Anti-inflamatórios não esteroides (AINES)

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Aula 8 Anti-inflamatórios não esteroides (AINES) – 01.10
O que induz uma resposta inflamatória?
Algum tipo de agressão ao organismo – ameaça (patógeno, lesões por dano tecidual...)
Alguns estímulos são mais potentes na indução de resposta inflamatória por especificidade da resposta do sistema imune e outros são menos potentes. 
O que caracteriza a resposta inflamatória?
Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular para que as células de defesa sejam capazes de penetrar no tecido, sinais flogísticos.
Qual a importância?
A inflamação busca a resolução a condição (infecção, dano tecidual...)
A inflamação é essencial para garantir a sobrevivência do indivíduo e da espécie.
É sempre benéfico?
Dependendo da intensidade do estímulo, a resposta inflamatória pode ser exacerbada e terá efeito deletério.
Existem patologias que se caracterizam por alterações do sistema imunológico (auto-imunes) que podem levar à inflamação tecidual.
Os anti-inflamatórios também podem ter efeito anti-térmico ou analgésico.
Características celulares da resposta inflamatória.
Estímulo de vasodilatação – aumento do fluxo sanguíneo local. Está relacionada a calor e rubor.
Aumento da permeabilidade dos capilares – permite migração de células de defesa para a região lesada, levando também a um extravasamento de fluido do vaso sanguíneo, relacionado ao edema.
Quimiotaxia – migração de células do sistema imune para a região lesada.
Resposta sistêmica:
Envolve febre – alteração de termostato no hipotálamo.
Proliferação de leucócitos – resposta pode acontecer em outros sítios.
De forma geral, todos esses eventos dependem de sinalização, comunicação celular, liberação de moléculas que irão coordenar esses eventos – mediadores químicos.
Os mediadores podem vir de lesão do tecido ou produzidos pelas células.
Alguns desses mediadores são prostaglandinas.
Sinais flogísticos.
Perda da função em articulações, por exemplo.
Antipirética – redução de temperatura.
Analgésica – redução de dor.
Os AINEs tem o mecanismo de ação comum: inibem a COX2 (cicloxigenase).
A cicloxagenase 2 está relacionada com a resposta inflamatória.
A maioria dos fármacos acima (todos os derivados) inibem tanto COX1 quanto COX2, mas as propriedades anti-inflamatórias deles estão relacionadas a inibição de COX2.
A membrana de todas as células é formada por fosfolipídios com cabeça polar e caudas apolares.
Existe uma enzima, chamada fosfolipase A2, que são capazes de gerar ácido araquidônico quando quebram fosfolipídios de membrana.
O ácido araquidônico é um substrato para duas classes de enzimas importantes: para as lipoxigenases e para as cicloxigenases.
O leucotrienos estão mais envolvidos com resposta alérgica.
As prostanóides são moléculas sintetizadas quando a cicloxigenase metaboliza o ácido araquidônico.
As cicloxigenases usam o ácido araquidônico como substrato e vão formar prostanóides - prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.
São moléculas de origem lipídica que serão liberados pela célula e vão agir paracrinamente (normalmente agem na sinalização próxima da região de onde foram liberados com vária ações) – moléculas sinalizadoras.
Uma vez liberadas, os prostanóides vão agir em receptores em outras células e mediar suas respostas.
A COX1 é chamada constitutiva – aquela que a célula está constantemente produzindo.
Não há um gatilho para que a proteína seja mais expressa.
A COX2 é expressa de forma constitutiva em alguns tecidos, incluindo no cérebro, nos rins e alguns outros tecidos.
Se houver estímulo inflamatório (patógeno ou lesão, por exemplo), as células próximas da região lesada irão começar a expressar a COX2 – por um estímulo a célula começa a expressar a enzima.
 
O ácido araquidônico tem 20 carbonos.
Pela ação das cicloxigenases há modificação da estrutura do ácido araquidônico e formação de alguns compostos intermediários, como a prostaglandina G2 (PGG2) e a prostaglandina H2 (PGH2).
A partir dos intermediários temos a formação dos prostanóides de sinalização (tromboxano, prostaglandina E2, prostaglandina F2alfa, prostaglandina D2, prostaciclina).
Cada uma dessas moléculas terá um efeito num tecido.
Para a etapa final da conversão, existe ajuda de enzimas extras – isomerases específicas.
A partir da prostaglandina H2, alguns tecidos farão principalmente um ou outro prostanóide baseado nas isomerases que ele expressa.
A ativação de uma cicloxigenase na plaqueta, por exemplo, vai formar principalmente tromboxano que é um pró-agregante (tende a induzir agregação plaquetária).
A ativação de uma cicloxigenase no endotélio vascular vai haver formação de prostaciclina que é um anti-agregante.
A resposta vai ser resultado de um balanço da sinalização de vários desses mediadores.
A PGE2 é um dos principais mediadores inflamatórios – induz febre, induz inflamação e induz dor.
Em geral, o efeito anti-inflamatório e antipirético tem a ver com a PGE2.
A COX1 possui funções para além da inflamação.
A COX1 produz algumas prostaglandinas que aumentam a secreção do muco gástrico, promovendo proteção na mucosa estomacal.
Quando temos um inibidor não seletivo (inibe COX 1 e COX2), os efeitos adversos estão relacionados a efeitos no TGI – inibindo a COX1, diminui o muco gástrico e, consequentemente, a proteção do estômago.
Em condições normais, temos prostaglandinas regulando a filtração glomerular – dilatação da arteríola aferente e aumenta a filtração glomerular.
A COX1 induz a formação de tromboxano nas plaquetas – relação com agregação plaquetária.
Por outro lado, a prostaciclina inibe a agregação plaquetária.
Temos, então, em condições fisiológicas, um equilíbrio.
O estímulo da contração uterina responde a prostaglandinas.
Durante a gestação, existe um canal arterial que liga a artéria pulmonar com a aorta que permanece aberto pela ação das prostaglandinas.
Então, uso de anti-inflamatórios inibidores de COX durante a gestação (especialmente no 3º trimestre) pode induzir o fechamento do canal arterial precoce.
Vasodilatando a arteríola aferente nos rins – aumento do fluxo sanguíneo e aumento da filtração glomerular .
Em geral, ao fazer uso de AINEs em indivíduos saudáveis, essa alteração renal não tem repercussão importante (inibidores de COX irão reduzir a filtração glomerular), mas devemos atentar a pacientes com comprometimento renal.
A COX2 também é expressa de forma constitutiva nos rins, ajudando a regular o funcionamento renal.
A produção de muco para proteção do epitélio estomacal – prostanóides aumentam a produção do muco.
Inibidores de COX 1 reduzem a produção de muco e aumentam a suscetibilidade desse pH ácido lesar as células do epitélio estomacal.
Pacientes que fazem uso prolongado podem ter aumento de lesão ou efeitos no TGI.
A ativação de COX 1 aumenta o tromboxano, que aumenta a agregação plaquetária.
As prostaciclinas são anti-agregantes – equilíbrio.
Favorecendo um ou outro pode gerar efeitos adversos.
O canal arterial é importante durante o desenvolvimento durante a gestação e mantido aberto pela ação das prostaglandinas – avaliar o uso em mulheres grávidas. 
O uso de AINEs pode favorecer o fechamento precoce do canal arterial.
No entanto, se o bebê nasce com lesão que não fechou o canal arterial, pode ser feito o uso de AINEs para o fechamento do canal.
Fisiologicamente, temos a progressão da redução da liberação de prostaglandinas na região, levando ao fechamento do canal arterial.
Os prostanóides tem papel importante durante o trabalho de parto controlando a contração uterina.
Existem medicamentos utilizados para induzir o parto – misoprostol (análogo de prostaglandinas).
Em outros países em que o aborto é legalizado o misoprostol é utilizado como abortivo.
 
A sinalização de IL-1 e TNF alfa vão induzir a síntese de cicloxigenase em alguns tecidos.
Mesmo sendo expressa constitutivamente em alguns tecidos, para farmacologia, pensaremos na cicloxigenase como principalmente sendo uma enzima induzida em condição de inflamação.
No local da inflamação temos aumento das células do tecido locale dos vasos sanguíneos (células endoteliais) aumentando a expressão de prostaglandinas.
Na inflamação aguda temos principalmente a PGE2 induzindo a inflamação.
O TXA2 por monócitos/macrófagos está mais relacionado a inflamação crônica.
A PGE2 induz vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo.
Permeabilidade vascular – permite a infiltração de leucócitos e induz edema.
Quando as células do endotélio estão ativadas, elas vão expressar proteínas de membrana (selectinas) que vão ajudar no processo de adesão dos leucócitos.
O edema pode causar compressão de fibras nervosas e aumento de dor – ação indireta.
Temos neurônios (fibras do tipo C que são terminações livres – não mielinizadas e sem tecido conjuntivo) que tem receptores sensíveis a dor.
Estímulos nocivos ou potencialmente nocivos (pressão, por exemplo) estimulam receptores de dor.
A sensibilização faz com que a célula responda de forma exacerbada à dor.
A ação da prostaglandina na medula estimula a comunicação dos neurônios de dor – sensibilização central.
Sensibilização periférica.
Lesão tecidual libera bradicinina, histamina, serotonina, potássio e prostaglandinas que são mediadores que vão agir nos neurônios de dor, aumentando a sensibilidade desse neurônio.
Sensibilização central – aumento da comunicação entre os neurônios de dor na medula.
Ao sofrer uma queimadura, por exemplo, ocorre processo de inflamação e o limiar de dor mecânica (gráfico) reduz depois da queimadura tanto no local da lesão quanto mais afastado.
Vários estímulos levam a um aumento de calor no corpo - resposta sistêmica de febre.
O estímulo de febre está relacionado a uma resposta central hipotalâmica – mudança de parâmetros no hipotálamo.
As citocinas pró-inflamatórias são pirógenos endógenos – agem na área pré-óptica do hipotálamo mudando o termostato corporal.
A PGE2 se liga aos neurônios hipotalâmicos (termostato já alterado pela ação das citocinas inflamatórias), induzindo a elevação da temperatura.
Numa situação não inflamatória, a PGE2 não induz febre.
Se temos a possibilidade de inibir a COX2 e consequentemente a produção da PGE2, conseguimos ter efeito anti-inflamatórios, antipiréticos/antitérmicos e analgésicos.
São fármacos com estruturas diversas.
A cicloxigenase é uma enzima que se encontra na forma de homodímero (duas subunidades iguais) e ela tem uma estrutura proteica e um canal hidrofóbico no seu interior com sítio catalítico bem no interior do canal.
Normalmente ela fica ancorada na membrana do retículo.
O ácido araquidônico (lipídio) entra no canal hidrofóbico e dentro do sítio catalítico ele é convertido em prostaglandina PGH2 (intermediário) que será convertido em produto final, como o tromboxano, por exemplo.
Os AINEs entram no canal hidrofóbico, se ligam e bloqueiam o sítio catalítico.
Podem bloquear de maneira reversível – entra, fica por um tempo e sai – ou de maneira irreversível.
O único que se liga de maneira irreversível é o AAS – o radical acetil fica grudado no canal.
A ação cardiovascular e o uso cutâneo são específicos de alguns fármacos.
A aspirina (AAS) é u único capaz de inibir a agregação plaquetária especificamente.
Os salicilatos tem ação queratilítica, então descama a pele e favorece a resolução de algumas condições.
Boa absorção e disponibilidade por via oral.
Ação no SNC – atravessam a barreira hematoencefálica. Por serem ácidos fracos, conseguem transitar entre a forma ionizada e não ionizada, que consegue atravessar a BHE.
Se liga a albumina e pode deslocar outros fármacos.
Conseguem entrar na sinove e podem se concentrar no líquido sinovial.
A prostaglandina promove a vasodilatação da arteríola aferente. 
Ao inibir a prostaglandina, ocorre vasoconstrição e diminui a filtração glomerular – retenção de sais e água.
Algumas classes são específicas e podem apresentar mais efeitos trombóticos do que outros.
O tromboxano é pró-agregante e as prostaciclinas inibem a agregação.
Dependendo do uso prolongado, o balanço entre tromboxano e prostaciclinas pode ficar alterado, aumentando os níveis de tromboxano, que facilita a formação de trombos.
O AAS em doses baixas inibe só a COX1 da plaqueta – único que de fato tem efeito anti-agregante.
Hipersensibilidade – pode gerar reação alérgica.
A via do ácido araquidônico pode ser convertida em prostanóides e leucotrienos.
Ao inibir a produção dos prostanoides, pode aumentar a produção de leucotrienos, que induzem broncoconstrição.
Então, pacientes com suscetibilidade a crises asmáticas podem desenvolver crises com uso de AINEs.
Os sintomas de toxicidade podem ocorrer por uso fora da posologia indicada.
A síndrome de Reye é rara e ocorre em crianças que fazem associação de AINEs junto a uma infecção viral e leva a encefalopatia e hepatopatia – por isso alguns AINEs não são prescritos para crianças. 
O ácido salicílico não é utilizado via oral porque ele é mais tóxico e menos eficaz que o AAS, mas é utilizado na prática em administração cutânea. Ele tem uma ação irritante/queratolítica – aumenta a descamação da pele melhorando quadros de acne, verruga plana...
O salicilato de metila tem ação analgésica e anti-inflamatória, mas é mais tóxico do que o AAS, então é feito uso tópico.
Mesalazina, a sulfassalazina e a olsalazina – alguns desses compostos são administrados via oral e biotransformados por enzimas da própria microbiota intestinal – ação anti-inflamatória local.
O radical acetil do AAS fica grudado dentro da cicloxigenase e para a célula produzir novas prostanóides, ela vai ter que degradar a proteína e fazer outra.
Doses altas – acima de 300 e poucas mg.
Em doses baixas sua ação é anti-agregante plaquetária (principal uso).
Tromboxano – pró-agregante.
A redução do tromboxano reduz a agregação plaquetária.
Redução de AVE isquêmico.
Existem formulações com doses mais altas e mais baixas.
AAS infantil – 100 mg (dose anti-agregante para o adulto e anti-inflamatória na criança – peso menor).
Bloqueando o tromboxano nas plaquetas, diminui a agregação plaquetária, que leva ao risco de sangramentos.
Para pacientes com alto risco de desenvolver acidentes vasculares graves, os benefícios da dose baixa de AAS superam os riscos de sangramento.
Deve ser evitado uso de AAS em pacientes que tem dificuldade de coagulação – hemofilia.
Pode ser um complicador em casos de dengue.
Inibidor não seletivo – inibe tanto COX1 quanto COX2.
Inibidor reversível.
O efeito anti-inflamatório do acetaminofeno é menor.
A concentração plasmática máxima dele acontece rapidamente após administração oral, então os efeitos acontecem rapidamente também.
Em pacientes que tem comprometimento hepático ou que fazem uso abusivo de álcool, a dose máxima por dia reduz para 2g.
Quando o paracetamol é metabolizado no fígado na reação de fase I, o metabólito dele é hepatotóxico e altamente reativo (NAPQI).
A toxicidade hepática acontece antes em crianças e indivíduos com alterações hepáticas.
Em doses mais altas a toxicidade acontece por dois motivos: formação do metabólito hepatotóxico e depleção de glutationa.
Doses muito altas são potencialmente fatais e podem causar falência hepática.
Em geral o paracetamol é seguro quando utilizado dentro das doses recomendadas.
Reação de fase I – gera composto intermediário que muitas vezes tem a sua atividade farmacológica reduzida e pode ser tóxico ou não (no caso do paracetamol é tóxico).
Reação de fase II – síntese (adição de molécula) que favorece a eliminação renal desse composto.
Muitas reações de fase II envolvem a adição de glutationa.
Ao usar demais o paracetamol, temos a formação de metabólito intermediário e consome a glutationa disponível para poder inativar e eliminar o fármaco.
 A glutationa consumida seria importante para metabolizar outros fármacos, metabolizar outros compostos, fazer ação antioxidante.
Não é a glutationa que é tóxica, é a falta de glutationa que pode se tornar um problema.
A dipirona não é aprovada em diversos outros países – às vezes não encontrado em alguns livros de farmacologia.
A dipirona pode provocar reaçõesem células do sistema imunológico (agranulocitose, por exemplo) que são potencialmente fatais. Não são reações comuns nem frequentes.
Cataflan – diclofenaco de potássio.
Voltaren – emplastro anti-inflamatório de uso tópico.
Tandrilax – cafeína, paracetamol e diclofenaco sódico.
O tandrilax é um AINE de potência mais alta e é muito utilizado para dor muscular.
Possuem alta incidência de efeito adverso no TGI, então deve ser evitado o uso em pacientes com histórico de úlcera gástrica, úlcera péptica, sangramento no TGI...
Não é recomendado uso crônico pelo alto índice de efeitos adversos.
Se houver necessidade do uso prolongado, como em artrites, por exemplo, é importante monitorar as transaminases para avaliar o fígado do paciente.
Vários desses medicamentos vão entrar no líquido sinovial, então são indicados para artrite, bursite...
Suspender o uso em caso de efeitos adversos.
Os AINEs são seguros para tratamentos agudos, mas condições crônicas devem ter atenção redobrada.
Muito indicado para dor em período menstrual.
Os efeitos adversos relacionados ao TGI (como aumento da contração, diarreia...) que estão relacionados com a sinalização de prostaglandinas no TGI, não necessariamente só com a produção de muco.
As prostaglandinas tem efeito de contração de músculo liso e de vascularização, então podemos ter efeitos não relacionados somente com o muco, mas relacionados a uma sinalização de prostaglandina no músculo liso da parede do TGI ou da própria vasculatura.
Utilizados em indicações específicas no Brasil.
A meia vida maior possibilita a administração uma vez ao dia.
Indicados para tratamentos mais prolongados/uso crônico.
Seletividade maior para COX2, reduzindo os efeitos colaterais via inibição de COX1.
Inibem leucócitos independente da ação com COX2 – teria efeito anti-inflamatório independente de COX2.
Interessante o uso em pacientes que já possuem doença inflamatória crônica.
Por conta dos efeitos adversos, vários pacientes abandonam o tratamento, optando por outros fármacos.
Não usados tão rotineiramente.
A indometacina pode ser administrada via intravenosa para fechamento do canal arterial de pacientes prematuros.
Pacientes podem desenvolver hepatite a longo prazo.
Metabólitos podem ser tóxicos para o pâncreas.
Os fármacos com efeitos adversos maiores não têm seu uso tão disseminado, mas são mais específicos para algumas condições (normalmente doenças inflamatórias crônicas).
Fármacos que inibem a COX2 e não inibem a COX1 apresentam menos efeitos adversos (como os do TGI, por exemplo).
COX1 e COX2 são estruturalmente muito semelhantes – as duas se apresentam como heterodímeros com canal hidrofóbico no meio por onde o ácido araquidônico entra.
A COX1, no entanto, possui um canal mais estreito do que a COX2.
A COX2 tem um “bolsão” e um espaço maior onde os inibidores e fixam.
Os inibidores de COX2 possuem uma estrutura molecular diferente com cadeias laterais que inibem a COX2 e não inibem a COX1 (design de fármaco).
A COX2 produz prostaglandinas e prostaciclina (fator anti-agregante) no endotélio vascular.
Se inibimos só a COX2 (prostaciclina anti-agregante) e não a COX1 (tromboxano pró-agregante), há maior risco de agregação plaquetária e de doenças associadas.
Nos momentos finais do processo de cicatrização da úlcera péptica, há necessidade também da COX2 liberando algumas prostaglandinas ajudando a finalizar o processo de recuperação do tecido.
Em alguns casos de pacientes com úlcera péptica, o inibidor de COX2 pode gerar complicações gastrointestinais por conta da dificuldade de cicatrização de úlcera péptica pré-existente.
O medicamento não irá gerar as úlceras, mas pode interferir no processo final de resolução da úlcera péptica.
Pacientes com alto risco de complicações no TGI – pacientes que realmente não poderiam fazer uso de AINEs.
A hepatotoxicidade varia em pacientes com comprometimento hepático ou que fazem uso de álcool regularmente.
O NAPQ é altamente reativo e causa morte dos hepatócitos.
O paciente vai apresentar quadro de alteração hepática.
Carvão ativado para tentar diminuir a absorção e eliminar o paracetamol.
NAC (n acetilcisteína - Fluimucil) é um medicamento rico em glutationa – facilita a eliminação do fármaco em reações de fase II.
Administra-se a NAC para aumentar os níveis de glutationa para favorecer a eliminação do paracetamol e a própria NAC se ligar ao metabólito intermediário e ajudar na eliminação.
A NAC é como se fosse um antídoto dependendo do tempo de administração (até 8 horas após a ingestão do paracetamol) e da dose.
Pode ser fatal em crianças.
O salicilato de metila (gelol) é usado topicamente.
O desacoplamento da fosforilação oxidativa gera alterações na respiração celular que acabam estimulando indiretamente a respiração – paciente hiperpneico.
Esses medicamentos têm ação direta no bulbo, reduzindo a frequência respiratória (efeito direto).
Desacoplamento: tem uma reação consumindo oxigênio e não produzindo a quantidade de ATP que deveria e isso pode aumentar o consumo de oxigênio – aumento da frequência respiratória.
O aumento da FR (hiperpneia) leva a uma redução de CO2 no sangue (processo indireto).
Não existe um fármaco que sirva como antídoto.
Alcalinização da urina para aumentar a eliminação por sequestro iônico nos rins. 
A alteração da medicação foi feita porque o celocoxibe é mais seletivo para COX2.
Pode ser feita prescrição de anti-inflamatórios junto a um antiácido para alívio dos efeito adversos do TGI, mas nesse caso não foi eficiente.
A própria progressão da doença pode ter aumentado os sintomas.
Tandrilax (diclofenaco) ou salicilato de metila (gelol) de uso tópico.
Em geral não fazemos uso do ácido salicílico via oral porque tem componentes tóxicos, mas é bom para uso tópico por ter ação queratonítica (descamação da pele).