Senegal. Casos esporádicos têm sido publicados na Europa em imigrantes africanos, provenientes de áreas endêmicas da micose. No Brasil, antes do surgimento da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), a histoplasmose era raramente diagnosticada, constituindo uma curiosidade observada apenas em doentes com linfoma ou outras neoplasias e, esporadicamente, em transplantados renais. 
· Nos anos de 1980 a 1990, com o advento da AIDS, centenas de casos de histoplasmose, em particular na forma disseminada, foram observados entre os portadores desta síndrome, passando a ter esta micose um lugar de destaque entre as doenças fúngicas vistas em nosso meio. 
· Epidemias de histoplasmose aguda têm ocorrido em áreas endêmicas e não endêmicas após a exposição a ambientes contaminados com o fungo, particularmente cavernas onde habitam morcegos, galinheiros, telhados de casas abandonadas etc. 
· Estes surtos já foram observados no Brasil nos Estados de São Paulo, Rio de Janeiro, Espírito Santo, Mato Grosso e Minas Gerais. Em geral, nas áreas endêmicas de histoplasmose, mais de 80% da população, com idade maior que 20 anos, mostram reações cutâneas de hipersensibilidade à histoplasmina positivas. 
· Essa prova cutânea é um método simples e eficaz para reconhecer infecções passadas, assintomáticas e subclínicas, estabelecendo a endemicidade de uma região.
FISIOPATOLOGIA
· O homem adquire a infecção através da inalação dos conídeos presentes na natureza. A maioria das infecções é leve ousubclínica e pode ser diagnosticada retrospectivamente através da prova cutânea.
· A maioria dos conídeos inalados chega intactos aos alvéolos pulmonares, estimulando uma resposta inflamatória do hospedeiro, composta de células mononucleares e macrófagos, que são inaptos para destruir o microrganismo. 
· O Histoplasma capsulatum multiplica-se no interior das células do sistema macrofágico-linfóide e a partir dos pulmões ganham os linfonodos para-hilares e mediastinais e depois a circulação sistêmica, produzindo focos inflamatórios em outros órgãos como baço e medula óssea. 
· Após a segunda ou terceira semana do início da infecção, desenvolve-se uma resposta celular do tipo Th1, que irá produzir intérferon-gama e outras citocinas, que ativam os macrófagos, os quais adquirem a capacidade de lisar as leveduras intracelulares do Histoplasma capsulatum. 
· Essa resposta promove a formação de granulomas epitelióides, com células gigantes e necrose caseosa que posteriormente fibrosam e calcificam. 
· Anticorpos específicos também são produzidos no soro dos pacientes. Esse tipo de resposta imune leva à cura da infecção primária e, nesse estado, as pessoas se tornam muito resistentes às novas reinfecções, que excepcionalmente acontecem. 
· Fungos viáveis podem permanecer nas áreas cicatrizadas por vários anos. A imunodepressão parece ser um fator preponderante em desencadear a reativação de uma infecção prévia. 
· O Histoplasma capsulatum pode ser considerado um dos patógenos oportunistas mais importantes do homem. Pacientes com linfomas, transplantados renais, cardíacos e hepáticos, pacientes em uso de altas doses de corticosteróides e, particularmente, doentes com AIDS podem desenvolver quadros graves de histoplasmose disseminada, resultantes da recrudescência de infecções latentes e, menos frequentemente, de reexposições ao microrganismo em áreas hiperendêmicas. 
· A forma clínica, portanto, apresentada pelos indivíduos que se infectam, está na dependência da resposta imune, embora o tamanho do inóculo inalado também tenha sua importância. 
· Formas disseminadas da micose, mostram uma resposta imune do tipo Th2, que produzem citocinas do tipo IL4, IL5 e IL10 que são inibidoras da resposta protetora Th1. Nesse caso, os granulomas são mal formados (ou não se formam) há grande proliferação de macrófagos, nos tecidos, a prova cutânea da histoplasmina é negativa, os títulos de anticorpos são elevados e o curso da doença é agudo e grave.
QUADRO CLÍNICO
· Transmitido quase sempre pela inalação do fungo proveniente do ambiente (não existe transmissão respiratória pessoa-pessoa). Muito raramente, a transmissão pode se dar por inoculação percutânea, em laboratórios. 
· Há um relato de caso de transmissão vertical do Histoplasma, em que o RN desenvolveu a doença com três dias de vida.
Histoplasmose Pulmonar Aguda 
· Após período de incubação de duas a três semanas ou poucos dias (indivíduos previamente infectados e, portanto, sensibilizados), surge um quadro gripal (febre, cefaleia, calafrios, mialgia, mal-estar). 
· Tosse seca, dor torácica e dispneia são comuns, sendo registrados casos que evoluíram com insuficiência respiratória. Adenomegalia periférica, hepatoesplenomegalia, eritema nodoso, eritema multiforme, artralgia e exantemas podem ser observados menos comumente. Seis por cento dos casos se apresentam com pericardite aguda, sendo rara a evolução para tamponamento. 
· Normalmente, a histoplasmose aguda regride espontaneamente num prazo de dez dias a algumas semanas. A partir daí desenvolve-se um complexo de Ghon, semelhante ao que se forma na tuberculose. Embora sejam mais comumente encontrados no pulmão, estes granulomas cicatriciais podem ser vistos no fígado ou baço.
Histoplasmose Pulmonar Crônica 
· É uma forma quase exclusivamente pulmonar, mais comum em pacientes com pneumopatia prévia (DPOC, bronquiectasias). 
· O quadro é semelhante ao da tuberculose pulmonar, com início insidioso de sintomas respiratórios, febre, adinamia e perda ponderal. 
· Os casos mais avançados acabam complicando com hemoptise e graus variáveis de fibrose pulmonar. 
· A exemplo do que ocorre na tuberculose cavitária, pode haver disseminação broncogênica para o outro pulmão ou outro segmento pulmonar. 
Histoplasmose Disseminada 
· Antes restritas a grupos específicos, as formas disseminadas da histoplasmose já foram muito mais raras; hoje em dia, é considerada doença definidora de Aids.
· Outras formas de imunossupressão, como a realizada em transplantados, também colocam o paciente sob risco da forma disseminada da histoplasmose. 
· Existem basicamente três formas de histoplasmose disseminada: aguda, subaguda e crônica.
Forma aguda: mais comumente vista em crianças, antes da era HIV, essa forma evolui ao longo de dias, com febre/calafrios, tosse, hepatoesplenomegalia, adenomegalias diversas (a mais comum, cervical) e, frequentemente, diarreia. Lesões cutâneas (especialmente papulocrostosas) estão presentes em 2/3 dos pacientes com HIV associado. Uma característica marcante da forma aguda é a presença de citopenias: pode ocorrer qualquer combinação delas, incluindo citopenias isoladas ou pancitopenia. Encefalite pode acompanhar 1/5 dos casos. A letalidade é de 100% se não tratada, caindo para 20% com tratamento adequado. Os pacientes sob maior risco de óbito são os que evoluem com choque séptico e disfunção de múltiplos órgãos e sistemas.
Forma subaguda: apresenta os mesmos sintomas básicos da forma aguda, que agora tem evolução pouco mais arrastada. 
As citopenias são menos comuns e mais leves nesta forma. Nela, a grande marca são as lesões sólidas destrutivas, possivelmente presentes no pulmão, intestinos, vasos sanguíneos e adrenais, que podem, por exemplo, provocar ulceração e até perfuração intestinal. Endocardite, meningite crônica ou, menos comumente, lesões sólidas intracranianas, podem acompanhar o quadro. Embora sejam raros os sintomas adisonianos, acometimento adrenal é visto em 80% das necropsias.
Forma crônica: essa é a forma menos relacionada ao HIV, sendo normal seu encontro em adultos imunocompetentes. Os sintomas são mais brandos e arrastados, e a febre pode estar ausente ou ser intermitente. A forma crônica é mais localizada, menos sistêmica. A característica clínica mais típica dessa forma são as lesões cutaneomucosas, principalmente em cavidade oral, ou ainda em outros pontos do tubo digestivo, vias aéreas superiores, glande e grandes lábios. 
DIAGNÓSTICO
· Os padrões radiológicos da histoplasmose simulam os padrões da tuberculose, em especial a tuberculose primária e miliar (figura 2). 
· Adenopatia hilar e mediastinal é comum nas formas aguda e disseminada, compondo o complexo primário desta micose. 
· Na forma pulmonar crônica, à semelhança do que ocorre na TB pós-primária, nota-se cavitação pulmonar, e não se visualiza adenomegalia mediastinal. 
· Do ponto de vista laboratorial, como vimos, podem estar presentes várias citopenias. É característico aumento da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina), presente também na sarcoidose. A fosfatase alcalina também tende a se elevar, e pode ocorrer hiperbilirrubinemia nas formas aguda e subaguda em até 20% dos casos.
· O diagnóstico idealmente deve ser feito pelo exame direto ou cultura de sangue, escarro, lavado broncoalveolar ou sangue. Como o crescimento do fungo é lento em meios de cultura, uma opção em pacientes mais instáveis, que requeiram rápido diagnóstico, é a biópsia pulmonar ou de outro sítio acometido (linfonodo, pele, medula óssea), em caso de doença disseminada. 
· A prata-metenamina e o PAS são dois dos métodos de coloração utilizados. 
· A sorologia pela imunodifusão dupla em gel (mais específica) ou pela fixação do complemento (mais sensível) pode ser usada para o diagnóstico, mas pode ser falso-positiva na tuberculose, linfoma, sarcoidose ou outras micoses (todas com clínica parecida). 
· A pesquisa do antígeno polissacarídico no sangue ou na urina tem uma acurácia em torno de 90% (melhor na urina) para o diagnóstico da histoplasmosedisseminada.
TRATAMENTO
· A maioria dos casos de histoplasmose pulmonar aguda leve não requer tratamento, a menos que os sintomas perdurem por mais de três a quatro semanas. 
· Neste caso, lançaremos mão de um ciclo curto (seis semanas) de itraconazol. 
· A histoplasmose pulmonar aguda grave, definida normalmente pela presença de hipoxemia ou grandes infiltrados pulmonares, deverá ser tratada inicialmente com anfotericina B, seguida ou não de uma manutenção de itraconazol por algumas semanas. 
· As formas pulmonares crônicas podem ser tratadas com itraconazol ou com anfotericina B. 
· O tratamento da histoplasmose disseminada deve ser iniciado com anfotericina B venosa, inicialmente, e completado com itraconazol, devendo ser mantido por período indeterminado (profilaxia secundária) nos HIV positivos. Observe maiores detalhes dos esquemas terapêuticos na Tabela 1.
4. QUAL O DIAGNÓSTICO DO PACIENTE?