Mecanismo de Reabsorção Renal

Prévia do material em texto

Diuréticos
Referências: Farmacologia Básica e Clínica de Katzung & Trevor, Fisiologia de Berne & Levi 
Diurético é definido como todo agente que aumenta o fluxo urinário, de um modo geral ele age aumentando a excreção de água e sais e reduz a volemia, esse efeito de redução da volemia impacta diretamente na pressão arterial que reduz e por isso alguns deles podem ser usados como anti-hipertensivos, contudo é preciso ressaltar que nem todos os diuréticos são anti hipertensivos, essa classe de medicamentos pode ser usado para tratar diversos quadros como edema, casos de insuficiência renal, hipertensão, insuficiência cardíaca, cirrose, entre outros.
Relembrando:
Mecanismo Fisiológico da Reabsorção Renal
No rim temos os néfrons que são sua unidade funcional os néfrons, os néfrons são quem realizam a nível microscópico a função de filtração, reabsorção e excreção de substâncias. O néfron é formado basicamente por corpúsculo renal com cápsula de Bowmann e glomérulo renal, túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor. Até a cápsula de bowmann será realizado apenas o processo de filtração e formação do filtrado, esse ao adentrar no túbulo proximal ele inicia o processo de reabsorção, esse processo é fundamental, pois permite a recuperação de diversas substâncias importantes, principalmente a água, sem esse processo a capacidade adaptativa e de sobrevivência dos seres vivos reduziria bastante, pois nos desidrataríamos muito facilmente. 
Os túbulos renais (proximal, distal, alça de henle e ducto coletor) estão imersos ao seu redor de interstício e alguns vasos, as células da parede desses túbulos tem uma membrana basolateral (voltada para o interstício) e uma membrana apical (voltada para o lúmen). Na porção inicial, no túbulo proximal o filtrado tem uma composição muito semelhante a do interstício, então para que haja reabsorção é necessário que na membrana basolateral tenham bombas que por transporte ativo criem um gradiente de concentração, de modo a fazer com que o material de interesse do filtrado passe para as células da parede do túbulo e depois para o interstício, sendo assim captado pelos vasos ao redor e reabsorvido.
 Isso vai acontecer da seguinte forma, a bomba de sódio e potássio vai agir colocando sódio pra fora da célula, essa baixa de sódio na célula incitar uma entrada de sódio vindo do interstício e do filtrado para dentro da célula. Essa entrada do sódio vindo do filtrado vai ser por transportes ativos secundários aclopados devido a diferença de gradiente, nesse acoplamento ao sódio vai entrar glicose, aminoácidos para serem reabsorvidos, a entrada de sódio vai também arrastar cloreto para o interstício que entra por via paracelular e via transcelular aclopado ao bicarbonato, ajuda na reabsorção de fosfato pelo transporte sódio-fosfato, ajuda na reabsorção de potássio induzido pela bomba de sódio e potássio, ajuda a reabsorção de água, pois a concentração de íons e componentes na célula e depois no interstício vai atrair a água para o interstício por via paracelular e por via transcelular pela ação das aquaporinas tipo 1 presentes tanto na membrana apical quanto na basolateral, e vai ajudar também indiretamente a reabsorção de bicarbonato pelo transporte sódio-hidrogênio.
Essa reabsorção de bicarbonato é muito importante, pois o bicarbonato é uma solução tampão e ajuda no controle do PH, essa reabsorção vai ser secundária a uma reação de equilíbrio na membrana apical envolvendo a anidrase carbônica, isso vai se dá da seguinte forma o sódio entra e coloca hidrogênio para fora, esse hidrogênio reage com o bicarbonato forma ácido carbônico que rapidamente se dissocia em CO2 e água tudo isso mediado pela enzima anidrase carbônica (tipo IV), essa água é atraída pela concentração de íons vai para o interstício por via transcelular e o CO2 por difusão entra na célula lá uma segunda anidrase carbônica (tipo II) age novamente fazendo o CO2 reagir com a água para formar ácido carbônico que se dissocia em bicarbonato e hidrogênio, o acumulo de hidrogênio na célula altera o PH interno ai tem se uma bomba que retira hidrogênio, à medida que essa bomba retira hidrogênio o sódio adentra a célula, e o bicarbonato formado é transportado pelo interstício por transportes acoplados envolvendo o sódio e cloro.
Após a glicose, aminoácidos, fosfato, adentrarem as células do túbulo, essas substancias vão ser destinadas para o interstício esse transporte das substancias para o interstício é um transporte passivo facilitado e por canais iônicos realizado por proteínas transportadoras presentes na membrana basolateral da célula, essas substancias no interstício vão depois ser captadas pelas células dos vasos sanguíneos próximos retornando assim para o sangue. Durante a absorção é comum que algumas proteínas de baixo peso molecular passem na filtração e sigam para o filtrado, mas as células das paredes dos túbulos (células em escova) conseguem por canalículos absorverem essas proteínas. 
Saindo do túbulo contorcido proximal o filtrado vai passar para a alça de Henle, a alça de Henle é divida em três porções segundo sua reabsorção a alça descendente fina, ascendente fina e ascendente espessa. Na alça descendente fina há a reabsorção de água principalmente pelo mecanismo de aquaporinas e transporte paracelular já explicado, já a alça ascendente fina e espessa não a reabsorção de água, essa região é impermeável a água, por isso sua maior absorção vai ser de íons, como sódio, cloreto, potássio, cálcio, magnésio. Esses processos se dão da seguinte forma após a reabsorção no túbulo proximal o filtrado chega a alça de Henle descendente fina com a mesma tendência de reabsorção de água, pois o interstício está concentrado em íons e continua a “puxar” água, já quando o filtrado chega a parte ascendente fina ele está hiperosmolar (concentrado em íons) e essa diferença de gradiente entre o filtrado na parte ascendente e o interstício vai criar uma tendência de reabsorção passiva de íons por transportadores na membrana apical (transportador Na+/ 2CL-/K+), nesse ponto a água não é mais reabsorvida, pois na porção ascendente da alça de Henle não há aquaporinas que permitam a passagem da água através da célula e as junções oclusivas entre as células são bastante fortes, não permitindo a passagem de água por via paracelular.
Nesse sistema é importante perceber que tudo está articulado e interligado, tudo ocorre paralelamente, tudo que ocorre de um lado do túbulo vai ocorrer do outro, por está mergulhado no interstício, por exemplo, se não tiver a absorção de íons na parte ascendente o gradiente necessário no interstício não se formará e com isso o túbulo proximal e parte descendente da alça não vão conseguir absorver água, e se não houver a reabsorção de água vai ser difícil reabsorver os íons na parte ascendente e túbulo proximal da alça, essa dinâmica é chamado mecanismo de contra corrente.
Saindo da alça de Henle o filtrado vai ser destinado ao túbulo distal, o túbulo distal como a parte ascendente da alça de Henle é impermeável água, por isso nessa região do túbulo vai ser reabsorvido íons como sódio, cloreto, cálcio, potássio, entre outros. Entre esses íons absorvidos os principais íons reabsorvidos nessa região é sódio e cloreto, essa absorção é mediada por um co-transporte sódio cloro presente na membrana apical e depois desses adentrarem na célula vão para o interstício pela bomba que coloca sódio pra fora e o cloro por canais iônicos existentes na membrana basolateral. 
Depois disso, o filtrado vai ser direcionado para o ducto coletor (néfron distal) nele há dois tipos de células as células principais e as células intercaladas, essa região é parcialmente impenetrável a água, parcialmente, pois mediante ação do ADH ela pode realizar reabsorção de água, é reabsorvido no ducto principalmente sódio (transportador ENAC), essa função de reabsorção de sódio e água é realizada pelas células principais, elas também realizam a excreção de potássio isso porque na membrana das células principais há canaisde potássio que saem passivamente da célula com o funcionamento da bomba de sódio e potássio, o cloro também é absorvido, mas sua absorção é por via paracelular.
 As células intercalares são de dois tipos: alfa e beta, as células alfa atuam na acidose, pois essas células diante do estimulo de acidose vai realizar maior excreção de hidrogênio e maior reabsorção de bicarbonato e potássio, e as células do tipo beta atuam na alcalose, pois estas diante do estimulo de alcalose vão realizar maior excreção de bicarbonato e potássio e reabsorção de hidrogênio. Isso vai se dá da seguinte forma em condições de acidose, o excesso de H vai reagir com o bicarbonato do interstício, formar CO2 ele entra na célula volta a reagir e forma hidrogênio e bicarbonato intracelular, esse hidrogênio em excesso precisa ser excretado no filtrado por uma bomba de hidrogênio e com sua excreção há simultaneamente a captação de potássio, esse bicarbonato vai ser transportado novamente para o interstício por transportadores presentes na membrana basolateral e junto a saída do bicarbonato há a entrada de cloro. No mecanismo dá alcalose, eu tenho uma baixa de hidrogênio no sangue e interstício, o filtrado que tem bastante hidrogênio realiza reação e produz CO2, esse entra na célula, reage, forma bicarbonato e hidrogênio, o bicarbonato é retirado da célula e vai para o filtrado por transportadores na membrana apical e o hidrogênio em excesso é retirado pela bomba de hidrogênio presente na membrana basolateral, junto a saída de hidrogênio há a entrada de potássio esse que vai para o filtrado por canais iônicos presentes na membrana apical.
A reabsorção de água no ducto coletor vai acontecer pela ação do ADH (vasopressina) este hormônio ao se ligar em receptores de células principais vai ativar uma cascata de segundos mensageiros envolvendo o AMP que vai estimular a fosforilação proteica e a ativação de Aquaporinas do tipo 2 e sua expressão na membrana apical da célula, essas vão permitir a entrada de água na célula vindo do filtrado e está água vai ser remanejada para o interstício pelas aquaporinas tipo 3 e 4 presentes na membrana basolateral, antes disso a angiotensina II vai agir estimulando a reabsorção de sódio e a secreção do próprio ADH.
Mecanismo da Aldosterona e do ADH 
 
 Túbulos renais
· Túbulo Proximal: nesse ponto é reabsorvido quase 67% do filtrado, é onde ocorre a maior parte da absorção, glicose, aminoácidos (100%), reabsorção de bicarbonato (80% a 90%), cálcio 70%, água, cloreto, sódio e potássio em torno de 67%.
· Alça de Henle: 15% de água (descendente fina), 25% sódio e cloro, 20% de cálcio, potássio e magnésio, 15% de bicarbonato.
· Túbulo Distal: não absorve água, absorve cerca de 8% do sódio e cloreto filtrado, reabsorve cálcio (controle hormonal).
· Ducto coletor: é impermeável a água, reabsorve de 2 a 5% do sódio filtrado, secreta um pouco de potássio e hidrogênio, reabsorve de 8 a 17% de água do filtrado (mediante ação do ADH).
Mecanismo de controle da filtração renal
No controle local da pressão de médio e longo prazo realizada pelos rins essa regulação vai ser dada pelo controle da filtração e o sistema renina- angiotensina envolvendo o aparelho justaglomerular, dentro desse aparelho há a macula densa, que são células são muito sensíveis a variações de concentração de íons na urina principalmente do sódio, há células mesangiais, que são células que envolvem o espaço entre a cápsula, as arteríolas aferentes e eferentes e o túbulo distal, há células justa glomerulares, e há as arteríolas aferente e eferente que levam e trazem o sangue, a arteríola aferente contém barorreceptores, que são receptores sensíveis a mudanças de pressão. Quando a macula densa percebe modificações na concentração da urina ela ativa as células mesangiais e essas ativam a produção de renina feita pelas células justaglomerulares, essa renina ativa o mecanismo miogênico e há controle da filtração, e assim controle indireto da pressão, pela contração da arteríola, pois quando está reabsorvendo muito significa que o sódio está baixo na urina e alto no sangue, o que gera uma elevação da pressão, fazendo com que o sistema renal responda induzindo a contração da arteríola aferente reduzindo a filtração e reabsorção e inibindo as células justaglomerulares e sua secreção de renina, e quando está reabsorvendo pouco o sódio está alto na urina e baixo no sangue, o que gera uma redução da pressão, e o sistema renal ela induz a contração da arteríola eferente e estimula a secreção de renina pelas células justaglomerulares. Essa regulação da pressão pelo controle da filtração por vasoconstricção mediada pela angiotensina II, e se dá pela regulação volemia corporal, pois uma menor filtração implica em menor reabsorção, maior excreção e um menor volume e pressão sanguínea. 
 
Mecanismo do Edema 
 Edema é o acumulo de liquido no espaço extra vascular, esse edema pode ser intracelular ou extracelular (mais comum), esse acúmulo pode ser gerado por uma hiponatremia, distúrbio nutricional (edema intracelular), aumento da pressão no capilar, redução das proteínas plasmáticas, aumento da permeabilidade capilar, bloqueio dos vasos linfáticos (edema extracelular), para compreender o mecanismo do edema é preciso entender as forças de Starlling e o mecanismo fisiológico do transporte de substancias no corpo. O sangue ao deixar o coração ele sai com uma certa pressão que vai no caminho até os tecidos reduzindo, o sangue é também composto de uma parte liquida e uma parte sólida a parte liquida refere ao plasma formado por água e sais principalmente e uma parte sólida formada pelas células, glicose e proteínas diluídas ali, a parte liquida exerce uma pressão nos vasos chamada pressão hidrostática e a parte sólida exerce uma pressão chamada pressão osmótica essas duas pressões funcionam em um equilíbrio. A medida que o sangue caminha em direção aos capilares vamos ter uma redução da pressão, contudo a redução do calibre e a elasticidade dos vasos ajuda a manter a pressão em condições ideais e preservar o fluxo sangue no corpo, mesmo com essa redução da pressão, a pressão nas arteríolas ainda é alta com isso a pressão hidrostática também é alta e permanece assim até os capilares em contra partida a pressão hidrostática nas vênulas é baixa e a pressão osmótica dela é alta, essa diferença de pressão vai fazer a parte liquida do sangue fluir em direção as vênulas, e uma pequena parte que não consegue adentrar extravasa para interstício e é captado pelo sistema linfático. Entendendo isso sabemos que o edema vai acontecer quando aumentamos a pressão hidrostática, quando reduzimos a pressão osmótica (deficiência de proteínas, principalmente a albumina), quando alteramos os vasos linfáticos e quando temos uma retenção de sódio. 
Classificação dos diuréticos:
1. Inibidores de Anidrase Carbônica (TCP):
Os inibidores da anidrase carbônica vão impedir a reabsorção do bicarbonato no túbulo proximal, essa inibição vai atrapalhar a reabsorção de sódio e consequentemente a reabsorção de água. Isso se dá, pois a Anidrase Carbônica não transforma o ácido carbônico em CO2 e água no filtrado, o ácido carbônico entra na célula, acidifica a célula, inibindo o funcionamento da bomba de sódio- potássio, atrapalhando a entrada do sódio, do potássio e do bicarbonato de volta para o sangue, com isso a urina desse individuo vai ficar rica em sódio e bicarbonato. Com isso podendo gerar acidose no sangue e alcalose urinária, essa urina rica em sódio ao passar pela mácula densa e ser captada em alta de sódio, ela desencadeia um processo hipertensivo compensatório. Essa medicação é prescrevida principalmente em caso de glaucoma (redução da formação de humor aquoso pelos inibidores da anidrase carbônica diminui a pressão intraocular).
Representantes: Acetozalamida, dorzolamida, brinzolamida.
2. Diuréticos de Alça
Os diuréticos de alça são divididos em: osmóticos (parte descendente da alça de Henle) e os de alto limiar (parte ascendente da alça de Henle). 
· Diuréticos osmóticos:são chamados de farmacologicamente inertes, fazem parte dos diuréticos de alça, são fármacos que aumentam a concentração do filtrado no túbulo, ao aumentar essa concentração do filtrado você altera o equilíbrio entre o gradiente do filtrado e do interstício reduzindo a absorção de água. 
Representante: Manitol, usado em casos de edema encefálico.
· Diuréticos de alto limiar: são os diuréticos mais potentes entre essa classe de medicamentos, agem principalmente na parte ascendente espessa da alça de Henle, inibindo o transportador Na+/ 2CL-/K+ o bloqueio desse transporte vai reduzir a reabsorção de íons de cloro, sódio, potássio, a entrada desses íons no interstício criava um gradiente para reabsorção de cálcio e magnésio por via paracelular, como houve o bloqueio no transportador, esses íons também não são mais reabsorvidos, gerando assim uma urina bastante alcalina e uma baixa concentração dos mesmos no sangue. 
 Representantes: Furosemida, torsemida, bumetanida, usado em casos de hipercalcemia, insuficiência cardíaca congestiva com edema pulmonar (redução do cálcio, redução da contratilidade cardíaca, venodilatação, redução da volemia e consequentemente redução do debito cardíaco), insuficiência renal, hipertensão associada (edema, insuficiência, ou cirosse). 
Contraindicações importantes: A furosemida reduz a concentração de Magnésio no sangue, esse íon é essencial para inserção da GLUT 4 na membrana, e é também co-fator de outras reações na célula, essa redução vai fazer a GLUT tenha dificuldade em agir, diminuindo a absorção de glicose, gerando uma hiperglicemia, isso é perigoso para pacientes diabéticos.A furosemida ao bloquear o transportador Na+/ 2CL-/K+ dificulta também a saída do ácido úrico que vai do sangue para o filtrado com a entrada do cloro potássio no interstício, com isso o uso da furosemida pode levar a gota.
Interação medicamentosa perigosa: digitálicos + furosemida, gera uma Intoxicação digitálica. A digoxina (digitálico) é um medicamento cadiogênico, indicado para pacientes com insuficiência cardíaca para aumentar a contratilidade cardíaca pela redução da volemia, ele vai agir inibindo a bomba de sódio e potássio do coração, sem o potássio o cálcio não sai da célula e a concentração interna de cálcio aumenta, essa retenção de cálcio gera um aumento na força de contratilidade cardíaca. O efeito desse medicamento é bastante intenso e seu efeito é mediado pelo potássio que compete pelo sitio de ligação do receptor com o medicamento controlando sua função. Como a furosemida é um diurético que age bloqueando o canal sódio/cloro/potássio reduzindo a concentração desses íons no sangue, gera uma hipocalemia e sem potássio combinado a uso de digitálicos é perigoso, pois pode causar arritmias e conduzir a um infarto.
3. Diuréticos Tiazídicos
São usados clinicamente para tratar a hipertensão (PA>130/90 mmHg), são medicamentos que agem na primeira porção do túbulo distal do néfron renal, nessa porção há um excreção de uma parte do potássio, hidrogênio e ácido úrico na urina e o sódio e cloro estão sendo absorvidos e mandados para o sangue, a hidroclorotiazida vai agir bloqueando o transportador sódio cloro na membrana apical então o sódio e cloro não são reabsorvidos, como conseqüência temos uma perda de potássio (hipocalemia), pois a reabsorção do potássio é dependente da reabsorção de cloro e sódio, mas teremos uma grande absorção de cálcio. 
Essa perda de potássio é parcial, pois só na porção inicial do túbulo distal em que há predominância de células principais, mais para o final há uma predominância de células intercalares que não tem esses canais de potássio. A partir disso, há uma redução significativa da concentração de íons no interstício que dificulta a reabsorção de água, causando a hipovolemia e reduzindo a pressão, consequentemente teremos também a dificuldade de excreção do ácido úrico, pelo bloqueio do transportador sódio cloro, aumentando o risco de artrite gotosa. 
Representantes: Hidroclorotiazida, Indapamida, Clortalidona (pode inibir a anidrase carbônica), Clorotiazida as principais indicações para o uso de diuréticos tiazídicos são as seguintes hipertensão, insuficiência cardíaca; nefrolitíase devido à hipercalciúria idiopática e diabetes insípido nefro gênico.
Contraindicação: tumor de pele não melanômico, gota, a hidroclorotiazida ao ser metabolizado incentiva a quebra de glicogênio no fígado e com isso há o aumento da glicose no sangue, podendo levar a uma hiperglicemia, pode levar a uma acidose (redução do bicarbonato) pela hiponatremia.
4. Diuréticos poupadores de potássio:
Os diuréticos poupadores de potássio vão atuar no ducto coletor e túbulo contorcido distal (porção final), eles são diuréticos de segunda linha para o tratamento da hipertensão, também são utilizados para o tratamento do edema. A amilorida, triantereno vão agir no túbulo distal bloqueando o transportador de sódio da membrana apical impedindo sua reabsorção e aumentando sua excreção na urina, esse bloqueio atrapalha o funcionamento da bomba de sódio e potássio na membrana basolateral gerando uma manutenção da concentração de potássio no sangue, e aumentando a excreção de água. A espirinolactoma e eplerona são antagonistas de aldosterona vão agir no túbulo distal e ducto coletor, no citoplasma das células dessa região esses medicamentos agem bloqueando o receptor de aldosterona, inibindo a ação da aldosterona, ou seja, a ação de estimulo a bomba de sódio potássio e dos canais transportadores Enac para reabsorção de sódio no túbulo distal ficam reduzidas, e podem também agir como antagonistas de ADH bloqueando os receptores de ADH do ducto coletor, assim a mobilização de aquaporinas na membrana apical do ducto coletor vai ficar reduzida, com isso vai haver o aumento da excreção de sódio na urina, e uma hipercalemia, pois sem a bomba de sódio e potássio o potássio se mantém no sangue.
Representantes: amilorida, triantereno, espirinolactoma, eplerona.
Contraindicações: A espirinolactoma pode ter alguns efeitos colaterais, pois aumenta a quantidade de hormônios androgênicos (estrogênio, progesterona, testosterona) podendo gerar uma condição de ginecomastia, pode ser usado também para o tratamento da acne. 
Fisiologia do Mecanismo de ação dos Diuréticos