farmacoterapia aplicada 1 e 2

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<p>Resumo</p><p>de</p><p>Farmacologia II</p><p>Eicosanoides, Anti-inflamatórios não-esteroidais, Anti-inflamatórios esteroidais</p><p>(Glicocorticoides), Anti-histamínicos, Fármacos Opioides, Farmacologia do</p><p>aparelho respiratório e Hemostasia.</p><p>1. Eicosanoides</p><p>Os Eicosanoides são uma família de substâncias derivada do ácido araquidônico. Eles estão envolvidos</p><p>em diversas vias metabólicas que desempenham funções diversificadas na inflamação e sinalização</p><p>celular, sendo que todas essas vias envolvem o metabolismo do ácido araquidônico.</p><p>1.1. Ácido araquidônico</p><p>O ácido araquidônico, precursor dos eicosanoides, é biossintetizado a partir do ácido linoleico,</p><p>obtido exclusivamente pela dieta.</p><p>No interior das células, o ácido araquidônico não pode ser encontrado na forma de ácido graxo</p><p>livre, sendo encontrado apenas em sua forma esterificada.</p><p>O ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídeos celulares pela ação da Fosfolipase A2, que</p><p>hidrolisa as ligações ácil-ester. A Fosfolipase A2 pode ser encontrada em mais de uma isoforma, sendo</p><p>esse aspecto importante para permitir a regulação estrita dessa enzima em diferentes tecidos,</p><p>produzindo respostas biológicas seletivas. Diversas citocinas (TNF-alfa, IFN-gama) e fatores de</p><p>crescimento estimulam a Fosfolipase A2.</p><p>1.2. Via da Cicloxigenase (COX)</p><p>O ácido araquidônico intracelular não-</p><p>esterificado é rapidamente convertido pelas</p><p>enzimas cicloxigenase, lipoxigenase ou</p><p>epoxigenase do citocromo; a enzima</p><p>específica envolvida determina a classe</p><p>específica de eicosaneicosanoides</p><p>produzidos (COX leva a formação de</p><p>Prostaglandinas, prostaciclinas e</p><p>tromboxanos, LOX leva a formaão de</p><p>leucotrienos e lipoxinas, POX leva a formação</p><p>de ácidos epoxieicosatetraenóicos).</p><p>As COX são enzimas glicosiladas ligadas à membrana que contêm um grupo heme. Nos seres</p><p>humanos, há duas isoformas da enzima COX: a COX-1 e a COX-2, que diferem quanto a eu perfil</p><p>celular, genético, fisiológico, patológico e farmacológico. Cada COX catalisa duas reações em</p><p>sequência, sendo a primeira a ciclização dependente de oxigênio do ácido araquidônico a</p><p>prostaglandina G2 (PGG2).</p><p>Acredita-se que a COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos e que atue em</p><p>atividades fisiológicas de manutenção do organismo, produzindo protaglandinas com funções na</p><p>homeostasia vascular, manutenção do fluxo sanguíneo renal e gastrintestinal, função renal, proliferação</p><p>da mucosa intestinal, função plaquetária e antitrombogênese.</p><p>Em contrapartida, a COX-2 é</p><p>induzida nas células inflamatórias</p><p>quando sofrem lesão ou infecção ou</p><p>quando são ativadas por citocinas</p><p>inflamatórias (IL-1, TNF-alfa). Portanto, a</p><p>COX-2 realiza funções especializadas ou</p><p>que são convocadas quando</p><p>necessárias como na inflamação, febre,</p><p>dor, adaptação renal a estresse, entre</p><p>outros. [Imagem slide: induzem a síntese</p><p>de COX-2] [Slide5]</p><p>A PGH2 representa a junção crítica</p><p>da via da cicloxigenase, visto que se</p><p>trata do precursor da PGD2 PGE2,</p><p>PGF2a, TxA2 (Tromboxano A2) e PGI2</p><p>(Prostaciclina) produzida pode ser</p><p>convertida a cinco diferentes</p><p>substâncias de acordo com a ação</p><p>enzimática sob ela.</p><p>***A transcrição do gene da COX-2 depende da NF-kB</p><p>1.3. Via dos leucotrienos</p><p>As vias da lipoxigenase representam o segundo</p><p>destino importante do ácido araquidônico. Essas vias</p><p>levam à formação dos leucotrienos e das lipoxinas.</p><p>As lipoxigenases são enzimas que catalisam a</p><p>inserção de oxigênio molecular no ácido</p><p>araquidônico. Três lipoxigenases (5-, 12- e 15-</p><p>lipoxigenases) consistituem as principais isoformas de LOX encontradas nos seres humanos. As</p><p>lipoxigenases são designdas de acordo com a posição em que catalisam a inserção de O2 no ácido</p><p>araquidônico. Os produtos imediatos das reações das lipoxigenases são os ácidos</p><p>hidroperoxieicosatetraenóicos (HPETEs).</p><p>2. Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)</p><p>A ação farmacológica sob a via dos eicosanoides pode ser feita com o uso de Anti-inflamatórios não-</p><p>esteroidais (AINEs) a partir da inibição da COX (sendo que os diferentes AINEs variam no grau de inibição</p><p>de cada isoforma da COX).</p><p>Os AINEs atuam inibindo a oxidação do ácido araquidônico pelas COX. Além disso, algumas AINEs</p><p>também tem efeito removedor dos radicais livres de oxigênios liberados por macrófagos e neutrófilos</p><p>durante a inflamação, diminuindo a lesão dos tecidos. O protótipo dos AINEs é a Aspirina.</p><p>Acredita-se que a ação anti-inflamatória dos AINEs esteja relacionada à inibição de COX-2, enquanto</p><p>seus efeitos indesejáveis (particularmente os que afetam o trato gastrintestinal) resultam</p><p>predominantemente de sua inibição da COX-1.</p><p>As AINEs possuem três efeitos terapêuticos principais fundamentados na supressão da síntese de</p><p>prostanoides em células inflamatórias: o efeito anti-inflamatório (causado pela diminuição de PGE2 e</p><p>redução da vasodilatação e consequentemente do edema pela ação da Prostaciclina), o efeito</p><p>analgésico (diminuição da geração de PG, tornando as terminações nervosas nociceptivas menos</p><p>sensíveis a mediadores inflamatórios como a Bradicinina) e o efeito antipirético (impede que, no SNC, a IL-1</p><p>libere PG que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura e cause a febre).</p><p>As AINEs eliminam os sinais e sintomas da inflamação (impede vasodilatação (vermelhidão) e edema),</p><p>não tendo efeito direto sobre outros aspectos da inflamação.</p><p>São AINES: Aspirina (ácido acetilsalicílico), Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naxopreno, Dicoflenaco,</p><p>Piroxicam, Mefenamato, Nabumetona, Acetaminofeno.</p><p>2.1. Inibidores seletivos da COX-2</p><p>Devido aos efeitos adversos gastrointestinais algumas</p><p>vezes associados à terapia prolongada com AINEs que</p><p>se acredita serem causados pela inibição da COX-1,</p><p>foram desenvolvidas estratégias para a inibição das</p><p>vias seletiva para COX-2. Essa abordagem tem a</p><p>vantagem de inibir os mediadores químicos</p><p>responsáveis pela inflamação ao mesmo tempo em</p><p>que mantém os efeitos citoprotetores produto da</p><p>atividade da COX-1. São inibidores seletivo da COX-2: Celecoxibe, Rofecoxibe, Valdecoxibe,</p><p>Meloxicam.</p><p>Os efeitos colaterais dos inibidores seletivos da COX-2 são a tromboembolia, além de efeitos nos rins e</p><p>endotélio vascular.</p><p>2.2. Usos clínicos</p><p>Os AINEs são principalmente usados como antitrombótico (principalmente a Aspirina) por conta de</p><p>sua ação anti-agregação plaquetária. Além disso, os AINEs também podem ser usados para analgesia</p><p>(aspirina, paracetamol, ibuprofeno, naxopreno, codeína), como anti-inflamatórios (ibuprofeno,</p><p>naproxeno) ou antipiréticos (paracetamol).</p><p>2.3. Efeitos adversos</p><p>Como as prostaglandinas estão envolvidas em citoproteção gástrica, agregação plaquetária,</p><p>autorregulação vascular e indução de trabalho de parto, pode-se esperar que todos os AINEs</p><p>compartilhem um perfil semelhante de efeitos colaterais dependentes de seus mecanismos de ação. Os</p><p>fármacos seletivos para COX-2 apresentam menos toxicidade gastrintestinal. Os efeitos aversos no trato</p><p>gastrintestinal são principalmente decorrentes da inibição da COX-1 gástrica.</p><p>3. Dipirona e Paracetamol</p><p>São AINEs mas não possuem efeitos anti-inflamatórios, apenas efeitos antipiréticos e analgésicos.</p><p>3.1. Dipirona</p><p>A dipirona (metamizol) inibe a síntese de prostaglandinas a partir da inibição competitiva da COX. O</p><p>componente químico responsável pelo seu efeito farmacológico é seu metabólito 4-MAA. A dipirona</p><p>possui notáveis efeitos antipiréticos e analgésicos. Gera agranulocitose como efeito colateral. Dipirona é</p><p>o único AINE que inibe febre e convulsão por picada de escorpião.</p><p>O mecanismo da ação analgésica da dipirona ocorre a partir da estimulação da NO sintase,</p><p>aumentando o óxido nítrico e ativando a proteína Gc, que leva a aumento de GMPc e consequente</p><p>aumento de PKG. O PKG é responsável por hiperpolarizar a membrana, levando à efluxo de K+,</p><p>interrompendo a dor.</p><p>3.2. Paracetamol</p><p>O paracetamol (Acetaminofeno) é seletivo COX-2 e é responsável pela analgesia. ‘‘Zera febre até</p><p>de forno de lenha’’ (by Glória). O paracetamol é o único AINE que não interfere nas plaquetas, porém</p><p>gera hepatotoxicidade. Além disso, o Paracetamol pode ser usado em casos de dengue, já que inibe</p><p>apenas a COX-2 e o ácido araquidônico ainda é convertido a TXA2 por ação da COX-1, promovendo</p><p>agregação plaquetária e melhorando o quadro hemorrágico.</p><p>Quando conjugado a glucoronídeo ou a sulfato, sofre oxidação microssomal, formando</p><p>intermediários tóxicos que levam a morte celular ou à produção de ácido mercaptúrico.</p><p>No sítio inflamatório, há aumento de peróxidos (liberados pelos macrófagos e neutrófilos) que inibem</p><p>a função redutora do paracetamol. Desta forma, a COX-2 permanece ativa e não é inibida pelo</p><p>Paracetamol.</p><p>4. Anti-inflamatórios esteroidais (Glicocorticoides)</p><p>Os glicocorticoides inibem a ação da COX-2 e a consequente formação de prostaglandinas através de</p><p>diversos mecanismos, como a repressão do gene da COX-2 e a expressão dessa enzima, a repressão da</p><p>expressão de citocinas que ativam a COX-2 e pelo bloqueio indireto da fosfolipase A2, limitando o</p><p>reservatório disponível de substrato da COX-2 (Ácido araquidônico). Além disso, os glicocorticoides</p><p>também estimulam as vias anti-inflamatórias endógenas. Todos esses mecanismos em conjunto criam um</p><p>poderoso efeito anti-inflamatório. Devido a essa supressão profunda e global das respostas imunes e</p><p>inflamatórias (imunossupressor e anti-inflamatório), os glicocorticoides são indicados para o tratamento de</p><p>diversos distúrbios auto-imunes e doenças inflamatórias (artrite reumatoide, rejeição de transplantes).</p><p>Os glicocorticoides são hormônios</p><p>esteroides que exercem suas ações</p><p>fisiológicas através de sua ligação ao</p><p>receptor e glicocorticoides. O</p><p>complexo glicocorticoides-receptor é</p><p>transferido para o núcleo, onde se liga</p><p>a elementos de resposta dos</p><p>glicocorticoides (GRE) na região</p><p>promotora de genes específicos, com</p><p>consequente regulação da expressão</p><p>gênica. Além da regulação da</p><p>expressão gênica, a ligação</p><p>glicocorticoide-receptor também faz</p><p>uma transdução de sinal de forma que</p><p>se libere e fosforile a proteína anexina-1,</p><p>que possui efeitos inibitórios potentes</p><p>sobre a movimentação de leucócitos.</p><p>A significância da liberação de anexin-1 é que ela pode ser rápida, ocorrendo em segundos já que não</p><p>está relacionada com alterações na síntese de proteínas que requerem um período mais longo.</p><p>Os glicocorticoides exercem efeitos metabólicos importantes sobre praticamente todas as células do</p><p>organismo e, em doses farmacológicas, suprimem a ativação das células imunes inatas e adaptativas. Os</p><p>glicocorticoides infra-regulam a expressão de numerosos mediadores inflamatórios, incluindo citocinas</p><p>essenciais como a TNF-alfa, IL-1 e a IL-4 (que intensificariam a produção de PG e supra-regulariam a COX-</p><p>2).</p><p>A produção a longo prazo de glicocorticoides possui efeitos adversos importantes. Em pacientes</p><p>tratados com glicocorticoides, é necessário monitorar à procura de diabetes, redução de resistência a</p><p>infecções, osteoporose, cataratas, aumento do apetite, hipertensão e mascaramento da inflação. A</p><p>interrupção abrupta do tratamento com</p><p>glicocorticoides pode resultar em</p><p>insuficiência supra-renal aguda, visto que</p><p>o hipotálamo e a hipófise necessitam de</p><p>várias semanas a meses para o</p><p>reestabelecimento da produção</p><p>adequada de ACTH, hormônio que regula</p><p>a síntese de Glicocorticoides na adeno-</p><p>hipófise. Durante esse período, a doença</p><p>subjacente pode agravar-se devido a</p><p>desinibição do sistema imune. Para</p><p>impedir estas últimas complicações, a</p><p>dose de glicocorticoides deve ser</p><p>reduzida lentamente no processo de</p><p>interrupção do tratamento.</p><p>Os fármacos mais comumente utilizados no tratamento com glicocorticoides são a Hidrocortisona,</p><p>Pernisolona e a Dexametasona.</p><p>4.1. Mineralocorticoides</p><p>O principal mineralocorticoide endógeno é a aldosterona. A secreção excessiva de</p><p>mineralocorticoides leva a retenção importante de Na+ e água, com aumento no volume do líquido</p><p>extracelular, hipocalemia, alcalose e hipertensão, enquanto a secreção reduzida leva a perda maior</p><p>de Na+, queda no volume do fluido extracelular e hipercalemia.</p><p>A exemplo de glicocorticoides, a interação da aldosterona com seu receptor inicia a transcrição e</p><p>tradução de proteínas específicas, resultamdo em um aumento do número de canais de Na+ na</p><p>membrana apical da célula e, em seguida, aumento do número de moléculas de Na+/K+-ATPase na</p><p>membrana, levando a aumento da eliminação de K+. Além dos efeitos geônicos, existem evidências de</p><p>um efeito rápido não-genômico da aldosterona no influxo de Na+, pela ação no trocador de Na+-H+</p><p>na membrana.</p><p>O principal uso clínico dos mineralocorticoides ocorre na terapia de reposição. O fármaco utilizado</p><p>com mais frequência é a Fludrocortisona.</p><p>5. Anti-histamínicos</p><p>5.1. Histamina</p><p>A histamina é uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das</p><p>células adjacentes e é encontrada em numerosos tecidos, sendo um importante mediador dos</p><p>processos inflamatórios além de desempenhar funções significativas na regulação da secreção de</p><p>ácido gástrico e na neurotransmissão.</p><p>A histamina é sintetizada a partir de L-histadina que, quando catalisada pela enzima histadina</p><p>descarboxilase, se converte a Histamina. A síntese de histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do</p><p>sistema imune, nas células da mucosa gástrica e em certos neurônios do SNC que utilizam a histamina</p><p>como neurotransmissor.</p><p>A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divididas em dois ‘‘reservatórios’’: um de</p><p>renovação lenta e um de renovação rápida. O reservatório de renovação lenta localiza-se nos</p><p>mastócitos e basófilos. Nessas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos e a</p><p>sua liberação envolve a desgranulação completa das células, sendo necessárias várias semanas para a</p><p>reposição das reservas de histamina após a ocorrência da desgranulação. O reservatório de renovação</p><p>rápida localiza-se nas células gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC, que sintetizam histamina</p><p>quando se torna necessário para a secreção de ácido gástrico e neurotransmissão. Ao contrário dos</p><p>mastócitos e basófilos, as células gástricas e os neurônios histaminérgicos não armazenam histamina.</p><p>5.1.1. Ações da histamina</p><p>A histamina possui ações sobre o músculo liso, endotélio vascular, terminações nervosas</p><p>aferentes, coração, trato gastrointestinal e o SNC.</p><p>Músculo liso – contração de algumas fibras musculares (contração do músculo liso brônquico,</p><p>constrição de veias) e relaxamento de outras (dilatamento de arteríolas terminais e vênulas pós-</p><p>capilares).</p><p>Endotélio vascular – contração das células do endotélio vascular, provocando separação</p><p>dessas células e permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares,</p><p>com consequente formação de edema.</p><p>Terminações nervosas aferentes – as sensações de incômodo na pele e dor resulta de uma ação</p><p>despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes.</p><p>Coração – os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e</p><p>frequência das contrações cardíacas. A histamina aumenta o influxo de Ca2+ nos miócitos</p><p>cardíacos. O aumento da frequência cardíaca é produzido por um aumento na taxa de</p><p>despolarização nas células do nó sinoatrial.</p><p>Trato gastrointestinal – o principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em</p><p>potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. A histamina é uma das três moléculas que</p><p>regulam a secreção de ácido no estômago. A ativação de receptores de histamina no estômago</p><p>leva a um aumento de Ca2+ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de</p><p>ácido clorídrico pela mucosa gástrica.</p><p>SNC – a histamina atua como neurotransmissor</p><p>5.1.2. Receptores de histamina</p><p>As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a quatro subtipos de receptores: H1, H2,</p><p>H3 e H4. Todos os quatro subtipos consistem em receptores acoplados a proteína G. As isoformas do</p><p>receptor diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuição tecidual.</p><p>O receptor H1 ativa a hidrólise do PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 desencadeia a liberaão de Ca2+ das</p><p>reservas intracelulares, aumentando a concentração citosólica de Ca2+ e ativando as vias distais.</p><p>O DAG ativa a PKC, resultando em fosforilação de numerosas proteínas-alvo citosólicas. Em alguns</p><p>tecidos, como músculo liso brônquico, o aumento do Ca2+ citosólico provoca contração do</p><p>músculo liso em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina mediada por</p><p>Ca2+/Calmodulina. Em outros tecidos, o aumento do Ca2+ citosólico provoca relaxamento do</p><p>músculo liso ao induzir síntese de NO. A estiulação dos receptores H1 também leva à ativação de</p><p>fatores de transcrição importantes para a expressão de moléculas de adesão e citocinas pró-</p><p>inflamatórias. Os receptores H1 são expressos nas células endoteliais, nas células musculares lisas e</p><p>em neurônios histaminérgicos, sendo esses últimos envolvidos no estado de vigília. Esses receptores</p><p>medeiam reações inflamatórias e alérgicas.</p><p>A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico no</p><p>estômago. Esse subtipo de receptor é expresso nas células parietais da mucosa gástrica regulando</p><p>a secreção ácida. Os receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas e em</p><p>algumas células imunológicas. Os receptores H2 ativam uma cascata de AMPc resultando em</p><p>liberação aumentada de prótons pela bomba de prótons no líquido gástrico.</p><p>Os receptores H3 e H4 e suas ações resultantes ainda constituem uma área de investigação</p><p>ativa.</p><p>5.1.3. Resposta alérgica mediada por histamina</p><p>A histamina desempenha papel importante na reação de hipersensibilidade mediada por IgE,</p><p>também conhecida como reação alérgica. Numa reação alérgica localizada, um alérgeno</p><p>(antígeno) penetra inicialmente numa superfície epitelial (pele, mucosas). Com a ajuda de células T</p><p>helper, o alérgeno estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos IgE, que são específicos contra</p><p>este alérgeno. A seguir, a IgE liga-se a receptores Fc sobre os mastócitos e os basófilos em um</p><p>processo conhecido como sensibilização. Uma vez sensibilizadas com anticorpos IgE, essas células</p><p>imunes são capazes de detectar e responder rapidamente a uma exposição subsequente a um</p><p>mesmo alérgeno. Caso haja reexposição, o alérgno liga-se e estabelece uma ligação cruzada dos</p><p>complexos IgE/receptor FC, desencadenando a desgranulação da célula. A histamina liberada</p><p>pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e</p><p>células endoteliais vasculares. A ativação desses receptores aumentam o fluxo sanguíneo local e a</p><p>permeabilidade vascular. Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória. A</p><p>inflamação prolongada requer a atividade de outras células imunes. A vasodilatação local</p><p>induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas células imunes a área lesada, enquanto o</p><p>aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das células imunes para o tecido.</p><p>A desgranunlação dos mastócitos também pode ocorrer como resposta à lesão tecidual local,</p><p>na ausência de uma resposta imune humoral.</p><p>Na presença de infecção ou lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com</p><p>que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células</p><p>imunes que iniciam os processos de reparo na área lesada. Esse ingurgitamento explica o rubor</p><p>observado nos tecidos inflamados.</p><p>5.1.3.1. Manifestações clínicas</p><p>A reação de hipersensibilidade mediada pela IgE é responsável pelo desenvolvimento de</p><p>certos distúrbios inflamatórios, como a rinite alérgica e urticaria aguda.</p><p>Na rinite alérgica, um alérgeno ambiental como o pólen atravessa o epitélio nasal e</p><p>penetra no tecido subjacente. Nesse local, o alérgeno entra em contato com mastócitos</p><p>previamente sensibilizados e efetua uma ligação cruzada dos complexos IgE/receptor Fc na</p><p>superfície do mastócito. Em consequência, o mastócito sofre desgranulação e libera</p><p>histamina, que se liga a receptores H1 presentes na mucosa nasal e tecidos locais. A</p><p>estimulação dos receptores H1 provoca dilatação dos vasos sanguíneos e aumento da</p><p>permeabilidade vascular, resultando em edema. Essa tumefação da mucosa nasal é</p><p>responsável pela congestão nasal que ocorre na rinite alérgica. O prurido, os espirros, a</p><p>rinorréia e o lacrimejamento que acompanham o processo resultam da ação combinada da</p><p>histamina e de outros mediadores inflamatórios.</p><p>Ocorre também ativação dos mastócitos na urticaria aguda. Nessa afecção um alérgeno,</p><p>como a penicilina, penetra no organismo através de ingestão ou por via parenteral e alcança</p><p>a pele através da circulação. A liberação de histamina resulta em rsposta de papula e</p><p>eritema disseminada, criando placas pruriginosas, eritematosas e edematosas na pele.</p><p>A degranulação de mastócitos sistêmicos pode causar uma condição potencialmente</p><p>fatal, conhecia como anafilaxia. O choque anafilático é desencadeado em um indivíduo</p><p>previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibilidade a uma piacada de inseto,</p><p>antibiótico ou inestão de alimentos altamente alergênicos (como as nozes). Um alérgeno de</p><p>distribuição sistêmica pode estimular os mastócitos e basófilos a liberar histamina em todo o</p><p>corpo. A consequente vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da pressão</p><p>arterial. A liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e</p><p>edema da epiglote. Esse estado de choque anafilático pode ser letal em questão de minutos</p><p>se não for rapidamente tratado pela epinefrina, que induz broncodilatação e vasoconstrição.</p><p>5.2. Abordagem farmacológica: anti-histamínicos</p><p>Anti-histamínicos são antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou H4.</p><p>5.2.1. Anti-histamínicos H1</p><p>Os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos mais do que antagonistas dos receptores H1, ou</p><p>seja, eles se ligam preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbro</p><p>do receptor para sua forma inativa.</p><p>Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os</p><p>sintomas de rinite, conjuntivite, urticaria e prurido. Os anti-histaminicos H1 bloqueiam fortemente o</p><p>aumento da permeabilidade capilar necessário para a formação de edemas e pápulas. As</p><p>propriedades anti-inflamatórias dos anti-histamínicos H1 são atribuíveis a supressão da via do NF-kB;</p><p>Os anti-hiatamínicos H1podem ser classificados em de primeira geração e de segunda geração.</p><p>A diferença na lipofilicidade entre os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações</p><p>respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendência a causar</p><p>depressão do SNC (sonolência).</p><p>Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são compostos neutros em pH fisiológico que</p><p>atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica. São eles a Difenidramina, a Hidroxizina, a</p><p>Clorfeniramina e a Prometazina. Em virtude de seus efeitos depressores proeminentes no SNC, os</p><p>anti-histamínicos H1 de primeira geração também são utilizados no tratamento de insônias.</p><p>***Hidroxizina é um potente agente antipruriginoso</p><p>Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são ionizados em pH fisiológico e não atravessam</p><p>apreciavelmente a barreira hematoencefálica. São eles a Loratadina, a Cetirizina e a</p><p>Fexofenadina.</p><p>5.2.1.1. Efeitos adversos</p><p>Os principais efeitos adversos dos anti-histamínicos H1 consistem em toxicidade do SNC,</p><p>toxicidade cardíaca e efeitos anticolinérgicos.</p><p>5.2.2. Anti-histamínicos H2</p><p>Os antagonistas dos receptores H2 seletivos, que inibem a secreção de ácido gástrico</p><p>induzida</p><p>pela histamina, são antagonistas competitivos e reversíveis da ligação de histamina</p><p>aos receptores H2. Como exemplo, temos a Cimetidina e a Ranitidina. Um efeito adverso</p><p>significativo da Cimetidina envolve a inibição do metabolismo de fármacos mediado pelo</p><p>citocromo P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos</p><p>fármacos administrados concomitantemente.</p><p>6. Drogas opioides (analgesia)</p><p>6.1. Dor</p><p>A dor é a resposta direta a um evento indesejável associado a</p><p>lesão tecidual, como trauma, inflamação ou câncer. A dor</p><p>associa-se à atividade de impulsos em fibras aferentes primáris</p><p>(fibra C em caso de não-mielinizada, transmitindo dor profunda,</p><p>difusa e em queimação, ou fibra Aδ em caso de nervo mielinizado,</p><p>transmitindo dor aguda e bem localizada) que são ativados por</p><p>estíulos de vários tipos (mecânicos, térmicos, químicos, podendo</p><p>ser estímulos internos ou externos).</p><p>A lesão tecidual é a causa imediata da dor e resulta em</p><p>liberação local de uma variedade de substâncias químicas que</p><p>atuam sobre as terminações nervosas, seja ativando-as</p><p>diretamente ou potencializando sua sensibilidade a outras forma</p><p>de estimulação. Os corpos celulares das fibras aferentes</p><p>nociceptivas localizam-se nos gânglios da raiz dorsal.</p><p>Os neurônios nociceptivos aferentes liberam Glutamato, ATP, Neuropeptídeos como a substância P</p><p>e peptídeo relacionado ao gene de calcitocina (CGRP), como neurotransmissores rápidos nas</p><p>sinapses centrais no corno dorsal com neurônios ascendentes que projetam-se para os centros</p><p>superiores.</p><p>Os axônios ascendentes</p><p>trafegam pelos tratos</p><p>espinotalâmicos e fazem</p><p>sinapse com neurônios</p><p>presentes no tálamo, a partir</p><p>dos quais existem outras</p><p>projeções para o córtex</p><p>somatossensitivo, região</p><p>envolvida no processamento</p><p>da dor assim como o</p><p>tálamo.</p><p>A transmissão da dor</p><p>pode ser modulada a partir</p><p>do efeito inibitório das vias</p><p>descendentes provenientes</p><p>do mesencéfalo e do tronco</p><p>encefálico sobre a</p><p>transmissão no corno</p><p>posterior. Sabe-se que a</p><p>estimulação elétrica dessa</p><p>área do cérebro (área</p><p>cinzenta periaquedutal)</p><p>causa analgesia através do</p><p>mecanismo a pouco citado.</p><p>Desta forma, a via inibitória</p><p>descendente é um local</p><p>importante de ação para</p><p>analgésicos opioides.</p><p>Na maioria dos casos, a estimulação das terminações nociceptivas na periferia tem origem</p><p>química. O excesso de estímulos mecânicos ou térmicos obviamente pode causar dor aguda, mas a</p><p>persistência da dor, depois de removido o estímulo, refletem alterações no ambiente químico dos</p><p>aferentes da dor.</p><p>Existe um grupo de canais presentes nos neurônios sensitivos</p><p>que são ativados tanto por estímulos térmicos como por agentes</p><p>químicos. Os mais importantes são o TRPV1, TRPM8 e TRPA1. Os</p><p>agonistas desses canais, como a Capsaicina, abrem o canal,</p><p>que é permeável a Na+, Ca2+ e outros cátions causando</p><p>despolarização e início de potenciais de ação. O grande influxo</p><p>de Ca2+ nas terminações nervosas periféricas também resulta</p><p>em liberação de peptídeos (principalmente substância P e</p><p>CGRP).</p><p>As substâncias mais ativas causadoras de dor são a</p><p>Bradicinina e a Calidina, produzidos sob condições de lesão</p><p>tecidual pela clivagem proteolítica das cininas ativas. A</p><p>bradicinina é uma substância potente na geração de dor,</p><p>atuando em parte, por liberação de prostaglandinas que</p><p>aumentam fortemente a ação direta da bradicinina sobre as</p><p>terminações nervosas. Ou seja, as prostaglandinas não causam</p><p>dor por si só, mas intensificam fortemente o efeito produtor de</p><p>dor de outros agentes como a 5-hidroxitriptamina ou a bradicinina.</p><p>6.1.1. Dor intensa/crônica</p><p>A dor intensa pode originar-se independentemente de qualquer causa predisponente óbvia e</p><p>persistir por muito mais tempo depois que a lesão precipitante esteja resolvida. Também pode</p><p>ocorrer em consequência de lesão cerebral ou de nervo. A maioria dos estados crônicos associa-se</p><p>a aberrações da via fisiológica onrml, dando origem à hiperalgenia (aumento da intensidade da</p><p>dor associada a estímulo nocivo leve).</p><p>6.2. Drogas opioides</p><p>São compostos como a Morfina, a Codeína, a Papaverina e a Heroína.</p><p>Seus agonistas parciais são Nalorfina, Levalofano e a Buprenorfina.</p><p>Também há moléculas com atividade antagonita ao receptor opioide, como a Naloxona.</p><p>Também há opioides endógenos como as Encefalinas e a Endorfina.</p><p>As drogas opioides agem através dos receptores opioides (u, k e δ ), acoplados à proteína G. A ação</p><p>dos opioides inibe a adenilil ciclase, inibindo a via conseguinte de transmissão de sinal. Além disso, a</p><p>interação droga-receptor ativa correntes de K+ operada pelo receptor, gerando hiperpolarização e</p><p>suprimindo as correntes de Ca2+ que liberariam os neurotransmissores da dor.</p><p>A overdose do uso de fármacos opioides pode levar a coma, miose e depressão respiratória. O</p><p>tratamento é feito com ventilação e com o uso de antagonista opioide.</p><p>7. Farmacologia do aparelho respiratório</p><p>7.1. Asma</p><p>A asma é uma doença crônica das vias respiratórias</p><p>caracterizada por exacerbações intermitentes de doença</p><p>aguda (crises de asma). Os sintomas de asma consistem em</p><p>dispneia e sibilancia, bem como a produção de muco e tosse. A</p><p>asma é tanto uma doença pulmonar obstrutiva (disfunção nas</p><p>vias respiratórias que regulam o tônus do musculo liso) quanto</p><p>uma doença inflamatória (decorre da função imune nas vias</p><p>respiratórias); o componente obstrutivo caracteriza-se pela</p><p>broncoconstrição, enquanto o componente inflamatório</p><p>caracteriza-se por edema das vias respiratórias, secreção de</p><p>muco, hiperplasia das células caliciformes e infiltração de uma</p><p>ampla variedade de células imunes e inflamatórias, que liberam diversas citocinas associadas. Embora</p><p>a obstrução das vias respiratória seja, na maioria dos casos, reversível, a asma, com o decorrer do</p><p>tempo, pode causar remodelagem das vias respiratórias e deterioração permanente da função</p><p>pulmonar.</p><p>A asma causa hiper-reatividade brônquica, ou seja, sensibilidade anormal a uma ampla variedade</p><p>de estímulos, como os irritantes químicos, o ar frio e fármacos estimulantes, todos os quais podem resultar</p><p>em broncoconstrição. Na asma alérgica, essas características podem ser iniciadas pela sensibilização a</p><p>alérgenos, mas, uma vez estabelecidas, as crises de asma podem ser desencadeadas por vários</p><p>estíulos, como infecção viral, exercício (no qual o estímulo pode ser o ar frio ou ressecamento das vias</p><p>aéreas) e poluentes atmosféricos.</p><p>7.1.1. Função imune na patogênese da asma</p><p>A inalação de alérgenos induz uma resposta exagerada das células Th2, predominantes durante</p><p>a asma, gerando inflamação característica e hiper-responsividade brônquica. A resposta Th1 é</p><p>pouco estimulada, produzindo apenas um baixo nível de anticorpos IgG.</p><p>Os asmáticos tem linfócitos Th2 elevados em sua mucosa brônquica, ativados pelos mecanismos</p><p>gerados pelos alérgenos. As citocinas Th2 liberadas atrae, eosinófilospara a superfície mucosa, além</p><p>de que a Il-5 e o fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos induzem os eosinófilos a</p><p>produzir cistenil-leucotreinos e liberar proteínas dos grândulos que lesam o epitélio. Esse dano é uma</p><p>causa de hiper-responsividade brônquica. Além disso, as citocinas Th2 também promovem síntese</p><p>de IgE, já que a IL-4 e IL-13 ligam os linfócitos B para a síntese de IgE e causam expressão de</p><p>receptores de IgE em mastócitos e eosinófilos, além de aumentar a adesão de eosinófilos ao</p><p>endotélio.</p><p>7.1.2. Fase imediata x fase tardia</p><p>A fase imediata consiste na resposta</p><p>inicial à provocação pelo alérgeno e</p><p>ocorre causada por espasmos da</p><p>usculatura lisa brônquica. A interação do</p><p>alérgeno com a IgE fiada em mastócitos</p><p>causa liberação da histamina, leucotrieno</p><p>B4 e PGD2. Várias quimiotaxinas e</p><p>quimiocinas atraem leucócitos</p><p>(principalmente eosinófilos e células</p><p>mononucleares para a área), preparando</p><p>o terreno para a fase tardia.</p><p>A fase tardia pode ser noturna. Trata-se</p><p>de uma reação inflamatória progressiva</p><p>cujo inicio ocorreu durante a primeira fase,</p><p>sendo de particular importância o influxo</p><p>de linfócitos Th2. As células inflamatórias</p><p>incluem eosinófilos ativados. Estes liberam</p><p>cisteinil-leucotrienos, IL-3, IL-5 e IL-8 e</p><p>proteínas tóxicas como a proteína</p><p>catiônica de osinófilos, proteína básica</p><p>maior e neurotoxina derivada de</p><p>eosinófilos, que causam lesão e perda de</p><p>epitélio. Outros supostos mediadores do</p><p>processo inflamatório na fase tardia são a</p><p>adenosina, NO induzido e neuropeptídios.</p><p>7.2. Farmacologia</p><p>Os medicamentos utilizados no tratamento da asma atuam de duas maneiras: relaxando o músculo</p><p>liso brônquico (fármacos broncodilatadores) ou prevenção e tratamento da inflamação (fármacos anti-</p><p>-inflamatórios).</p><p>7.2.1. Fármacos broncodilatadores</p><p>Os fármacos broncodilatadores revertem o broncoespasmo da fase imedita. Os principais</p><p>fármacos usados como broncodilatadores são agonistas beta-2-adrenérgicos, podendo também</p><p>ser usados antagonistas dos receptores de cisteinil-leucotreinos e antagonistas muscarínicos.</p><p>7.2.1.1. Agonistas Beta-2-adrenérgicos</p><p>Responsáveis por realizar a vasodilatação através do estímulo simpático. São eles os</p><p>fármacos Salbutamol, Terbutalina, Salmeterol e Formoterol.</p><p>7.2.1.2. Antagonistas dos receptores de Cisteinil-leucotrienos</p><p>Leucotrienos (LT1, por exemplo) são responsáveis pelo efeito broncoconstrictor dos Cisteinil-</p><p>Leucotrienos (Cys-LT, ou seja, LTC4, LTD4 e LTE4). Além disso, a Cys-LT aumenta a</p><p>permeabilidade venular, a produção de muco e o influxo de eosinófilos e basófilos para as vias</p><p>aéreas. São os fármacos Montelucaste, Zafirlucaste e Pranlucaste.</p><p>7.2.1.3. Inibidores da síntese de Leucotrienos</p><p>Zileutona</p><p>7.2.1.4. Antagonistas muscarínicos</p><p>Os antagonistas muscarínicos inibem a vasoconstrição causada pelo estímulo vagal nos</p><p>brônquios. São eles o Ipatrópio e Tiotrópio.</p><p>7.2.1.5. Xantinas</p><p>As Xantinas são responsáveis por inibir a Fosfodiesterase, levando a consequente aumento</p><p>de AMPc. Desta forma, são utilizados como broncodilatadores. São eles a Xantina, Cafeína e</p><p>Teofilina.</p><p>7.2.1.6. Antagonistas H1</p><p>Discretamente eficazes para asma atópica leve, especialmente quando esta é</p><p>precipitada por liberação aguda de histamina em pacientes com alergia concomitante.</p><p>7.2.2. Fármacos anti-inflamatórios</p><p>Os anti-inflamatórios inibem ou previnem os componentes inflamatórios tanto da fase imediata</p><p>como da fase tardia. Podem ser usados Glicocorticoides, que impedem a progressão da asma</p><p>crônica e são eficadez na asma grave aguda.</p><p>7.2.2.1. Glicocorticoides</p><p>A ação de relevância para asma é que os glicocorticoides diminuem a formação de</p><p>citocinas, em particular citocinas Th2, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis</p><p>por promover a produção de IgE e expressão de receptores de IgE. Os principais compostos</p><p>usados são a Beclometasona, Budesonida, Fluticasona, Mometasona e Ciclesonida.</p><p>7.2.2.2. Tratamento com anti-IgE</p><p>O Omalizumabe é um anticorpo anti-IgE. Tem efeito em pacientes com asma alérgica bem</p><p>como na rinite alérgica.</p><p>7.2.3. Fármacos antitussígenos</p><p>A tosse é um reflexo protetor que retira material estranho e secreções dos brônquios e</p><p>bronquíolos. Desta forma, nem toda tosse deve ser suprimida ou evitada, como é o caso da tosse</p><p>na asma. A tosse deve ser controlada em situações em que ela não é produtiva, interfere com o</p><p>repouso ou produz outras complicações como deiscências, colapsos vasculares e dor intensa.</p><p>Os antitussígenos são analgésicos opióides que atuam por um efeito mal definido no tronco</p><p>encefálico, deprimindo um ‘‘centro da tosse’’ ainda menos bem definido. Utiliza-se codeína,</p><p>dextrometorfano, folcodina e morfina.</p><p>Grupo de Discussão (GD) – Respostas</p><p>1. O conhecimento do agente causal e do conjunto de mediadores envolvidos em uma resposta</p><p>inflamatória define o tratamento?</p><p>Sim, o conhecimento da origem da resposta inflamatória, da febre e da dor define a conduta terapêutica</p><p>porque os diferentes estímulos ativam diferentes tipo celulares, culminando na síntese/liberação de</p><p>diferentes mediadores, geralmente os alvos da terapia anti-inflamatória.</p><p>2. Qual a característica inerente ao estímulo inflamatório para que este leve ao desencadeamento da</p><p>resposta de fase aguda?</p><p>3. Qual o sinal clinico evidente da resposta de fase aguda? Qual o principal mediador envolvido neste sinal</p><p>clínico?</p><p>O sinal clinico evidente da fase aguda da inflamação é a febre. Os principais mediadores envolvidos são</p><p>IL-1, IL-6 e TNF-alfa. Quando a inflamação é exacerbada, ocorre grande liberação desses mediadores que</p><p>alcançarão a circulação e no hipotálamo induzem a produção de prostaglandinas, que irão agir nos</p><p>termoceptores dos neurônios sensíveis à temperatura, resultando na produção e retenção de calor.</p><p>4. Quais os mediadores envolvidos na dor/hiperalgesia inflamatória?</p><p>Prostaglandinas e bradicinina</p><p>5. Os mediadores e eventos envolvidos no edema inflamatório dependem do estímulo? Ex.</p><p>Sim, Bradicinina e histamina</p><p>6. Quais os mediadores e eventos envolvidos na migração celular?</p><p>A migração celular ocorre em 4 etapas:</p><p>Primeira: mediada pelas selectinas. As células do endotélio, sob efeito do TNF-alfa ou LPS expressam</p><p>selectina E, que se associa ao seu ligante expresso por neutrófilos. Assim, haverá rolamento dessa célula</p><p>sobre o endotélio. Essa associação é de fraca afinidade e causa uma adesão temporária entre o</p><p>endotélio e a célula, fazendo com que ela role sobre o endotélio.</p><p>Segunda: mediada por integrinas. O TNF-alfa estimula a expressão de ICAM no endotélio (não tenho</p><p>certeza dessa parte!!), que interage com integrinas leucocitárias (CD18) e permite a forte adesão dos</p><p>neutrófilos ao endotélio.</p><p>Terceira: extravasamento dos neutrófilos para o tecido lesionado, através de diapedese. É mediada pela</p><p>CD31, expressa tanto pelo neutrófilo quanto pela célula endotelial.</p><p>Quarta: Quando as células chegam do tecido, a migração ocorre de acordo com o gradiente de</p><p>concentração dos fatores quimiotáticos, liberados pelos próprios agentes invasores e peptídeos oriundos</p><p>da degradação tecidual.</p><p>7. Qual o mecanismo de ação e a indicação terapêutica dos fármacos anti-inflamatórios não esteroidais</p><p>(seletivos e não seletivos da COX-2)?</p><p>Os AINES não seletivos agem inibindo tanto COX 1 quanto COX 2, as quais são proteínas responsáveis pela</p><p>transformação do ácido araquidônico em PGG2 e desta para PGH2, respectivamente. Essas PGs são</p><p>responsáveis pela consequente formação de outras PGs, e tromboxano, que são importantes mediadores</p><p>inflamatórios. Além disso, o ácido araquidônico pode formar leucotrienos, pela via da 5-lipoxigenase, o</p><p>qual também atua como mediador inflamatório. Portanto, os AINES impedirão a formação dos mediadores</p><p>inflamatórios (PGs, LTs, TXs), diminuindo o processo inflamatório.</p><p>Os AINES seletivos COX 2 atuam inibindo esta proteína, e consequentemente não há formação de</p><p>prostaciclina, principalmente, a qual tem como função a desagregação plaquetária. Além disso, a COX 2</p><p>também age na formação de PGE2, porém esta também é produzido pela ação da COX 1, portanto, na</p><p>presença do seletivo COX 2 haverá diminuição na síntese de PGE2, importante mediador inflamatório e da</p><p>resposta febril.</p><p>8. Qual o mecanismo de ação, a indicação terapêutica e os principais efeitos colaterais dos fármacos</p><p>anti-inflamatórios esteroidais?</p><p>Indicações terapêuticas: asma, doença autoimune, atrite reumatoide, transplante de órgãos e tecidos,</p><p>inflamação crônica e hipersensibilidade.</p><p>Mecanismo de ação: o glicocorticóide se liga ao receptor de membrana (CBG) e entra na célula, onde se</p><p>ligará ao seu receptor (GR). A partir de então o glicocorticóide pode realizar 4 ações:</p><p>1- Ligado ao receptor,</p><p>entram no núcleo e se ligam a proteínas receptoras específicas no tecido alvo para</p><p>regular a expressão dos genes, impedindo que estes produzam proteínas inflamatórias.</p><p>2- Se ligam ao p50 e p65, impedindo que estes se liguem na proteína, impedindo a produção das proteínas</p><p>inflamatórias.</p><p>3- Induzir a síntese de IKB-alfa, a qual forma um complexo com p50 e p65, impedindo a locomoção dos</p><p>mesmos até a proteína para a ligação e consequentemente não haverá ativação e produção das</p><p>proteínas.</p><p>4- Induzir a síntese de anexina-1, a qual bloqueia a PLA2. Assim, não haverá produção de ácido</p><p>araquidônico, e consequentemente não haverá formação de mediadores inflamatórios, inclusive dos</p><p>leucotrienos ( vindos da via da 5-lipoxigenase).</p><p>Principais efeitos colaterais: depressão do sistema imune (diminui a ativação das células do SI, aumenta</p><p>apoptose das células, diminui formação e liberação de citocinas), osteoporose (cortisol ativa osteoclastos</p><p>e reduz osteoblastos), úlcera gástrica (não haverá formação de PGE2 e PGI2, as quais aumentam a</p><p>liberação de muco no estômago e diminuem a liberação de ácido), acúmulo de gordura na face e</p><p>tronco (metabolismo do cortisol).</p><p>9. Qual o mecanismo de ação e a indicação terapêutica do paracetamol e da dipirona?</p><p>Ambos são indicados como antipiréticos e antiálgicos.</p><p>A dipirona atua no SNC, inibindo a COX2 e, consequentemente, a formação de prostaglandinas. Ela não</p><p>tem ação anti-inflamatória, pois seu metabólito não é capaz de se concentrar no local por algum motivo</p><p>ainda não elucidado. A ação anti-álgica da dipirona é causada pela inibição da NO-sintase e pelo</p><p>fechamento dos canais de K+ (impede a neurotransmissão dolorosa).</p><p>O paracetamol age, principalmente, sob a COX2, e assim não causa úlcera gástrica nem diminuição da</p><p>agregação plaquetária (fatores relacionados a COX1). Ele não acessa o sítio de ação da COX 2,</p><p>age na fase de peroxidação, reduzindo ferro IV a ferro III, o qual é inativo. Portanto há inibição da COX 2 e</p><p>consequentemente da formação de mediadores inflamatórios importantes para o processo febril e de dor.</p><p>Sua ação antiálgica se deve ao fato deste fármaco atuar como antagonista dos receptores CB1. O</p><p>paracetamol não tem ação anti-inflamatória porque pode agir e ter um efeito maior no SNC, não</p><p>alcançando o local da inflamação e tem sua função redutora antagonizada pelo aumento da</p><p>concentração de peróxido, o qual é produzido pelos neutrófilos no sítio inflamatório.</p><p>11. Compare os efeitos colaterais dos anti-inflamatórios não esteroidais com aqueles da dipirona e do</p><p>paracetamol.</p><p>Os efeitos colaterais dos AINEs já podem ser vistos mesmo antes do uso prolongado, e são eles:</p><p>* úlceras no TGI por causa da COX-1 no estômago que aumenta a produção de ácido e diminui a</p><p>secreção de muco</p><p>* lesão renal, diminui o fluxo de sangue e taxa de filtração glomerular</p><p>* aumenta o risco de hemorragia pela inibição da agregação plaquetária</p><p>* podem promover broncoconstrição (não indicado para asmáticos)</p><p>Já os efeitos indesejáveis da dipirona e do paracetamol só surgem mediante o uso prolongado e em doses</p><p>acima da dose terapêutica.</p><p>Paracetamol: hepatotoxicidade, o fígado perde sua função.</p><p>Dipirona: granulocitose, decaindo a imunidade do individuo.</p><p>12. Descreva as células envolvidas e os mediadores liberados/formados durante a resposta anafilática</p><p>local e sistêmica.</p><p>Células envolvidas: mastócitos, eosinófilos, IgE..</p><p>Mediadores liberados: histamina, serotonina, heparina, proteases..</p><p>13. Diferencie o tratamento das respostas anafiláticas locais e sistêmicas.</p><p>As respostas anafiláticas, tanto locais, quanto sistêmicas, são tratadas com glicocorticoides. No entanto, no</p><p>caso de uma resposta anafilática sistêmica muito severa, deve-se administrar adrenalina no paciente, uma</p><p>vez que ocorre grande vasodilatação periférica, bem como edema de glote.</p><p>14. Descreva o mecanismo de ação e a utilização terapêutica da difenidramina e da loratadina.</p><p>Difenidramina e loratadina são antagonistas H1 e são usados para tratar reações alérgicas locais.</p><p>Impedem que a Histamina ligue-se ao seu receptor e cause as respostas de reações alérgicas como rubor,</p><p>vasodilatação periférica, etc.</p><p>A difenidramina é medicamento de primeira geração (atravessa a Barreira Hematoencefálica) atingindo</p><p>receptores H1 no cérebro causando sonolência como efeito colateral. Loratadina já é um medicamento</p><p>segunda geração que em pH sanguíneo encontra-se ionizado, portanto não atinge SNC e não causa o</p><p>efeito colateral da sonolência e letargia.</p><p>15. Por que os anti-inflamatórios esteroidais são utilizados para tratamento da resposta anafilática</p><p>enquanto os não-esteroidas podem desencadeá-la?</p><p>Os anti-inflamatórios esteroidais estimulam a expressão de genes para anexina-1 e lipocortinas, que inibem</p><p>a ação da fosfolipase A2, impedindo a mobilização dos fosfolipídeos de membrana e a consequente</p><p>formação do ácido araquidônico; assim, tanto as COX como as LOX têm suas vias interrompidas. Além</p><p>disso, os esteróides inibem a fosfolipase C, impedindo a formação de DAG e IP3 de modo tal que os</p><p>mastócitos não desgranulem e não liberem histamina, potente mediador pró-inflamatório associado à</p><p>reações de hipersensibilidade. Por outro lado, os AINEs inibem apenas as COX, podendo deslocar todo</p><p>substrato (ácido araquidônico) para a via das LOX, o que desencadearia exacerbada produção de</p><p>leucotrienos, prostanóides associados à broncoconstrição, edema e quimiotaxia para células imunes e,</p><p>portanto, podem precipitar uma crise asmática.</p><p>16. Discorra sobre os mecanismos de ação dos analgésicos opióides.</p><p>Os opióides podem agir a nível central e periférico. A nível central, atuam na via descendente, a qual é</p><p>responsável pelo controle da dor. Quem inibirá os neurônios nociceptivos, diminuindo a sensação da dor, é</p><p>o corno dorsal da medula. Este, excita o NRPG, o qual excita NMR. O corno dorsal é ativado quando</p><p>ocorre lesão em algum tecido ou estímulos que levarão a informação para o córtex, tálamo e hipotálamo,</p><p>estes levam informação para a PAG, a qual leva impulsos excitatórios para o NMR, que envia fibras</p><p>serotoninérgicas e noradrenérgicas para o corno dorsal da medula. Assim, os opióides podem atuar na</p><p>PAG, ou ainda, podem agir no NRPG. Ambos os caminhos resultarão na ativação do corno dorsal da</p><p>medula que inibirá os neurônios nociceptivos.</p><p>A nível periférico, os opióides se ligam a receptores mi, que estão acoplados a uma proteína Gi. Esta</p><p>quando ativada estimula AKT, a qual estimula a NO sintase a produzir NO. Este, estimula a produção de</p><p>GMPc, o qual ativa PKG, que abre canais de K+ dependentes de ATP, ocorrendo hiperpolarização da</p><p>membrana e consequentemente não há despolarização, o que desencadearia a propagação do impulso</p><p>nervoso.</p><p>17. Descreva as indicações terapêuticas dos analgésicos opióides.</p><p>Dor moderada a grave</p><p>18. Cite e explique os efeitos colaterais dos analgésicos opióides.</p><p>Sedação, constipação e depleção respiratória.</p><p>19. Qual a utilização terapêutica dos antagonistas de receptores opióides? Explique.</p><p>Em casos de doses excessivas de opióides deve-se usar um antagonista desses receptores e prevenir uma</p><p>overdose.</p><p>20. Qual a estratégia utilizada para reduzir os efeitos colaterais dos analgésicos opióides principalmente</p><p>durante a terapia prolongada</p><p>Associação de analgésicos opióides com analgésicos não opióides ou com anti-inflamatórios, de forma</p><p>que reduza a dose do medicamento opióide e, consequentemente, seus efeitos colaterais.</p><p>21. Diferencie o mecanismo de ação e a utilização terapêutica da difenidramina, da loratadina e da</p><p>ranetidina?</p><p>Difenidramina e loratadina são antagonistas H1 e são usados para tratar reações alérgicas locais.</p><p>Impedem que a Histamina ligue-se ao seu receptor e cause as respostas de reações alérgicas como rubor,</p><p>vasodilatação periférica, etc.</p><p>A difenidramina é medicamento de primeira geração (atravessa a</p><p>Barreira Hematoencefálica) atingindo</p><p>receptores H1 no cérebro causando sonolência como efeito colateral. Loratadina já é um medicamento</p><p>segunda geração que em pH sanguíneo encontra-se ionizado, portanto não atinge SNC e não causa o</p><p>efeito colateral da sonolência e letargia.</p><p>A Ranetidina também é um anti histamínico, porém é inibidor H2 presente principalmente no estômago, ou</p><p>seja, é usado para prevenção e tratamento de úlceras gástricas.</p><p>22. Defina asma.</p><p>A asma pode ser definida como uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias devido ao</p><p>aumento da responsividade da traqueia e brônquios à estímulos que por si só não são nocivos, causando</p><p>episódios intermitentes de dispnéia, tosse, produção de muco e sibilos.</p><p>23. Quais os principais mediadores envolvidos na asma?</p><p>Os principais mediadores envolvidos na asma são os leucotrienos, histamina, prostaglandinas e IgE.</p><p>24. Indique terapias preventivas para tratamento da asma?</p><p>Omalizumabe (Ac anti IgE), Cromoglicatos e Cromonas são os medicamentos utilizados para terapia</p><p>preventiva da asma.</p><p>25. Indique terapias para ceder a crise asmática.</p><p>As terapias indicadas na crise asmática são: Antagonistas de leucotrienos (Zafirlucaste, Montelucaste e</p><p>Pranlucaste); Inibidor da síntese de leucotrienos (Zileutona); Glicocorticóides (Diproprionato de</p><p>Beclometasoza, Triamcinolona, Flunisolida, Propionato de Fluticasona); Antagonistas dos receptores B2</p><p>(Albuterol, Terbutalina, Salmeterol, Formoterol); Xantinas (Cafeína, Teofilina, Teobromina, Emprofilina).</p><p>26. Explique porque os AINEs não podem ser utilizados em pacientes durante uma crise asmática.</p><p>Não se deve utilizar AINEs, principalmente a Aspirina, em pacientes durante a crise asmática, pois os AINEs</p><p>bloqueiam as COX's e dessa forma, o ácido araquidônico formado é desviado para via da 5-lipoxigenase,</p><p>produzindo mais leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4), que são potentes broncoconstrictores, além de</p><p>aumentarem a permeabilidade vascular, a produção de muco e aumentarem a migração de eosinófilos e</p><p>basófilos para as vias aéreas.</p><p>27. Discorra sobre o uso dos fármacos anticolinérgicos (antagonistas de receptores M3) em crises de COPD.</p><p>Os anticolinérgicos (antagonistas M3) apresentam-se eficientes em crise de COPD, essas drogas agem no</p><p>broncoreflexo mediado pelo nervo vago.</p><p>28. Defina hemostasia. Quais são as causas da perda da regulação hemostática?</p><p>29. Mecanismo de ação e indicação terapêutica dos anticoagulantes orais.</p><p>Anticoagulantes orais inibem a gama-carboxilação dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S, inibindo a</p><p>enzima vitamina K redutase que não formará vitamina K, a qual não atuará como cofator na produção</p><p>desses fatores citados.</p><p>Indicação terapêutica: tratamento de doenças tromboembólicas</p><p>30. Mecanismo de ação e indicação terapêutica dos heparinóides.</p><p>Anticoagulantes parenterais, como a heparina, atuam aumentando a interação da trombina com AT III,</p><p>de modo que o sítio de ligação da AT III se altere e facilite a sua interação com os fatores II, IX, X, XI e XII da</p><p>cascata de coagulação. Uma vez AT III ligado a um desses fatores eles se tornam inativos porque esse</p><p>complexo (AT III - fator de coagulação) é inativo.</p><p>Indicação terapêutica:</p><p>31. Interações medicamentosas e efeitos colaterais dos anticoagulantes orais</p><p>As interações medicamentosas podem aumentar ou diminuir o efeito da Warfarina. No caso de aumentar,</p><p>o que pode acontecer é : a inibição do metabolismo da Warfarina (Dissulfiram, Cimetidina,</p><p>Ciprofloxacino...); deslocamento da Warfarina da albubina plasmática (Salicilatos, Coxibes..); Depuração</p><p>aumentada dos fatores de coagulação (hormonios tireoideos); Eliminação das bactérias intestinais com</p><p>consequente diminuição da disponibilidade de K (Antibióticos de amplo espectro); Inibição da sintese e</p><p>aumento da degradação dos fatores de coagulação (testosterona); Inibição da redução da vit K</p><p>(Cefalosporina). E na diminuição do efeito da Warfarina o que pode ocorrer é a aborção reduzida deste</p><p>medicamento (Colestiramina); vitamina K reduzida e anticoagulação diminuida (fármacos que aumentam</p><p>atividade da p450: Carbamazepina)</p><p>32. Interações medicamentosas e efeitos colaterais da heparina.</p><p>É possível a ocorrência de potencialização recíproca, por exemplo, com salicilatos, antiinflamatórios não</p><p>esteróides, anticoagulantes orais, antagonistas de vitamina K, dextranos, dipiridamol, corticosteróides ou</p><p>diidroergotamina,ou outros medicamentos que atuem na coagulação e agregação plaquetária. A</p><p>diminuição do efeito da heparina pode ocorrer em casos de administração concomitante de anti-</p><p>histamínicos, digitálicos, tetraciclinas e em relação aos abusos de administração de nitroglicerina como</p><p>também de nicotina</p><p>Efeitos colaterais: Hipersensibilidade, queda de cabelo, osteoporose, hemorragia gastrointestinal e genito</p><p>urinaria, trombocitopenia e doença tromboembólica.</p><p>33. Compare o mecanismo do efeito antiagregante plaquetário dos seguintes fármacos: aspirina,</p><p>epoprostenol e dipiridamol.</p><p>A Aspirina inibe irreversivelmente a COX-1 e dessa forma a plaqueta não produz mais tromboxano;</p><p>Dipiridamol inibe a captação de adenosina (também é um indutor de agregação plaquetária), e inibe</p><p>debilmente as fosfodiesterases; Epoprostenol é conhecido como uma prostaciclina endógena age na</p><p>adenilato ciclase, aumentando o AMPc.</p><p>34. Indicação terapêutica dos agentes antiplaquetários.</p><p>Acidentes vascular cerebral, infarto do miocardio, crise isquemica transitória...</p><p>35. Mecanismo de ação e indicação terapêutica dos fármacos fibrinolíticos.</p><p>Dissolvem trombos patológicos e depósitos de fibrina. Indicações: infarto agudo do miocardio, trombose</p><p>venosa profunda e embolia pulmonar.</p>