HIV Morfofisiologia - AIDS - Estudo Auto Dirigido

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1-Compreender a morfofisiologia do HIV.
Estrutura e composição 
O HIV é um retrovírus do gênero Lentivirus. A característica singular do HIV consiste na presença de um nucleoide cilíndrico no virion maduro. 
O nucleoide cilíndrico é visível, em micrografias eletrônicas, nas partículas extracelulares cortadas no ângulo apropriado. 
O genoma do RNA dos lentivírus é complexo, contêm quatro genes necessários à replicação de um retrovírus, e seguem o padrão geral para replicação de retrovírus. 
Uma proteína de replicação da fase inicial, a proteína Tat, atua na "transativação'', através da qual um produto gênico viral é envolvido na atividade de transcrição de outros genes virais. 
A transativação no HIV é altamente eficiente. A proteína Rev é necessária à expressão das proteínas estruturais virais, facilitando a exportação de transcrições virais não processadas do núcleo; as proteínas estruturais são traduzidas de RNAm sem junção durante a fase tardia da replicação viral. 
A proteína Nef aumenta a infectividade viral, facilita a ativação das células T em repouso bem como reprime a expressão de CD4. 
A proteína Vpr aumenta o transporte do complexo viral de pré-integração no núcleo e detém as células na fase G2 do ciclo celular. 
A proteína Vpu promove a degradação de CD4. As células contêm proteínas antivirais intracelulares inibitórias conhecidas como fatores de restrição.
O produto do gene contém domínios de ligação responsáveis pela fixação do vírus à molécula CD4 e correceptores; além disso, determina tropismos para os linfócitos e macrófagos, bem como apresenta os principais determinantes antigênicos que induzem a produção de anticorpos neutralizantes. 
A glicoproteína do HIV tem cinco regiões variáveis (V) que divergem entre os vírus isolados, sendo a região V3 importante na neutralização. O produto de env, TM (gp41), contém um domínio transmembrana, que fixa a glicoproteína no envelope viral, e um domínio de fusão, que facilita a penetração do vírus nas células-alvo. 
A divergência no envelope do HIV complica os esforços no desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a Aids. 
O HIV em seres humanos originou-se de infecções de espécies cruzadas por vírus de símios nas áreas rurais da África, provavelmente devido ao contato humano direto com sangue de primata infectado. 
Receptores virais
Utiliza como receptor a molécula CD4, expressa nos macrófagos e linfócitos T. Além da molécula CD4, é necessário um segundo correceptor para a penetração do HIV-1 nas células. 
O segundo receptor é necessário à fusão do vírus com a membrana celular. O vírus liga-se inicialmente à molécula CD4 e, em seguida, ao correceptor. 
Essas interações produzem alterações estruturais no envelope viral, ativando o peptídeo de fusão e deflagrando a fusão da membrana. 
Os receptores de quimiocina atuam como segundos receptores para o HIV-1. 
O CCR5, o receptor das quimiocinas é o correceptor predominante das cepas macrofagotrópicas do HIV-1, enquanto o CXCR4, é o correceptor das cepas linfocitotrópicas do HIV-1. 
Os receptores de quimiocinas utilizados pelo HIV para penetração na célula são encontrados em linfócitos, macrófagos e timócitos, bem como em neurônios e células no colo e no colo do útero. 
Patogênese e patologia 
A evolução típica da infecção pelo HIV não tratada estende-se por cerca de uma década podendo ser assintomática.
Os estágios consistem em infecção primária, disseminação do vírus para os órgãos linfoides, latência clínica, expressão elevada do HIV, doença clínica e morte. 
A duração entre a infecção primária e a evolução para doença clínica é, em média, de cerca de 10 anos. Nos casos não tratados, a morte em geral ocorre 2 anos após o aparecimento dos sintomas clínicos. 
Após a infecção primária, observa-se um período de 4 a 11 dias entre a infecção das mucosas e a viremia inicial. 
A viremia pode ser detectada durante cerca de 8 a 12 semanas. O vírus encontra-se amplamente disseminado por todo o corpo nessa fase, e os órgãos linfoides são invadidos. 
Nesse estágio inicial, observa-se uma queda significativa no número de células T CD4 circulantes. 
Ocorre uma resposta imunológica ao HIV 1 semana a 3 meses após a infecção, a viremia plasmática cai, e verifica-se um rebote nos níveis de células CD4. Entretanto, a resposta imunológica é incapaz de eliminar a infecção por completo, e as células infectadas pelo vírus persistem nos linfonodos. 
Durante esse período, verifica-se alto nível de replicação viral. Estima-se que 10 bilhões de partículas de HIV sejam produzidas e destruídas diariamente. 
A meia-vida do vírus no plasma é de cerca de 6 horas, e o ciclo de vida do vírus (desde o momento da infecção de uma célula até a produção de uma nova progênie de vírus que infectam outras células) é, em média, de 2,6 dias. 
Estudos sobre diversidade viral têm demonstrado que, na maioria dos casos de transmissão sexual, um único variante viral estabelece uma nova infecção. 
No início da infecção, as sequências virais são homogêneas. Porém, devido a rápida proliferação viral e a taxa de erro inerente da transcriptase reversa do HIV, estima-se que todo o genoma do HIV provavelmente sofra mutações diárias. 
Por fim, o paciente desenvolve sintomas constitucionais e doença clinicamente aparente, como infecções oportunistas ou neoplasias. 
Em geral, o HIV encontrado em pacientes com doença de estágio avançado é muito mais virulento e citopático do que as cepas do vírus detectadas no início da infecção. 
A progressão para Aids é acompanhada de um desvio das cepas de HIV-1 monocitotrópicas ou macrofagotrópicas (M trópicas) para variantes linfocitotrópicas (T-trópicas).
B. Linfócitos T CD4+, células de memória e latência 
A característica essencial da infecção pelo HIV consiste na depleção dos linfócitos T auxiliares-indutores - resultado da replicação do HIV por essa população de linfócitos bem como da morte de células T não infectadas por mecanismos indiretos. 
A molécula CD4 é o principal receptor do HIV, tendo alta afinidade com o envelope do vírus. Na fase inicial da infecção, os HIV primários isolados são M trópicos. Entretanto, todas as cepas de HIV infectam os linfócitos T CD4 primários
Com a evolução da infecção, os vírus M trópicos dominantes são substituídos por vírus T trópicos. 
As consequências da disfunção das células T CD4+, causada pela infecção pelo HIV, são devastadoras, uma vez que o linfócito T CD4+ desempenha papel fundamental na resposta imunológica humana. 
Perdem efeitos como ativação dos macrófagos, indução de funções das células T citotóxicas, células destruidoras naturais e células B, bem como secreção de uma variedade de fatores que induzem o crescimento e a diferenciação das células linfoides.
Em determinado momento, somente uma pequena fração de células CD4 se mostra produtivamente infectada. Muitas células T infectadas são mortas, mas uma fração sobrevive e reverte para um estado de memória.
Ocorre pouca ou nenhuma expressão dos genes virais nas células de memória, onde servem como reservatório latente, estável e de longa duração para o vírus. 
Quando expostas ao antígeno ou quando a terapia com fármacos é interrompida, as células de memória tornam-se ativadas e liberam o vírus infeccioso. 
Se existissem um milhão de células de memória infectadas no corpo, seriam necessários cerca de 70 anos para a sua redução. 
C. Monócitos e macrófagos 
Os monócitos e os macrófagos desempenham importante papel na disseminação e na patogênese da infecção pelo HIV. 
Determinados subgrupos de monócitos expressam o antígeno de superfície CD4 e, por conseguinte, ligam-se ao envelope do HIV. 
No cérebro, os principais tipos celulares infectados pelo HIV parecem ser os monócitos e macrófagos, o que pode ter importantes consequências para o desenvolvimento das manifestações neuropsiquiátricas associadas à infecção pelo HIV. 
As cepas de HIV macrofagotrópicas predominam logo após a infecção, sendo responsáveis por infecções iniciais mesmo quando a fonte de transmissão contém vírus tanto M trópicos quanto T trópicos.Acredita-se que os monócitos e macrófagos atuem como importantes reservatórios do HIV no organismo. 
Diferente do linfócito T CD4+, o monócito é relativamente refratário aos efeitos citopáticos do HIV, de modo que o vírus pode não apenas sobreviver nessa célula como também ser transportado para vários órgãos do organismo (como os pulmões e o cérebro). 
órgãos linfoides 
Os linfócitos no sangue periférico representam apenas cerca de 2% do reservatório total de linfócitos, estando o restante localizado principalmente nos órgãos linfoides. 
É nos órgãos linfoides que são produzidas as respostas imunológicas específicas. Durante toda a evolução da infecção sem tratamento - mesmo no estágio de latência clínica -, ocorre a replicação ativa do HIV nos tecidos linfoides. 
O microambiente do linfonodo é ideal para o estabelecimento e a disseminação da infecção pelo HIV. Ocorre a liberação de citocinas com a ativação de um grande reservatório de células T CD4+ altamente suscetíveis à infecção pelo HIV. 
Formas de transmissão
Relação sexual
O vírus da Aids pode ser transmitido em toda e qualquer relação sexual – anal, oral e vaginal – com penetração e sem camisinha. O preservativo é necessário do começo ao fim do ato sexual.
Transfusão de sangue
O HIV pode ser transmitido por meio de transfusão de sangue contaminado. É importante exigir sangue com certificado de teste de Aids.
Materiais que perfuram ou cortam a pele
O compartilhamento de seringas, agulhas e outros materiais que perfuram ou cortam a pele é um comportamento de risco para infecção pelo HIV. Se o sangue de uma pessoa contaminada fica no material, o vírus passa para quem usá-lo. É recomendado utilizar sempre materiais descartáveis.
Gravidez e amamentação
A mulher infectada pelo HIV pode passar o vírus para o feto na gravidez, no parto ou durante a amamentação, se não fizer a prevenção da transmissão vertical - da mãe para o filho. Existem medicamentos que podem reduzir a 1% o risco de transmissão do vírus. O exame de sangue e o controle pré-natal desde o começo da gravidez são importantes para proteger o bebê. As taxas de transmissão da mãe para o lactente variam de 13 a 40% em mulheres não tratadas. Os lactentes podem tornar-se infectados in utero, durante o parto ou, mais comumente, pela amamentação. Na ausência de amamentação, cerca de 30% das infecções ocorrem in utero, e 70% durante o parto.
O vírus HIV não pode ser transmitido das seguintes formas:
Contato físico
Dividir o mesmo ambiente com alguém que tenha o vírus da Aids, apertar a mão de pessoas infectadas ou trabalhar ao lado delas não oferecem nenhum risco.
Troca de carícias
Beijar ou abraçar uma pessoa que tenha o vírus da Aids ou manifestar outras formas de carinho e atenção a ela não oferecem qualquer risco.
Picada de insetos
Ser picado por um inseto que tenha picado alguém com HIV não representa possibilidade de infecção pelo vírus.
Saliva, lágrima, suor e espirro
O contato com saliva, lágrima, suor ou gotículas expelidas no espirro de alguém com HIV não transmite o HIV.
Banheiro, vaso sanitário, sauna e piscina
Compartilhar com alguém que tenha o vírus, espaços como banheiro, vaso sanitário, sauna e piscina não oferece risco.
Copos, pratos e talheres
O compartilhamento de instrumentos e recipientes, como copos, pratos e talheres, não expõe ninguém à infecção pelo HIV.
 Entender as manifestações CLÍNICAS e o diagnóstico do HIV
Os sintomas da infecção aguda pelo HIV são inespecíficos, consistindo em fadiga, erupção cutânea, cefaleia, náuseas e pesadelos. 
Em adultos, os sintomas mais graves são com frequência precedidos de um pródromo ("diarreia e emagrecimento"), que pode incluir fadiga, mal-estar, perda de peso, febre, dificuldade respiratória, diarreia crônica, placas brancas na língua (leucoplaquia pilosa, candidíase oral) e linfadenopatia. 
Os sintomas da doença no trato gastrintestinal, desde o esôfago até o colo, constituem uma importante causa de debilidade. Na ausência de tratamento, o intervalo entre a infecção primária pelo HIV e o aparecimento da doença clínica em geral é longo em adultos, sendo em média de cerca de 8 a 10 anos. Ocorre morte aproximadamente 2 anos mais tarde. 
A determinação da carga viral plasmática, é capaz de prever o risco subsequente de desenvolvimento da Aids, porém em mulheres, a carga viral pode ser menos preditiva da progressão para Aids. 
Os níveis plasmáticos de RNA do HIV podem ser determinados através de uma variedade de ensaios comercialmente disponíveis. A carga viral plasmática parece constituir o melhor indicador da evolução clínica em longo prazo, enquanto as contagens de linfócitos CD4+ representam o melhor indicador de risco em curto prazo de desenvolver infecção oportunista. As determinações da carga viral no plasma constituem um elemento fundamental na avaliação da eficácia da terapia com agentes antirretrovirais.
Doença neurológica 
A ocorrência de disfunção neurológica é frequentemente observada em indivíduos infectados pelo HIV. 
Em 40 a 90% dos pacientes, surgem sintomas neurológicos como encefalite subaguda, mielopatia vacuolar, meningite asséptica e neuropatia periférica. 
A síndrome neurológica mais comum, ocorre como manifestação tardia em 25 a 65% dos pacientes com Aids e caracteriza-se por memória deficiente, incapacidade de concentração, apatia, atraso psicomotor e alterações de comportamento. 
O tempo de sobrevida médio, a partir do início da demência grave, geralmente é inferior a 6 meses. Os pacientes pediátricos com Aids também apresentam anormalidades neurológicas, que consistem em distúrbios convulsivos, perda progressiva dos marcos de desenvolvimento comportamental, encefalopatia, transtorno de déficit de atenção e atraso do desenvolvimento. 
Pode ocorrer encefalopatia pelo HIV em até 12% das crianças, geralmente acompanhada de imunodeficiência profunda. 
Os patógenos bacterianos predominam na Aids pediátrica como causa comum de meningite. Como muitas crianças que nascem soropositivas para o HIV vivem a adolescência e a vida adulta sob terapia antirretroviral, muitas apresentam alto risco de desenvolver transtornos psiquiátricos. Os problemas mais comuns são transtornos como a ansiedade.
Infecções oportunistas 
As causas predominantes de morbidade e mortalidade entre pacientes com infecção pelo HIV no estágio avançado consistem em infecções oportunistas, isto é, infecções graves induzidas por patógenos que raramente provocam doença grave em indivíduos imunocompetentes. 
De modo geral, as infecções oportunistas não ocorrem em pacientes infectados pelo HIV até que a contagem de células T CD4 tenha caído do nível normal, de cerca de 1.000 células/µL, para menos de 200 células/ µL. 
Diagnóstico do hiv
Isolamento do vírus 
O HIV pode ser cultivado a partir de linfócitos do sangue periférico (e, em certas ocasiões, de amostras obtidas de outros locais). 
O número de células infectadas circulantes varia de acordo com o estágio da doença. 
São observados títulos mais elevados do vírus no plasma e em células do sangue periférico de pacientes com Aids, em comparação com indivíduos assintomáticos. 
A técnica mais sensível de isolamento do vírus consiste em cocultura da amostra com células mononucleares do sangue periférico não infectadas e estimuladas por mitógenos. 
Os HIV primários isolados crescem muito lentamente em comparação com cepas adaptadas em laboratório. O crescimento do vírus é detectado ao se testar o líquido sobrenadante da cultura depois de cerca de 7 a 14 dias para a presença de atividade da transcriptase reversa viral ou antígenos específicos do vírus. 
Na maioria dos indivíduos positivos para os anticorpos anti-HIV-1, é possível cultivar o vírus a partir de células sanguíneas. Todavia, as técnicas de isolamento do vírus são demoradas e trabalhosas, estando limitadas aos estudos de pesquisa. 
Sorologia 
Existem kits de testes comercialmente disponíveis para determinação dos anticorpos por ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (Elisa)*. 
Quando adequadamente executados, esses testes apresentamsensibilidade e especificidade que ultrapassam 98%. Quando se utilizam testes de anticorpos baseados no método Elisa para o rastreamento de populações com baixa prevalência de infecção pelo HIV (p. ex., doadores de sangue), a obtenção de um resultado positivo em uma amostra de soro deve ser confirmada por repetição do teste. 
Se o teste de Elisa novamente executado for reativo, deverá ser efetuado um teste para confirmação ou ser descartados resultados falsos-positivos. 
Testes simples e rápidos para detecção de anticorpos anti-HIV estão disponíveis para uso em laboratórios equipados para realização de testes de Elisa e serviços em que se necessita dos resultados em menor prazo. Os testes podem ser realizados no sangue ou em fluidos orais, e são baseados em princípios tais como aglutinação de partículas.
Detecção do ácido nucleico ou dos antígenos virais 
Para a detecção do RNA viral em amostras clínicas, utilizam-se comumente ensaios de amplificação, como a RT-PCR, DNAPCR e o teste do bDNA. 
O ensaio RT-PCR utiliza um método enzimático para amplificar o RNA do HIV, enquanto o ensaio do bDNA amplifica o RNA viral através de etapas em sequência de hibridização dos oligonucleotídeos. Esses testes de base molecular são muito sensíveis, formando o pilar para as determinações da carga viral no plasma. 
A heterogeneidade das sequências do HIV pode limitar a sensibilidade desses ensaios para a detecção de infecções pelo HIV. 
Os níveis de RNA do HIV constituem importantes marcadores de previsão da evolução da doença e fornecem uma valiosa ferramenta para monitoramento da eficácia das terapias antivirais. Sangue seco pode ser uma alternativa ao uso de plasma, para o monitoramento viral em locais de poucos recursos. 
Elucidar as formas de profilaxia.
Profilaxia Pré-Exposição ao HIV 
A Profilaxia Pré-Exposição ao HIV (PrEP) consiste no uso de antirretrovirais (ARV) para reduzir o risco de adquirir a infecção pelo HIV. 
A eficácia e a segurança da PrEP já foram demonstradas em diversos estudos clínicos e subpopulações.
Nos estudos a PrEP oral diária em homens que fazem sexo com homens (HSH) e mulheres trans, houve redução de 44% no risco de aquisição de HIV com o uso diário de comprimido único de entricitabina (FTC) combinada ao fumarato de tenofovir desoproxila (TDF). 
A eficácia da profilaxia foi fortemente associada à adesão: em participantes com níveis sanguíneos detectáveis da medicação, a redução da incidência do HIV foi de 95%. A PrEP é altamente eficaz quando utilizada corretamente.
Profilaxia pós exposição hiv
A PEP é uma medida de prevenção de urgência para ser utilizada em situação de risco à infecção pelo HIV, existindo também profilaxia específica para o vírus da hepatite B e para outras infecções sexualmente transmissíveis (IST). Consiste no uso de medicamentos ou imunobiológicos para reduzir o risco de adquirir essas infecções. Deve ser utilizada após qualquer situação em que exista risco de contágio, tais como:
· Violência sexual;
· Relação sexual desprotegida (sem o uso de camisinha ou com seu rompimento);
· Acidente ocupacional (com instrumentos perfurocortantes ou contato direto com material biológico).
A PEP tem por base o uso de medicamentos antirretrovirais com o objetivo de reduzir o risco de infecção em situações de exposição ao vírus.
Trata-se de uma urgência médica e deve ser iniciada o mais rápido possível - preferencialmente nas primeiras duas horas após a exposição de risco e no máximo em até 72 horas. A profilaxia deve ser realizada por 28 dias e a pessoa tem que ser acompanhada pela equipe de saúde, inclusive após esse período realizando os exames necessários.
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