imunopatologia da covid-19 en pt

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Recebido: 22 de abril de 2020 | Revisado: 7 de maio de 2020 | Aceito: 9 de maio de 2020 DOI: 10.1111 / 
all.14364
ARTIGO REVI EW
Resposta imune ao SARS-CoV-2 e mecanismos de alterações 
imunopatológicas em COVID-19
Ahmet Kursat Azkur 1
Willem van de Veen 2 | Marie-Charlotte Brüggen 4,5,6,7 | LiamO'Mahony 8
Yadong Gao 9 | Kari Nadeau 10 | Cezmi A. Akdis 2,4
| Mübeccel Akdis 2 | Dilek Azkur 3 | Milena Sokolowska 2 |
|
1 Departamento de Virologia, Faculdade de Medicina 
Veterinária, Universidade de Kirikkale, Kirikkale, Turquia
2 Instituto Suíço de Pesquisa em Alergia e Asma (SIAF), 
Universidade de Zurique, Davos, Suíça
3 Divisão de Alergia e Imunologia Pediátrica, Departamento 
de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade de 
Kirikkale, Kirikkale, Turquia
4 Christine Kühne-Center for Allergy Research and 
Education, Davos, Suíça
5 Departamento de Dermatologia, Hospital Universitário 
de Zurique, Zurique, Suíça
6 Faculdade de Medicina da Universidade de Zurique, 
Zurique, Suíça
7 Hochgebirgsklinik Davos, Davos,
Suíça
8 Departamentos de Medicina e
Microbiologia, APC Microbiome Ireland, University 
College Cork, Cork, Irlanda
9 Departamento de Alergologia, Hospital Zhongnan da 
Universidade de Wuhan, Wuhan, China
10 Sean N. Parker Center for Allergy and Asthma 
Research, Stanford University, Stanford, CA, EUA
Resumo
Como uma doença zoonótica que já se espalhou globalmente para vários milhões de seres humanos e possivelmente para animais 
domésticos e selvagens, a erradicação da doença coronavírus 2019 (COVID-19) parece praticamente impossível. Há uma necessidade 
urgente de melhorar nossa compreensão da imunologia desta doença para conter a pandemia, desenvolvendo vacinas e medicamentos 
para a prevenção e tratamento de pacientes. Nesta revisão, pretendemos melhorar nossa compreensão sobre a resposta imune e 
alterações imunopatológicas em pacientes ligados a condições clínicas em deterioração, como tempestade de citocinas, síndrome do 
desconforto respiratório agudo, achados de autópsia e alterações em reagentes de fase aguda e bioquímica sérica em COVID- 19 
Semelhante a muitas outras infecções virais, doença assintomática está presente em uma fração significativa, mas atualmente 
desconhecida, dos indivíduos afetados. Na maioria dos pacientes, ocorre tipicamente uma doença respiratória viral autolimitada de 1 
semana, que termina com o desenvolvimento de células T antivirais neutralizantes e imunidade de anticorpos. Os níveis de anticorpos 
específicos do vírus do tipo IgM, IgA e IgG são medidas importantes para prever a imunidade da população contra esta doença e se a 
reatividade cruzada com outros coronavírus está ocorrendo. Carga viral elevada durante a primeira infecção e exposição repetida ao vírus, 
especialmente em profissionais de saúde, pode ser um fator importante para a gravidade da doença. Deve-se observar que muitos aspectos 
de pacientes graves são exclusivos do COVID-19 e raramente são observados em outras infecções virais respiratórias, como linfopenia 
grave e eosinopenia, pneumonia extensa e dano ao tecido pulmonar, uma tempestade de citocinas levando à síndrome do desconforto 
respiratório agudo e insuficiência de múltiplos órgãos. A linfopenia causa um defeito na imunidade regulatória antiviral e imunológica. Ao 
mesmo tempo, uma tempestade de citocinas começa com ampla ativação de células secretoras de citocinas com mecanismos imunes 
inatos e adaptativos, os quais contribuem para um prognóstico ruim. Níveis elevados de reagentes de fase aguda e linfopenia são preditores 
precoces de alta gravidade da doença. A prevenção do desenvolvimento de doenças graves, tempestade de citocinas, síndrome do 
desconforto respiratório agudo e novas abordagens para prevenir seu desenvolvimento serão as principais rotas para futuras áreas de 
pesquisa. À medida que aprendemos a viver em meio ao vírus, A linfopenia causa um defeito na imunidade regulatória antiviral e 
imunológica. Ao mesmo tempo, uma tempestade de citocinas começa com ampla ativação de células secretoras de citocinas com 
mecanismos imunes inatos e adaptativos, os quais contribuem para um prognóstico ruim. Níveis elevados de reagentes de fase aguda e 
linfopenia são preditores precoces de alta gravidade da doença. A prevenção do desenvolvimento de doenças graves, tempestade de 
citocinas, síndrome do desconforto respiratório agudo e novas abordagens para prevenir seu desenvolvimento serão as principais rotas para 
futuras áreas de pesquisa. À medida que aprendemos a viver em meio ao vírus, A linfopenia causa um defeito na imunidade regulatória 
antiviral e imunológica. Ao mesmo tempo, uma tempestade de citocinas começa com ampla ativação de células secretoras de citocinas com 
mecanismos imunes inatos e adaptativos, os quais contribuem para um prognóstico ruim. Níveis elevados de reagentes de fase aguda e 
linfopenia são preditores precoces de alta gravidade da doença. A prevenção do desenvolvimento de doenças graves, tempestade de citocinas, síndrome do desconforto respiratório agudo e novas abordagens para prevenir seu desenvolvimento serão as principais rotas para futuras áreas de pesquisa. À medida que aprendemos a viver em meio ao vírus, Níveis elevados de reagentes de fase aguda e linfopenia são preditores precoces de alta gravidade da doença. A prevenção do desenvolvimento de doenças graves, tempestade de citocinas, síndrome do desconforto respiratório agudo e novas abordagens para prevenir seu desenvolvimento serão as principais rotas para futuras áreas de pesquisa. À medida que aprendemos a viver em meio ao vírus, Níveis elevados de reagentes de fase aguda e linfopenia são preditores precoces de alta gravidade da doença. A prevenção do desenvolvimento de doenças graves, tempestade de citocinas, síndrome do desconforto respiratório agudo e novas abordagens para prevenir seu desenvolvimento serão as principais rotas para futuras áreas de pesquisa. À medida que aprendemos a viver em meio ao vírus,
Correspondência
Cezmi A. Akdis, Instituto Suíço de Pesquisa de Alergia 
e Asma (SIAF), HermanBurchard Strasse 9, 7265 
Davos, Wolfgang, Suíça.
Email: akdisac@siaf.uzh.ch
Azkur e Akdis são os primeiros co-autores.
© 2020 EAACI e John Wiley and Sons A / S. Publicado por John Wiley and Sons Ltd.
1564 | wileyonlinelibrary.com/journal/all Alergia. 2020; 75: 1564–1581.
www.wileyonlinelibrary.com/journal/all
https://orcid.org/0000-0002-5597-8917
https://orcid.org/0000-0003-0554-9943
https://orcid.org/0000-0002-4396-9087
https://orcid.org/0000-0001-9710-6685
https://orcid.org/0000-0003-4705-3583
https://orcid.org/0000-0003-1251-7608
https://orcid.org/0000-0002-2146-2955
mailto:
https://orcid.org/0000-0001-8020-019X
mailto:akdisac@siaf.uzh.ch
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1111%2Fall.14364&domain=pdf&date_stamp=2020-07-11
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compreender a imunologia da doença pode ajudar a conter a pandemia e desenvolver vacinas e 
medicamentos para prevenir e tratar pacientes individuais.
PALAVRAS-CHAVE
COVID-19, tempestade de citocinas, resposta imune, testes imunológicos, imunopatologia, infecções, pandemia, 
vírus
1 | INTRODUÇÃO Novos CoVs zoonóticos altamente patogênicos surgiram durante os últimos 18 anos, que 
podem causar surtos e doenças letais em humanos. O coronavírus SARS (SARS-CoV), 
agora denominado SARS-CoV-1, foi descoberto em novembro de 2002, 1 e o coronavírus da 
síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) em junho de 2012, ambos causaram 
surtos locais e foram contidos antes de causar uma pandemia. 3 O SARSCoV-2 foi 
identificado em dezembro de 2019 após o sequenciamento de amostras clínicas de um 
grupo de pacientes com pneumonia em Wuhan, China (Figura 1). 4 A doença causada pelo 
SARS-CoV-2 é chamada de coronavírus
Coronavírus (CoVs) são vírus de RNA de fita única positiva envelopados pertencentes à 
grande subfamília Coronavirinae, que pode infectar mamíferos e vários outros animais. 1 Sete 
CoVs sãoconhecidos por causar doenças em humanos e podem ser divididos em CoVs de 
baixa e alta patogenicidade. 2 Quatro CoVs de baixa patogenicidade, 229E, NL63, OC43 e 
HKU1, causam doenças leves e são globalmente endêmicos. Eles são chamados de CoVs 
semelhantes à síndrome respiratória aguda não grave (SARS). Três
FIGURA 1 Ligação de vírus, internalização em células epiteliais e replicação. Representação esquemática das organizações genômicas e subgenômicas do SARS-CoV e 
replicação. O SARS-CoV-2 usa o receptor ACE2 e a protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) para a entrada na célula hospedeira. Após a entrada no citoplasma da célula, 
o RNA genômico; os dois grandes quadros de leitura aberta (ORFs) 1ab são traduzidos em um complexo de proteína transcriptase viral (atividade de fosfatase e RNA polimerase 
dependente de RNA (RdRp) e uma helicase). A replicação do genoma envolve a síntese de um RNA de fita negativa completa e serve como molde para o RNA genômico 
completo. Após a tradução, as proteínas estruturais são localizadas nas membranas intracelulares de Golgi, o compartimento intermediário de Golgi do retículo endoplasmático 
(ERGIC) que é chamado de local de brotamento.
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doença 2019 (COVID-19). Desde seu primeiro relatório em dezembro de 2019 em Wuhan, 
China, COVID-19 foi declarado uma pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 
em 11 de março de 2020 e continuou a se espalhar agressivamente por todo o mundo, 
infectando mais de 3 milhões de casos confirmados. 5 Três variantes centrais do vírus atual 
que diferem em sua sequência de aminoácidos foram identificadas, a saber, A,
B e C. O ancestral tipo A e o tipo mutado C são encontrados em proporções significativas 
fora da Ásia Oriental, principalmente na Europa e nos Estados Unidos. O tipo B que 
sofreu mutação e se espalhou é o tipo mais comum no Leste Asiático. 6 O monitoramento 
contínuo das mutações isoladas do vírus por sequenciamento do genoma é necessário 
para monitorar com precisão o desenvolvimento da pandemia. 1221 (13,3%) de 9199 
pessoas testaram positivo para SARS-CoV-2 na Islândia. Muitos dos participantes, 
86,1%, haviam visitado áreas designadas como de alto risco no final de fevereiro (China 
e as regiões montanhosas dos Alpes na Áustria, Itália e Suíça). Os dois haplótipos mais 
comuns na Islândia são A2a3a e A2a2 após o sequenciamento de 643 de 1221 amostras 
de RNA positivas. O haplótipo A2a2 foi mais comumente visto em viajantes vindos da 
Áustria para a Islândia. 7
COVID-19 mostra um perfil complexo com muitas apresentações clínicas diferentes. 
Semelhante a muitas outras infecções virais, as características dos pacientes atualmente 
infectados e seus resultados clínicos podem representar a ponta do iceberg (Figura 2). Os 
pacientes podem ser assintomáticos; apresentar sintomas leves, moderados ou graves; e
apresentado com ou sem pneumonia. 8,9 Casos assintomáticos são comuns, mas até o momento 
existem escassos levantamentos epidemiológicos que fornecem uma porcentagem clara de 
casos assintomáticos. 8,10 Aproximadamente 20% dos pacientes são casos graves que requerem 
hospitalização. 11 Em abril de 2020, a taxa de mortalidade era de aproximadamente 6% dos casos 
confirmados em todo o mundo, mas pode variar significativamente dependendo da qualidade dos 
serviços de saúde e da capacidade hospitalar. O coeficiente de letalidade do COVID-19 foi 
estimado substancialmente mais alto do que as recentes pandemias de influenza (influenza 
H1N1 em 2009). O tempo médio desde o início até a morte foi de 18,8 dias na China e 24,7 dias 
fora da China. A taxa de letalidade foi determinada como 3,6% (1,9-7,2). 12
Embora seja claro que existem casos assintomáticos, 8 a porcentagem real e por 
quanto tempo eles carregam o vírus não são conhecidos. Esta informação pode ser 
obtida por meio da triagem da população para anticorpos IgM, IgG e IgA específicos do 
vírus, que é esperado em breve em muitos centros e será um fator informativo e decisivo 
no controle da pandemia, pois é o principal indicador do desenvolvimento de imunidade 
da população.
Os CoVs não-SARS são responsáveis por 10% -30% das infecções do trato respiratório 
superior em adultos e se apresentam como uma doença de resfriado comum leve em humanos. 13 Pacientes 
com doenças alérgicas comuns não desenvolvem sintomas distintos adicionais ou resultados 
graves. As crianças alérgicas apresentam um curso leve semelhante ao das crianças não 
alérgicas. 8 Em um estudo de 1.099 casos, 3,8% apresentaram diarreia e 5,0%, náusea
FIGURA 2 O iceberg da pandemia COVID-19. 10% -20% 
dos pacientes atualmente diagnosticados aparecem com 
casos graves e 60% com casos leves a moderados. O 
diagnóstico de ácido nucleico viral falso-negativo com 
RT-PCR deve sempre ser considerado como 15% -20% 
nas melhores condições hospitalares experientes, o que 
pode ser maior no campo. Casos assintomáticos 
conhecidos são diagnosticados por triagem aleatória de 
funcionários do hospital e indivíduos com contato próximo 
com casos COVID-19 na casa. No entanto, também há um 
grande número de indivíduos assintomáticos não 
comprovados no fundo do iceberg com sintomas 
semelhantes aos de COVID na anamnese, sem quaisquer 
testes diagnósticos e internação hospitalar. Foram 
relatados certos indivíduos que nunca apresentaram 
sintomas, embora tivessem contato próximo com parentes 
positivos para COVID-19. A taxa geral de mortalidade é de 
6% e atualmente está aumentando em todo o mundo. Os 
relatórios sobre o número de indivíduos recuperados não 
são convincentes atualmente. Os dados são coletados em 
https: // www. worldômetros.info/coronavirus/ e
https://www.who.int/health-topics/coron
um vírus/
https://www.worldometers.info/coronavirus/
https://www.worldometers.info/coronavirus/
https://www.who.int/health-topics/coronavirus/
https://www.who.int/health-topics/coronavirus/
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e vômitos, e esses pacientes foram positivos para ARN da SARS-CoV-2 em amostras de 
fezes. 14 Os casos com uma condição prévia de doença pulmonar obstrutiva crônica ou 
complicados com pneumonia bacteriana secundária são mais graves e podem representar 
uma patogênese imunológica complexa. 8 Pacientes com hipertensão, diabetes, obesidade, 
doença pulmonar crônica, tabagismo ativo e idade avançada estão mais sujeitos a doenças 
graves. 15 A tempestade de citocinas que ocorre em casos graves é um fator importante para 
alta mortalidade, insuficiência de múltiplos órgãos, síndrome do desconforto respiratório 
agudo (SDRA) e coagulação intravascular disseminada.
Como agora é uma zoonose de disseminação mundial, pode ser praticamente 
impossível erradicar totalmente o vírus SARS-CoV-2. A contenção da pandemia é 
desafiadora, pois é muito difícil identificar os portadores do vírus devido à natureza da 
doença. Pode haver presumivelmente alto número de portadores de vírus 
assintomáticos, além de indivíduos infectados recentemente antes do início dos 
sintomas, indivíduos clinicamente recuperados que ainda carregam o vírus e muitos 
animais domésticos e selvagens potencialmente suscetíveis em contato regular com 
humanos (Figura 3). A questão principal será aprender a conviver com esse vírus 
como humanos. Há uma necessidade premente de um melhor entendimento de sua 
imunopatologia, muito mais do que qualquer patógeno anterior, visto que COVID-19 
se tornou a razão número um de morbidade e mortalidade em muitos países.
Este artigo tem como objetivo revisar de forma abrangente o conhecimento atual sobre as 
alterações imunológicas observadas na infecção por COVID-19. Espera-se que todas as 
manifestações clínicas descritas anteriormente apresentem perfis imunológicos locais ou 
sistêmicos distintos. A maioria dos estudos imunológicos até o momento foi relatada em casos 
graves hospitalizados, e quase nenhum estudo de acompanhamento longitudinal existe 
atualmente. No entanto, está claro que asrespostas imunes ao SARS-CoV-2
as infecções incluem todos os braços do sistema imunológico, como barreiras de tecidos, células 
inatas e adaptativas e mediadores. Nosso conhecimento e experiência combinados no combate a 
todos os agentes infecciosos existentes são agora necessários para combater esse vírus.
2 | INFECÇÃO EPITELIAL E CICLO VIRAL
Os coronavírus são nomeados por suas grandes pontas projetando-se do envelope, dando 
ao vírus uma forma semelhante a uma coroa de aproximadamente 100 nm. O envelope 
consiste em uma bicamada lipídica derivada da membrana celular do hospedeiro e quatro 
proteínas estruturais, ponta (S), envelope (E), membrana (M) e nucleoproteína (N), bem 
como um número variável de proteínas não estruturais . O SARS-CoV-2 reconhece a enzima 
conversora de angiotensina 2 (ACE2) para se ligar às células, particularmente às células 
epiteliais respiratórias do hospedeiro (Figura 1). 16,17 Este processo é dependente da serina 
protease do hospedeiro transmembranar protease serina 2 (TMPRSS2), que cliva a proteína 
de pico viral em S1 / S2. A subunidade S2 permite a fusão das membranas virais e celulares. 18
O SARS-CoV-2 replica-se eficientemente em gatos e furões e mal em cães, porcos, 
galinhas e patos. Recentemente, foi demonstrado que os gatos são suscetíveis à 
infecção experimental pelo ar. 19 A infecção de furões e gatos pode ser via o mesmo 
receptor mediado pelo pico transmembrana (S). 17 Após a ligação ao receptor, o vírus 
pode entrar no citoplasma da célula via endocitose. 20 Tradução e processo de 
brotamento em vitro e na Vivo foram estudados nos vírus SARS-CoV-1 e MERS. 21 A 
infecção com SARS-CoV-1 é detectada por vários sensores intercelulares, como RIG I / 
MDA5 / MAVS / TRAF3 / IRF3 / IRF7 e vários TLRs / TRIF / MyD88 / IkB / NF-kB / 
MAPK / vias AP-1. 22 É importante ressaltar que as proteínas SARS podem inibir a 
resposta antiviral bloqueando a via RIG I e IRF3 / 7 em diferentes níveis, o que leva à 
produção ineficiente de interferons tipo 1 e resposta antiviral prejudicada, enquanto 
aumenta a ativação de NF-kB, produção de citocinas pró-inflamatórias e necroptose . 22 Todos 
esses eventos de sinalização podem levar ao aumento da morte celular, 
hiperinflamação e tempestade de citocinas.
3 | IMUNIDADE TREINADA E RESPOSTA IMUNA INATA
A memória imunológica no sistema imunológico inato é chamada de “imunidade 
treinada” e pode afetar a propagação e a intensidade de certas infecções. Durante as 
pandemias de COVID-19, foi hipotetizado que as políticas gerais de vacinação BCG 
adotadas por diferentes países podem ter impactado os padrões de transmissão e / 
ou COVID-19 - morbidade e mortalidade associadas. 23,24 O papel do abandono da 
vacinação com BCG nas últimas décadas em vários países deve ser considerado e 
investigado, especialmente por seu impacto nas respostas imunológicas a infecções 
virais de populações jovens não vacinadas com BCG. A patogenicidade de COVID-19 
é complexa, e a virulência e patogenicidade da doença são adicionalmente
FIGURA 3 Portadores e propagadores SARS-CoV-2. Existem diferentes tipos de portadores 
do vírus no COVID-19, um fator importante para a contenção da pandemia. Eles são listados 
como portadores de vírus assintomáticos, pacientes sintomáticos atuais, pacientes 
recentemente infectados em período de incubação antes do início dos sintomas, pacientes 
clinicamente recuperados que permanecem positivos para SARS-CoV-2 e animais 
domésticos e selvagens suscetíveis. Todos eles têm mecanismos imunológicos específicos 
que são discutidos nesta revisão
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associada à ativação viral da família de receptores semelhantes a NOD citoplasmáticos, 
domínio de pirina contendo inflamassoma 3 (NLRP3) (Tabela 1). A ativação do 
inflamassoma em macrófagos, células epiteliais e talvez até mesmo células endoteliais 
libera citocinas pró-inflamatórias, interleucina (IL) -1 β e IL-18, que contribuem para a 
inflamação patogênica responsável pela gravidade dos sintomas da COVID-19. 25,26 Além 
disso, detectar o RNA viral pelo receptor toll-like (TLR) 3, TLR7, TLR8 e TLR9 ativa o 
NF- κ Via B e um grande número de citocinas pró-inflamatórias com um papel importante 
no início da inflamação induzida por vírus. 27 Há um conhecimento limitado sobre a 
resposta imune inata, além dos níveis elevados de reagentes de fase aguda e 
tempestade de citocinas. A maioria dos relatórios até o momento enfocou resultados 
graves e respostas imunes adaptativas.
Várias proteínas de sinalização imunológica inata são direcionadas pelas proteínas 
virais SARSCoV-2. A via do interferon (IFN) é direcionada por Nsp13, Nsp15 e open 
reading frame (ORF) 9b, e o NF- κ A via B é alvo de Nsp13 e Orf9c. SARS-CoV-2 Orf6 
impede o NUP98-RAE1, um complexo de exportação nuclear de mRNA indutível por 
interferon. Orf3b e Orf9c do SARS-CoV-2 são canônicos para replicação. Como 
mencionado acima, esses dados irão lançar luz para o desenvolvimento de antivirais 
contra o SARS-Cov-2. Um dos medicamentos antivirais é o remdesivir, um inibidor da 
polimerase RNA dependente de RNA análogo de nucleosídeo (RdRP) para o tratamento 
de COVID-19. 28,29
O CD147 (também conhecido como basigin ou EMMPRIN) é expresso em muitos tecidos e 
células e desempenha um papel na proliferação celular, apoptose, migração de células 
tumorais, metástases e diferenciação, especialmente em condições de hipóxia. Uma segunda 
isoforma de CD147, chamada CD147 Ig0-Ig1– Ig2, também foi caracterizada. A desregulação 
de CD147 tem sido associada a quase todos os tipos de câncer e regula a metaloproteinase 
da matriz (MMP) e a produção de fator de crescimento endotelial vascular ou sinais para 
invasão de células tumorais e metástase. 31 Para bloquear a proteína CD147 por 
meplazumabe, prevenir a ligação do pico de SARS-CoV-2 e a infecção subsequente também 
pode ter efeitos benéficos no tratamento com COVID-19. 32
4,1 | Epítopos de células T e B
Após a entrada no hospedeiro, um vírus se liga e invade células que expressam seu receptor 
específico para se replicar. Uma vez que o vírus está dentro das células do tecido, como as 
células epiteliais respiratórias no caso do SARS-CoV-2, os peptídeos virais são apresentados 
através de proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I para células 
T citotóxicas CD8 +. 33 As células T CD8 + tornam-se ativadas e começam a se dividir e mostrar 
expansão clonal e desenvolver células T efetoras e de memória específicas para vírus. As células 
T citotóxicas CD8 + lisam as células de tecido infectadas com vírus (Figura 5). Por um curto 
período, vírus inteiros e partículas virais são reconhecidos por células apresentadoras de 
antígenos profissionais, que são principalmente células dendríticas e macrófagos e apresentam 
peptídeos virais para células T CD4 + por meio de moléculas MHC de Classe II. 33 As células B 
podem reconhecer diretamente os vírus e ser ativadas por eles e também interagir com as células 
T CD4 +. A resposta de anticorpos específicos do vírus primário do isótipo IgM é observada na 
primeira semana após os sintomas. 34
Os anticorpos do isótipo IgG seguem a resposta IgM precoce que, em sua maioria, retém uma 
imunidade vitalícia (Figura 6).
A resposta das células T e B aos determinantes virais e o reconhecimento das células 
infectadas por vírus provam ser centrais para nosso entendimento final
4 RESPOSTAS DE CÉLULAS T E B
A infecção humana por SARS-CoV-2 tem um curso clínico clássico semelhante ao do vírus 
respiratório em mais de 80% dos pacientes, com curso leve a moderado e autolimitado. 
Envolve todos os aspectos até agora conhecidos da resposta imune inata e imunidade das 
células T e B e resposta do anticorpo neutralizante antiviral (Tabela 1, Figura 4). 
Curiosamente, o SARS-CoV-2 infecta linhas de células T humanas por meio de uma nova 
rota através da proteína de pico CD147, presente na superfície dos linfócitosT. 30
TABELA 1 Resumo da imunologia
características do COVID-19
Imunológico
alterar
Respostas de células T
COVID-19
Linfopenia em casos graves (<20%). Linfopenia inicial é preditiva de doença grave.
Linfopenia grave (<5%) é observada em células T CD8 + e pode ser um preditor de 
doença grave.
A imunidade antiviral normal requer uma resposta Th1 de CD4 e CD8. A doença grave mostra uma resposta 
inflamatória grave sistêmica com uma tempestade de citocinas. A resposta à tempestade de citocinas é 
principalmente Th1 e inflamatória. Ele também pode ter um papel importante na ativação do inflamassoma.
Diminuição do número de eosinófilos circulantes em 50% -80% dos pacientes hospitalizados.
Na fase aguda, a IgM específica do vírus aumenta seguido por IgG específica do vírus durante a 
convalescença.
Citocinas inatas e adaptativas são liberadas em grandes quantidades associadas a doenças graves.
Alta em casos graves. Valores inicialmente altos são preditivos de doença grave.
Células T CD8 +
Th1-Th2
respostas
Eosinófilos
Específico
níveis de anticorpos
Tempestade de citocinas
Fase aguda
reagentes
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de vários fenômenos importantes sobre as respostas imunes antivirais. A proteína spike 
do coronavírus abriga as subunidades S1 e S2, que são clivadas no limite S1 / S2 e no 
local de clivagem S2 ′. A proteína spike SARSCoV-2 contém uma sequência de clivagem 
de furina polibásica (PRRARS) com uma inserção de quatro resíduos de aminoácidos 
distintos de SARS-CoV e outros vírus semelhantes a SARS. Foram relatados epítopos 
imunodominantes de células T e B indicados. 35 Como o SARS-CoV-2 é o terceiro vírus 
desse tipo a se manifestar, devido às semelhanças
com os 2 vírus anteriores, SARS-CoV-1 e MERS-CoV, é uma questão importante saber 
se a imunidade da população existente a partir dos surtos de 2002 e 2012 é protetora e 
se os esforços de desenvolvimento de vacinas daquela época podem continuar de onde 
pararam porque houve Houve um número limitado de casos para fazer ensaios clínicos 
para as vacinas desenvolvidas. Esses esforços são totalmente dependentes da 
similaridade dos epítopos das células T e B. Com base na semelhança do SARS-CoV-2 
com o potencial SARS-CoV de células T e epítopos de células B, foi previsto o uso de 
abordagem bioinformática. 36
Três indivíduos recuperados com SARS, 9 e 11 anos após a infecção, foram analisados quanto às 
respostas das células T contra um total de 550 peptídeos das proteínas estruturais do SARS-CoV que 
também podem apresentar reatividade cruzada com o MERS-CoV. As células T de memória 
específicas para SARS persistem em 9 e 11 anos pós-SARS na ausência de antígeno. Todas as 
células T de memória detectadas eram específicas contra as proteínas S, N e M estruturais do 
SARS-CoV, mas não apresentavam reatividade cruzada para MERS. 37 As proteínas estruturais do 
SARS-CoV-2 são geneticamente semelhantes ao SARS-CoV, mas não ao MERSCoV. Apenas 23% e 
16% dos epítopos de células T e B do SARS-CoV conhecidos mapeiam de forma idêntica ao 
SARS-CoV-2, respectivamente. 38 Os epítopos de células T e B claramente reconhecíveis representam 
um potencial para desencadear uma resposta robusta de células T ou anticorpos em SARS-CoV-2 ou 
em resposta à sua vacina mútua. A observação de que muitos epítopos de células B e T são altamente 
conservados entre SARS-CoV e SARS-CoV-2 é importante.
FI GURE 4 Resposta imune ideal à infecção por SARS-CoV-2 ou uma vacina. Prevê-se que 
a infecção aguda e a vacina desenvolvam o mesmo tipo de resposta imunológica com 
imunidade das células T e B e desenvolvimento de anticorpos neutralizantes específicos 
para vírus. A resposta imune normal é caracterizada por doença respiratória viral típica de 
uma semana sem o desenvolvimento de portadores de vírus assintomáticos. Este tipo de 
resposta imune é observada em quase todos os casos leves
FI GURE 5 Resposta imune a coronavírus e outros vírus respiratórios. Depois que o epitélio é infectado com SARS-CoV-2, o vírus em replicação pode causar lise celular e danos diretos ao 
epitélio. O epitélio apresenta antígenos virais às células T CD8 +. Com suas perforinas e granzimas, as células T CD8 + e as células natural killer (NK) podem apresentar citotoxicidade 
para células epiteliais infectadas por vírus e induzir apoptose. As células dendríticas subepiteliais (DC) reconhecem os antígenos do vírus e os apresentam às células T CD4 e induzem a 
diferenciação destas.
Células T em direção à memória Th1, Th17 e auxiliar folicular T de memória (FH). T FH ajuda as células B a se desenvolverem em células plasmáticas (PC) e promove a produção de anticorpos específicos do 
vírus dos isotipos IgM, IgA e IgG. Macrófagos de tecido (M Φ) e as DCs também apresentam antígenos virais para T CD4 +
células
1570 | AZKUR et al.
FI GURE 6 Resposta específica do anticorpo
para SARS-CoV-2. O período de incubação de COVID-19 
é relativamente longo e foi relatado como sendo de 5 a 10 
dias. Uma resposta IgM específica é a resposta inicial do 
anticorpo que começa e atinge o pico em 7 dias. IgM 
continua enquanto a fase aguda da doença continuar. Os 
anticorpos IgA e IgG específicos desenvolvem-se vários 
dias após a IgM e não diminuem para níveis indetectáveis 
 e considera-se que continuem ao longo da vida como 
anticorpos protetores. Esta pesquisa requer um consenso 
internacional sobre o uso da metodologia correta e 
antígenos do SARS-CoV-2
Estratégias de vacinação projetadas para direcionar a resposta imune para essas regiões de 
epítopo conservadas podem gerar imunidade que não é apenas de proteção cruzada em 
vários coronavírus, mas também relativamente resistente à evolução contínua do vírus para 
proteger contra futuras cepas de vírus mutantes. 36
sugeriram que a linfopenia em células T CD8 + poderia ser um preditor independente para a 
gravidade de COVID-19 e eficácia do tratamento. 42 Em outro estudo anterior que analisou os 
índices laboratoriais, doze pacientes com COVID-19 mostraram uma diminuição da porcentagem 
de linfócitos e contagem de células CD8. 43 Em 286 pacientes com COVID-19, os casos graves 
apresentaram maior contagem de leucócitos e neutrófilos e menor contagem de linfócitos, com 
alta proporção de neutrófilos para linfócitos, bem como menores percentagens de monócitos, 
eosinófilos e basófilos. As contagens médias de células T e NK estavam abaixo dos níveis 
normais, enquanto os valores de células B estavam na extremidade inferior da faixa normal. As 
células T mostraram ser mais afetadas pelo SARS-CoV-2, pois a contagem de células T foi 
quase a metade do limite de referência inferior e tende a ser mais reduzida em casos graves. 40 A 
análise do subconjunto de linfócitos revelou uma porcentagem diminuída de linfócitos CD16 + 
CD56 + (4 em 8 pacientes) e uma porcentagem elevada de linfócitos CD3 + (2 em 8 pacientes), 
CD4 + (4 em 8 pacientes) e CD8 + (1 em 8 pacientes) . 44 Em um estudo que analisou pacientes 
criticamente enfermos com pneumonia por SARS-CoV-2, 85% dos pacientes apresentaram 
linfopenia. 45 Os pacientes da unidade de terapia intensiva (UTI) que sofreram com esta infecção 
tiveram uma contagem média de linfócitos de 800 células / microL (valores normais de 1000-4000 
células por 1 µL). 45,46 Observou-se que os linfócitos em pacientes com COVID-19 diminuem 
gradualmente com a progressão da doença. Os pacientes mais velhos com contagens mais 
baixas de linfócitos e plaquetas estavam em maior risco de doença grave e aumento do tempo de 
hospitalização. 47 Uma redução significativa na contagem de linfócitos e sua rápida depleção 
podem desempenhar um papel na patogênese e contribuir para a progressão para COVID-19 
grave. Consequentemente, os medicamentos que visam a proliferação de linfócitos ou a 
prevenção da apoptose, como a interleucina IL-2, IL-7 ou inibidores da proteína 1 de morte 
celular programada (PD1 / PD-L1), podem ajudar a prevenir a linfopenia ourestaurar a contagem 
de linfócitos em pacientes graves. 47 Os valores médios dos três subconjuntos principais de 
linfócitos geralmente diminuíram em pacientes graves com COVID-19, com células T e NK 
estavam abaixo dos valores normais, enquanto as células B estavam na extremidade inferior da 
faixa normal. 40
Em vista dos resultados acima, a porcentagem de linfócitos foi sugerida como um 
biomarcador preditivo para gravidade ou recuperação (Tabela 2). 48
No primeiro momento, 10-12 dias após o início dos sintomas, os pacientes
5 | LINFOPENIA EM CÉLULAS T
A linfopenia associada ao COVID-19 é um importante achado patológico e critério de 
gravidade, que serve como um biomarcador e um possível alvo de intervenção para 
minimizar o risco de doença grave. Alguns agentes infecciosos, como o vírus da 
imunodeficiência humana (HIV), podem causar linfopenia em humanos. Embora não 
faça parte do curso natural e do tipo esperado de resposta imune, pode ser 
observada na gripe, tuberculose, malária e sepse. 39
As alterações na contagem de linfócitos periféricos e a transição de subgrupos de linfócitos 
podem sugerir possíveis mecanismos na patogênese da infecção por SARS-CoV-2. Um 
número limitado de estudos concentrou-se em casos graves de COVID-19, que têm um perfil 
relativamente distinto de células T de memória diminuída e células T CD8 + citotóxicas. As 
análises de citometria de fluxo mostraram que a porcentagem de células T CD4 + virgens 
(CD3 + CD4 + CD45RA +) aumentou e as células T auxiliares de memória (CD3 + CD4 + 
CD45RO +) diminuíram no sangue periférico. 40 A porcentagem de células T citotóxicas CD3 + 
CD8 + CD28 + também diminuiu nos casos graves. No entanto, não houve diferença 
significativa nas células T totais ativadas (CD3 + HLADR +) e células T citotóxicas ativadas 
(CD3 + CD8 + HLA - DR +). Esses pacientes graves também apresentaram níveis mais baixos 
de células T reguladoras (Treg) (CD3 + CD4 + CD25 + CD127
baixo +). 40 Além disso, a hiperativação das células T, manifestada por um aumento no T-helper 
(Th) 17 e a alta citotoxicidade das células T CD8 +, é parcialmente responsável pela grave 
lesão imunológica. 41 Em um estudo semelhante, os níveis de subconjuntos de linfócitos 
periféricos foram avaliados em 60 pacientes com COVID-19 por citometria de fluxo durante o 
curso da doença. Observou-se diminuição no número de linfócitos totais, células T CD4 +, 
células T CD8 +, células B e células assassinas naturais (NK). Os autores
AZKUR et al. | 1571
MESA 2 A porcentagem de linfócitos é decisiva para o prognóstico na 
primeira e segunda visitas 48
durante a tempestade de citocinas e sequestro nos pulmões durante uma pneumonia bilateral 
extensa.
A exposição a altas doses versus baixas doses de SARS-CoV-2 também pode influenciar 
as respostas dos linfócitos. A exposição a altas doses é o caso de profissionais de saúde e 
indivíduos que atualmente apresentam membros da família com disseminação de vírus doentes 
ou assintomáticos. Enquanto a infecção em baixas doses pode levar a uma resposta apropriada 
das células T e B efetoras, anticorpos neutralizantes e eliminação viral rápida, a exposição a 
altas doses pode causar doença grave e atraso na eliminação viral. Isso pode ser devido à 
linfopenia levando a imunidade ineficiente das células T e B, subsequentemente a tempestade de 
citocinas e inflamação destrutiva do tecido (Figura 7).
1º momento
10-12 d depois
início dos sintomas
Leve / Moderado
Forte
Forte
2º momento
17-19 d depois
início dos sintomas
Em recuperação
Arriscado
Doente em estado crítico
Linfócito de sangue
percentagem
> 20%
5% -20%
<5%
com porcentagem de linfócitos maior que 20% foram classificados como leves a moderados e 
recuperaram rapidamente. Pacientes com menos de 20% de linfócitos no momento do 
diagnóstico foram inicialmente classificados como graves. No segundo momento, 17-19 dias 
após o início dos sintomas, pacientes com mais de 20% de linfócitos são aceitos como 
estando em recuperação, e pacientes com% de linfócitos entre 5% e 20% ainda estão em um 
grupo de risco , enquanto os pacientes com linfócitos% menor que 5% estão gravemente 
enfermos com alta taxa de mortalidade.
Os mecanismos pelos quais ocorre uma redução significativa de linfócitos em casos 
graves permanecem obscuros. O tipo de morte de linfócitos deve ser amplamente 
estudado no COVID-19. Pode representar uma modalidade terapêutica para casos 
graves, se seus mecanismos forem mais bem compreendidos. O processo apoptótico 
dos linfócitos pode ser regulado na célula por fatores exógenos e / ou intrínsecos e pode 
ser modulado com o papel de moléculas pró e antiapoptóticas. 49,50
Linfopenia foi encontrada em SARS e MERS, que foram relatados como indutores de 
apoptose no fígado, pulmão e linfócitos T. 51 Para investigar o papel da apoptose em 
pacientes com linfopenia com SARS, quinze pacientes foram investigados quanto aos 
níveis plasmáticos de ligante Fas solúvel e ativação alterada da caspase-3 clivada. 
Pacientes com SARS apresentaram níveis plasmáticos mais elevados do ligante Fas, 
associados a linfócitos CD4 e CD8 positivos para caspase-3 clivada intracelular mais 
elevados na fase aguda da SARS. 52 Foi proposto que a apoptose de linfócitos induz 
linfopenia em pacientes criticamente enfermos com infecção por SARSCoV-2. 53 Além disso, 
piroptose induzida por IL-1 β Foi proposto. 54 Deve-se notar aqui que as evidências estão se 
acumulando sobre a infecção direta de células T com SARS-CoV-2, que também pode 
causar efeito citopático em células T infectadas. 30 Outros mecanismos de linfopenia que 
ainda precisam ser estudados são a supressão da medula óssea
5,1 | Células T regulatórias (Tregs)
As células Tregs desempenham um papel crucial na supressão das respostas imunológicas 
excessivas a patógenos, células cancerosas e órgãos transplantados e na prevenção e controle do 
desenvolvimento de doenças autoimunes e alérgicas. 55,56 As células Tregs podem desempenhar um 
papel crucial na mucosa das vias aéreas, suprimindo células efetoras e mecanismos que danificam os 
tecidos. 57.58
Em infecções respiratórias por vírus, as células Treg podem limitar a imunopatologia 
pulmonar. 59 As Tregs podem proteger da imunopatologia do sistema nervoso central, 
controlando as respostas das células T CD8 na infecção do Nilo Ocidental. 60 Os mecanismos 
moleculares envolvidos na regulação da expressão de forkhead box P3 (FOXP3) e resposta 
específica ao antígeno de células Treg em COVID-19 permanecem obscuros, e mais estudos 
são necessários para explorar sua aplicabilidade no ambiente clínico. Números diminuídos de 
células Treg circulantes (CD3 + CD4 + CD25 + CD127 baixo +) como parte da linfopenia foram 
relatados em COVID-19. 40
6 EOSINOPENIA
Dentro de muitas de suas funções, os eosinófilos foram sugeridos anteriormente como 
células com efeitos antivirais. 61,62 Os eosinófilos contêm e produzem moléculas com 
atividade antiviral e participam da imunidade adaptativa, servindo como células 
apresentadoras de antígeno, conforme demonstrado contra alguns vírus respiratórios em 
vitro e na Vivo,
FI GURE 7 Resposta distinta à exposição e infecção por vírus em altas e baixas doses. A exposição a altas doses pode ocorrer em profissionais de saúde e indivíduos expostos a membros da 
família atualmente doentes ou assintomáticos que disseminam vírus. Enquanto a infecção em baixas doses pode levar a uma resposta apropriada das células T e B efetoras, anticorpos 
neutralizantes e eliminação viral rápida, a exposição a altas doses pode causar doença grave e atraso na eliminação viral. Isso pode ser devido à linfopenia levando a imunidade ineficiente das 
células T e B, subsequentemente a tempestade de citocinas e inflamação destrutiva do tecido
1572 | AZKUR et al.
incluindo vírus sincicial respiratório e influenza. 61 Além da linfopenia, a eosinopenia foi 
observada em 73 de 138 (52,9%) nos casos deCOVID-19 hospitalizados. A 
diminuição da contagem de eosinófilos no sangue se correlaciona positivamente com 
a contagem de linfócitos em casos graves ( r =. 486, P <. 001) e não grave ( r =. 469, P 
<. 001) pacientes após admissão hospitalar. 15 Eosinopenia foi relatada em três 
estudos seguintes. Foi sugerido que a contagem de eosinófilos abaixo dos níveis 
normais poderia ser um biomarcador viável para o diagnóstico de COVID-19. As 
alterações na contagem diferencial de leucócitos do sangue periférico em pacientes 
com COVID-19 e pacientes com outra pneumonia viral foram comparadas. Enquanto 
70% dos pacientes no grupo COVID-19 apresentavam eosinopenia, apenas 16,7% 
dos pacientes no grupo de pneumonia viral não-COVID-19 experimentaram um 
declínio no número de eosinófilos abaixo dos níveis normais. 63 Em um estudo das 
características clínicas de 85 casos fatais com COVID-19 em dois hospitais em 
Wuhan, 81,2% dos pacientes apresentavam contagens de eosinófilos muito baixas na 
admissão. 64 Assim, sugeriu-se que a eosinopenia tem valor diagnóstico ou também 
pode ser um indicador da gravidade da doença. A eosinopenia observada em 
particular nos casos graves de COVID-19 pode ser devida a uma série de razões. 
Pode ser resultado de exaustão imunológica; pode representar a alta taxa de 
migração de eosinófilos do sangue periférico para o órgão infectado ou pode ser 
devido a respostas contínuas e potentes do tipo 1 que antagonizam a resposta do tipo 
2, incluindo IL-5 que pode promover a sobrevivência e ativação dos eosinófilos. Além 
disso, a inibição da saída de eosinófilos da medula óssea, o bloqueio da 
eosinofilopoiese, a expressão reduzida de receptores de quimiocinas / fatores de 
adesão e / ou apoptose direta de eosinófilos induzida por interferons do tipo 1 
liberados durante a infecção aguda podem ser contados nesses mecanismos. 65,66
a expressão do membro A do grupo 2 NK (NKG2A) foi considerada responsável pela 
função prejudicada de células T NK e CD8 + exauridas. Curiosamente, o número de 
células T NK e CD8 + foi restaurado em paralelo à expressão reduzida de NKG2A em 
pacientes convalescentes após a terapia. 67 Esses dados sugerem que uma quebra da 
imunidade antiviral pode desempenhar um papel na patogênese e gravidade em 
COVID-19. Em células T CD8 +, a frequência do não esgotado (PD-1 - CTLA-4 - TIGIT -) subconjunto 
no grupo grave foi significativamente menor. 70 Foi sugerido que o vírus promove uma 
ativação inicial excessiva no início da doença e é seguida por exaustão subsequente 
das células T CD8 +.
8 RESPOSTAS DE ANTICORPOS ESPECÍFICOS PARA 
VÍRUS
Semelhante a muitas outras doenças virais, um aumento na IgM específica do vírus na fase 
aguda seguido por um aumento na IgG específica do vírus em fases posteriores foi 
observado no curso de COVID-19 (Figura 6). 8 Esta área está totalmente aberta para 
pesquisas futuras; entretanto, prevê-se que a infusão de soro de convalescença obtido de 
pacientes já recuperados pode prevenir ou limitar a infecção por SARS-CoV-2. 71 Foi relatado 
que 10 pacientes gravemente enfermos recebendo soroterapia para convalescença 
demonstraram melhora da função pulmonar, oxigenação, redução da inflamação e carga 
viral. 72 Existem mais de um milhão de pacientes recuperados até hoje, cujo soro 
convalescente pode ser usado para imunização passiva para tratamento ou prevenção. Um 
ponto importante a enfatizar o tratamento com soro de convalescença é se o paciente está 
em condição de alta carga viral com pneumonia maciça, o soro de convalescença contendo 
anticorpos específicos do vírus dos tipos IgG1, IgG2 e IgG3 pode ativar o complemento nos 
pulmões e aumentar a destruição do tecido. Nesses casos, o tratamento com IgG4 
específico para vírus deve ser considerado preferencialmente, uma vez que não possui 
nenhuma propriedade ativadora do complemento. 73 As imunoglobulinas totais (IgA, IgG e 
IgM) e proteínas do complemento (C3 e C4) em pacientes com COVID-19 estavam dentro da 
faixa normal. 40 Um aumento foi observado nos níveis de anticorpos IgG ou IgM contra a 
nucleoproteína SARS-CoV-2 (NP) ou domínio de ligação ao receptor (RBD) na maioria dos 
pacientes 10 dias ou mais tarde após o início dos sintomas. Um aumento precoce de IgM, 
seguido posteriormente pelo desenvolvimento de IgG, é uma resposta normal esperada de 
anticorpos (Figura 6). No entanto, níveis específicos de IgG podem ser encontrados em 
níveis já elevados no soro ao mesmo tempo ou mais cedo do que IgM contra SARSCoV-2. 34 Em 
outro estudo, as IgG e IgM específicas do vírus SARS-CoV-2 atingiram níveis máximos 
17-19 dias e 20-22 dias após o início dos sintomas, respectivamente. Outra observação 
interessante foi que os títulos de IgG e IgM no grupo grave COVID-19 são maiores do que no 
grupo não grave. Diferentes tipos de soroconversão foram relatados, como soroconversão 
síncrona de IgG e IgM, soroconversão de IgM anterior à de IgG e soroconversão de IgM 
posterior à de IgG. 34,74 Em um estudo que analisou IgM e IgG específicos por imunoensaio 
enzimático, mais pacientes foram considerados soropositivos para IgG do que IgM no dia 0 e 
dia 5 da admissão hospitalar. Uma proporção maior de pacientes naquele estudo também 
tinha soroconversão IgG mais precoce do que IgM. 75
7 RESPOSTAS DE CÉLULAS T CD8 CITOTÓXICAS
Linfócitos T citotóxicos e células NK em pacientes infectados com SARS-CoV-2 são 
essenciais para montar uma resposta antiviral apropriada. 67 A convenção clássica é que 
o receptor de células T das células T citotóxicas CD8 reconhece os peptídeos virais 
apresentados por moléculas MHC de classe I de células infectadas por vírus e é 
citotóxico para células infectadas por vírus por meio de múltiplos mecanismos, incluindo 
perforina e granzimas (Figura 5). 68 As células T CD8 são críticas para mediar a 
depuração após muitas infecções virais agudas no pulmão. Além disso, as células T 
CD8 de memória são capazes de fornecer proteção contra infecções secundárias. 
Portanto, a indução combinada de células T CD8 específicas para vírus e anticorpos 
pode fornecer imunidade protetora ideal. 69 Na COVID-19, essas células são fortemente 
afetadas pela linfopenia observada e seu número diminui. Como parte da linfopenia, os 
pacientes com COVID-19 apresentam exaustão funcional dos linfócitos citotóxicos 
associados à infecção por SARS-CoV-2. O número total de células T NK e CD8 + 
diminuiu acentuadamente em pacientes com infecção por SARS-CoV-2. Além disso, 
aumentou
AZKUR et al. | 1573
Esses achados sugerem reatividade cruzada dos antígenos usados com IgG específica 
previamente existente devido a outros coronavírus e tais ensaios podem não ser úteis para o 
diagnóstico de COVID-19.
O desenvolvimento da imunidade da mucosa via IgA pode ser importante para 
prevenir infecções por SARS-CoV. Foi demonstrado no contexto da infecção por 
influenza que a IgA secretora desempenha um papel crucial na proteção das 
superfícies da mucosa, neutralizando o vírus ou prevenindo a fixação do vírus ao 
epitélio da mucosa. A imunização passiva foi suficiente para prevenir a infecção do 
pulmão na gripe, mas não pareceu proteger o trato respiratório superior de 
camundongos e furões contra a infecção viral. 76
A resposta IgA específica da hemaglutinina (HA) da influenza secretora no trato respiratório é 
mais eficaz e tem maior proteção cruzada contra infecções por influenza do que a imunidade 
sistêmica induzida por vacinas parenterais em modelos humanos e de camundongos. 77,78 Camundongos 
vacinados por via oral com vírus da gripe têm um efeito protetor no nariz, que se acredita 
estar relacionado a uma resposta de anticorpos IgA nasais. 79 A resposta IgA secretora 
específica do vírus influenza tem um papel protetor nos fluidos pulmonares de camundongos 
idosos após vacinação oral com vírus inativado. 80 Anticorpos IgA neutralizantes específicos 
para MERS-CoV-S1 no fluido de lavagem broncoalveolarmostraram-se protetores em 
camundongos. 81 A IgA específica para SARS-CoV pode desempenhar um papel na proteção 
dos camundongos vacinados com SARS. 82 A vacinação intranasal com adenovírus 
recombinantes que possuem anticorpos neutralizantes locais IgA e IgG sistêmicos induzidos 
pelo genoma da SARS e respostas específicas de células T, que são capazes de proteger 
contra a infecção por SARS-CoV em modelos animais. 83 A sensibilidade e a especificidade 
dos kits de anticorpos específicos comerciais atuais devem ser avaliadas em laboratórios 
independentes e os testes confirmados pela OMS devem ser disponibilizados. O kit de ensaio 
imunoenzimático (ELISA) baseado em IgA foi mais sensível, mas menos específico do que o 
kit baseado em IgG
Kit ELISA. 84 No entanto, novos kits estão continuamente chegando ao mercado e é 
possível desenvolver kits internos dependendo da qualidade do antígeno SARS-CoV-2 
revestido nas placas. A avaliação dos níveis de anticorpos específicos para vírus de 
isotipos IgM e IgG juntamente com RT-PCR são mostrados na Tabela 3. ELISA indireto 
caseiro para detecção de anticorpos IgM, IgA e IgG contra SARS-CoV-2 usando 
nucleocapsídeo recombinante (NP) purificado proteínas como antígenos de revestimento. 
O tempo de desenvolvimento para anticorpos específicos variou significativamente de 
método para método e, neste estudo, foi de 5 dias (variação de 3-6 dias) para IgM e IgA 
específicos, enquanto 14 dias (variação de 10-18 dias) para IgG específica após o início 
dos sintomas (Figura 6). 85
9 REATANTES DE FASE AGUDA
Os reagentes de fase aguda são marcadores diagnósticos em potencial e preditores de 
evolução de doenças em humanos e animais. 86,87 Agentes infecciosos e não infecciosos podem 
induzir uma resposta inflamatória, em que as proteínas de fase aguda aumentam e 
desempenham um papel na defesa do hospedeiro contra a infecção. O acompanhamento de 
pacientes com SARS e MERS demonstrou inicialmente a importância dos reagentes de fase 
aguda para o diagnóstico e predição do prognóstico em infecções graves por coronavírus. Foi 
relatado que a maioria dos pacientes com SARS tinha níveis elevados de proteína C reativa 
(CRP), alanina transaminase (ALT), lactato desidrogenase (LDH) e creatina quinase. 88 Entre os 
45 pacientes infectados com MERSCoV, 13 (28,9%) não tinham pneumonia, 19 pacientes 
tinham pneumonia sem insuficiência respiratória (42,2%) e 13 pacientes tinham insuficiência 
respiratória (28,9%). O aumento dos níveis de PCR representou um fator preditivo para o 
desenvolvimento de pneumonia e insuficiência respiratória naquele estudo. 89
TABELA 3 Imunológico proposto
critérios para o diagnóstico do estágio da doença
Resultado dos testes
PCR
+
IgM
-
IgG
-
Significado clínico
Período de incubação / janela de infecção antes do desenvolvimento 
dos sintomas
Primeiros dias de infecção antes da resposta detectável de 
anticorpos
O ensaio de anticorpos pode ter dado resultados falso-negativos
Estágio inicial da infecção aproximadamente 5-7 d após o 
início dos sintomas
Fase ativa de infecção
Fase tardia ou infecção recorrente IgM 
ELISA é falso-negativo
O estágio inicial da infecção IgG 
pode ser falso-negativo
O resultado do RT-PCR pode ser falso-negativo
Infecção anterior
Pacientes PCR-negativos recuperados
Reatividade cruzada com outros coronavírus
Estágio de recuperação da infecção
Infecção precoce com RT-PCR falso-negativo
+ + -
+
+
+
-
+
+
- + -
- - +
- + +
1574 | AZKUR et al.
A avaliação geral dos reagentes de fase aguda em COVID19 correlaciona níveis elevados 
com aumento da gravidade da doença e morte (Tabela 4). Em 140 pacientes com COVID-19 
hospitalizados, níveis significativamente mais elevados de dímero D, CRP e procalcitonina 
(PCT) foram associados à doença grave em comparação com a doença não grave. Os não 
sobreviventes apresentaram níveis mais elevados de neutrófilos, dímero-D, nitrogênio da uréia 
no sangue e creatinina em comparação com os pacientes recuperados. 15 A terapia 
anticoagulante é recomendada para pacientes com COVID-19, quando o valor do dímero D é 4 
vezes maior que o limite superior normal, exceto para pacientes com contra-indicações de 
anticoagulantes. 45,90 Zhou e cols. Relataram níveis elevados de ALT, LDH, troponina I cardíaca 
de alta sensibilidade, creatina quinase, dímero D, ferritina sérica, IL-6, tempo de protrombina 
(TP), creatinina e PCT foram associados à mortalidade. 91 Outro grupo investigou quarenta e três 
(N = 28 leve e N = 15 grave) pacientes adultos com COVID-19. Os níveis de CRP, IL-6, PT, 
fibrinogênio e dímero-D foram significativamente maiores no grupo grave. 92 Em um total de 135 
pacientes com COVID-19, pacientes graves (N = 40) apresentaram níveis plasmáticos mais 
elevados de PT, tempo de tromboplastina parcial ativada, dímero D, LDH, PCT, albumina, CRP 
e aspartato aminotransferase (AST) em comparação com o grupo leve (N = 95). Os pacientes 
graves eram significativamente mais velhos (idade mediana de 56 anos) e eram mais 
propensos a ter comorbidades subjacentes, como diabetes, doenças cardiovasculares, 
hipertensão e malignidade. 93 Em outro estudo, 113 pacientes morreram de COVID-19 e 161 
pacientes se recuperaram totalmente e tiveram alta. As concentrações de dímero D foram 
significativamente maiores em pacientes falecidos (4,6 µ g /
mL) em comparação com pacientes recuperados (0,6 µ g / mL). Concentrações de PCT, CRP de 
alta sensibilidade, ferritina e sedimentação de eritrócitos
taxa foram significativamente maiores em pacientes falecidos. 94 Níveis significativamente 
elevados de LDH, creatina quinase, troponina I, PT, dímero D, PCR, ferritina, PCT e IL-6 
foram relatados repetidamente no momento do diagnóstico inicial, sugerindo o 
desenvolvimento de um desfecho grave (Tabela 4). Mais pesquisas, consenso e abordagem 
padrão são necessários para identificar quais reagentes de fase aguda são essenciais para o 
diagnóstico precoce, previsão e acompanhamento dos pacientes. 95
10 TEMPESTADE DE CITOCINA
Embora a maioria dos pacientes com COVID-19 se recupere com doença leve e moderada em 
uma semana, alguns desenvolvem pneumonia grave na segunda semana seguida por 
tempestade de citocinas, SDRA, falência de múltiplos órgãos e coagulação intravascular 
disseminada (DIC) na 3ª semana do doença (Figura 8). A tempestade de citocinas é uma rede 
complexa de eventos moleculares graves unificados por um fenótipo clínico de inflamação 
sistêmica, falência de múltiplos órgãos e hiperferritinemia. Ela está consistentemente 
associada à gravidade e ao resultado fatal da doença. A tempestade de citocinas é induzida 
pela ativação de um grande número de células brancas do sangue, incluindo células B, células 
T, células NK, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, monócitos e células de tecido 
residentes, como células epiteliais e endoteliais, que liberam grandes quantidades de citocinas 
pró-inflamatórias. 96 Quaisquer células que a corrente sanguínea ou o próprio vírus e produtos 
virais degradados possam alcançar no corpo podem contribuir para a tempestade de citocinas. 
A tempestade de citocinas também pode ocorrer em uma série de doenças infecciosas e não 
infecciosas
TABELA 4 Mudanças na fase aguda
reagentes e bioquímica sérica em COVID-19
Reagentes de fase aguda e bioquímica 
sérica
Proteína C reativa (CRP)
Taxa de sedimentação de eritrócitos
(ESR)
Procalcitonina (PCT)
Interleucina 6 (IL-6)
Nitrogênio da uréia (BUN)
Creatinina (CRN)
Alanina transaminase (ALT)
Aspartato aminotransferase (AST)
Albumina (ALB)
Lactato desidrogenase (LDH)
Alterações em
COVID-19
↑
↑
Referências
[15,44,91,92,94,107,131-136]
[94.135.136]
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↑
[15,44,91,94,107,131,134,137,138]
[27,44,91,92,139]
[94.135.140]
[16,91,94,133,135]
[44,91,94,132,133,139]
[94,107,133,141]
[94,107]
[44,45,91,94,107,131,135,136,139,141-
143]
[91,94,139]
[92,94,144]
[15,45,91,92,94,107,131,135,137,139,145]
[15.131]
[91,94,131]
[91,92,94,145]
[94,107]
Ferritina
Fibrinogênio (FIB)
D-dímero
↑
↑
↑
Soro amiloide A (SAA) Troponina 
I cardíaca (cTnI) Tempo de 
protrombina (PT)
Tromboplastina parcial ativada
tempo (APTT)
↑
↑
↑
↑
AZKUR et al. | 1575
FIGURA 8 Diferentes fases clínicas do COVID-19. COVID-19 apresenta três estágios de doenças. Começa com sintomas de doença respiratória superior seguidos por pneumonia e 
inflamação disseminada e, na tempestade de citocinas de terceiro estágio, ocorre síndrome semelhante à sepse, SDRA, DIC e insuficiência de múltiplos órgãos. A doença que passa 
para o segundo fago sempre traz o risco de infecções bacterianas secundárias. A resposta imune antiviral e a inflamação tecidual e sistêmica são diferentes em todos os estágios
doenças, como sepse bacteriana, Ebola e outras febres hemorrágicas, gripe e trauma 
contuso e como efeito colateral de drogas estimuladoras do sistema imunológico. 97-102 Embora 
muitas células estejam envolvidas, conforme mencionado acima, múltiplas citocinas 
pró-inflamatórias e ativação do inflamassoma parecem desempenhar um papel importante 
em sua patogênese. IL-10 parece controlar o dano ao tecido em modelos experimentais. 103
Uma tempestade de eicosanóides pró-inflamatórios também pode acompanhar a 
tempestade de citocinas. 104 O equilíbrio da resposta pró / antiinflamatória e pró-resolução 
do mediador lipídico durante a infecção viral é freqüentemente decisivo sobre o resultado 
clínico. 105 Entre as numerosas moléculas que aumentam no soro na tempestade de 
citocinas, complementos, IFN- γ, IL-1 β, IL-6, IL-12, IL-17 e fator de necrose tumoral α
(TNF- α), são de importância crucial. 106 Em 88 pacientes com SARS, IFN-
γ, IL-18, TGF- β, IL-6, IP-10 (interferon- γ –Proteína-10 induzível), proteína-1 
quimioatraente de monócitos (MCP-1), monocina induzida por IFN- γ ( MIG), e IL-8, mas 
não TNF- α, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13 ou TNFRI estavam altamente elevados no soro em 
fase aguda de pacientes com SARS. IFN- γ, IL-18, MCP-1, MIG e IP-10 foram regulados 
positivamente imediatamente após o início da febre em pacientes com SARS. Além 
disso, os níveis de IL-18, IP-10, MIG e MCP-1 foram significativamente maiores nos 
pacientes falecidos em comparação com os sobreviventes. 97
Em um estudo recente, o sequenciamento de RNA altera a transcrição em um pequeno 
número de amostras de fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) e células 
mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes com COVID19. 107 Várias vias 
imunológicas e citocinas pró-inflamatórias foram induzidas por infecção por 
SARS-CoV-2, notavelmente ligante de quimiocina CC (CCL) 2, ligante de quimiocina de 
motivo CXC (CXCL) 2, CCL8, CXCL1, IL33, CCL3L1 em BALF e IP-10, superfamília 
do fator de necrose tumoral (TNFSF) 10, inibidores teciduais de metaloproteinases 
(TIMP) 1, C5, IL18, anfirregulina, neuregulina1 e IL10 em PBMC, indicando inflamação 
sustentada e tempestade de citocinas nos pacientes. A análise da via do transcriptoma 
de PBMC revelou que a linfopenia do paciente pode estar associada à ativação da 
apoptose e da via de sinalização de P53 em linfócitos, sugerindo um papel para a 
linfopenia. 107
Foi relatado anteriormente que a proteína Tim-1 do vírus Ebola pode induzir uma 
tempestade de citocinas. 100 SARS-CoV ativa um nível considerável de citocinas 
pró-inflamatórias em vitro, como TNF- α, IL-6 e liberação de IL-12 via TLR7 e TLR8, 
quase duas vezes maior do que um forte TLR7 / 8 estimulando ssRNA40. 108 Após a 
infecção por influenza, altos níveis de complemento C3 e C5, incluindo os fragmentos 
C3a e C5a, são produzidos. O H5N1 se replica no trato respiratório inferior, levando à 
ativação do complemento, e o C5a é responsável pela lesão pulmonar aguda. 109
Semelhante à SARS e ao MERS, a tempestade de citocinas é uma característica comum 
dos casos graves de COVID-19 e uma das principais razões para a SDRA e falha de múltiplos 
órgãos. Vários níveis de evidência sugerem que a mortalidade em COVID19 é devido à 
"síndrome da tempestade de citocinas" ativada por vírus. 110 Em um estudo com 41 pacientes 
COVID-19 hospitalizados, níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias foram observados em 
casos graves, incluindo IL-2, IL-7, IL-10, fator estimulador de colônia de granulócitos, IP-10, 
MCP-1 , proteína inflamatória de macrófago 1 alfa e TNF- α. Esses achados estão de acordo 
com SARS e MERS, em que a presença de linfopenia e “tempestade de citocinas” podem 
desempenhar um papel importante na patogênese de COVID-19 grave. Pacientes com 
COVID-19 tinham níveis elevados de IL1B, IFN γ, IP10 e MCP-1 sugerindo hiperativação de 
respostas de células Th1. 45.111 Os preditores de fatalidade em um estudo multicêntrico 
retrospectivo recente de 150 casos COVID-19 confirmados em Wuhan, China, incluíram 
ferritina elevada e IL-6, sugerindo que a mortalidade pode ser devido à hiperinflamação 
causada por vírus. 110 Citocinas circulantes aumentadas são visíveis em pacientes com febre e 
são mais toleradas em casos leves; no entanto, tornam-se uma condição de tempestade que 
danifica o tecido e afeta pacientes graves. Embora com eficácia limitada, muitos agentes ou 
métodos foram propostos para o tratamento de síndromes de tempestade de citocinas, como 
inibidores de células T, IFN- γ neutralização, bloqueio do receptor de IL-6, neutralização de 
IL-6, corticosteroides, ablação de células B com rituximabe, ablação de células T com globulina 
anti-timócito, imunomodulação dirigida por células T, bloqueio de citocinas membros da família 
IL-1, como IL -33 bloqueio do receptor, IL-1 β bloqueio e proteína de ligação a IL-18 e inibição 
de JAK. 96
1576 | AZKUR et al.
11 | SÍNDROME DO DESCONFORTO RESPIRATÓRIO 
AGUDO EM COVID-19
pacientes com SDRA são de cor rosa. CFH no espaço aéreo correlaciona-se com medidas de 
disfunção da barreira alveolar-capilar em humanos com SDRA ( r =. 89, P <. 001) e em 
camundongos com lesão pulmonar aguda induzida por ventilador ( r =. 89, P <. 001). 120 O CFH 
contribui para a tempestade de citocinas aumentando a expressão de citocinas 
pró-inflamatórias e a permeabilidade paracelular. Os pacientes com ARDS do COVID-19 são 
difíceis de oxigenar devido à destruição sistemática dos glóbulos vermelhos, resultando em 
CFH que oxidou íons de ferro no estado férrico. Em condições normais, os íons de ferro no 
heme podem ser reduzidos por Cytb561.
O dano endotelial e a permeabilidade das células endoteliais capilares nos 
pulmões, levando ao vazamento de líquido para o parênquima pulmonar na presença 
de uma resposta inflamatória aguda, juntamente com neutrófilos e citocinas, descrevem 
a patogênese da SDRA. 121
O fluido rico em proteínas e CFH inunda os espaços alveolares através das junções 
estreitas das células epiteliais. Os neutrófilos desempenham um papel importante no 
desenvolvimento de edema pulmonar associado à lesão pulmonar aguda ou SDRA. A 
lesão endotelial aparece dentro de minutos a horas após a lesão pulmonar aguda, e as 
lacunas das células endoteliais permitem a permeabilidade de fluido, neutrófilos e 
citocinas no espaço do parênquima pulmonar. A integridade da barreira epitelial e 
endotelial é danificada por citocinas de abertura de barreira na presença de infiltração de 
linfócitos parenquimatosos e inflamações que são importantes na patogênese.
Embora existam resultados conflitantes em relação ao tratamento com 
corticosteroides em diferentes estudos, seu uso geralmente não é recomendado. 122.123 
Shen e cols. Relataram os resultados de 5 pacientes gravemente enfermos com 
COVID-19 e SDRA e tratados com plasma convalescente. A administração de plasma 
convalescente contendo anticorpos neutralizantes foi seguida pela depuração do
A síndrome do desconforto respiratório agudo é uma lesão pulmonar inflamatória aguda 
que leva a SARS grave que se manifesta como insuficiência respiratória hipoxêmica 
aguda com opacidadesalveolares bilaterais na radiografia de tórax e complacência 
pulmonar diminuída (Figura 9). 112 Quinze de 75 pacientes (20%) desenvolveram SDRA 
em 3 semanas após a infecção por SARS. 113 Na maioria dos casos, o curso de COVID-19 
é leve, mas a SDRA com risco de vida se desenvolve em alguns pacientes criticamente 
enfermos dentro de 8-9 dias após o início da doença. 45,46 A incidência relatada de SDRA e 
doença crítica que requer admissão na UTI varia amplamente em vários estudos. 9,45,46,114-117 
A SDRA é mais comum em pessoas mais velhas, com comorbidades, incluindo 
hipertensão, diabetes, doença arterial coronariana, bronquite, doença isquêmica do 
sistema nervoso central e doença de Parkinson. 118 Wu et al relataram as características 
clínicas e os fatores de risco de pacientes com pneumonia por COVID-19 com 
desenvolvimento de SDRA ou óbito. Em seu estudo, idade avançada, comorbidades, 
febre alta, neutrofilia, linfopenia, índices elevados de órgãos-alvo, PCR de alta 
sensibilidade, ferritina sérica e indicadores relacionados à função de coagulação (PT e 
D-dímero) foram significativamente associados a risco de desenvolver SDRA. 119
Pacientes gravemente enfermos com SDRA são extremamente difíceis de oxigenar, 
pois seus pulmões estão cheios de fluido e hemoglobina livre de células (CFH), ocupando a 
maior parte do espaço aéreo. Um estudo de Shaver et al indicou que a cor vermelha 
observada nos exsudatos de pacientes com SDRA não é apenas um sinal benigno de 
edema, mas demonstra a presença de CFH e hemólise (Figura 9). 120 Secreções de 
COVID-19
FI GURE 9 Patogênese de severa
COVID-19. COVID-19 grave se apresenta com alta 
carga viral, tempestade de citocinas, ARDS, 
hemoglobina livre de células, reagentes de fase aguda 
alta, linfopenia,
eosinopenia, microinflammed
endotélio e DIC. Danos endoteliais, hemoglobina livre 
de células, tempestade de citocinas e linfopenia 
mostram ligações com doenças graves
AZKUR et al. | 1577
vírus e melhora do estado clínico dos pacientes. Esses resultados requerem avaliação 
adicional em estudos clínicos devido ao tamanho limitado da amostra e ao desenho do estudo. 124 
Ventilação mecânica com baixo volume corrente, pressão expiratória final positiva e diretrizes 
de gerenciamento de fluidos melhoraram os resultados para pacientes com SDRA. A 
oxigenação por membrana extracorpórea é usada em centros especializados para casos 
graves. O posicionamento prono provou recentemente ter diminuído significativamente os dias 
no ventilador e na unidade de terapia intensiva. Estudos sobre terapia com células-tronco 
mesenquimais, ventilação com fluido parcial, peptídeo TIP, inibidores de citocinas e vários 
medicamentos estão sendo desenvolvidos. O domínio do TNF semelhante à lectina, 
mimetizado por um peptídeo circular de dezessete aminoácidos, o peptídeo TIP, é responsável 
pela redução da depuração do edema pulmonar em modelos murinos de edema pulmonar não 
cardiogênico. 125
São necessários estudos patológicos mais detalhados que caracterizem o infiltrado imune 
que pode estar relacionado à tempestade de citocinas e SDRA. Em um dos dois casos de 
autópsia relatados recentemente, não havia eosinófilos ou neutrófilos identificados nos 
pulmões. 66 A coloração imunológica do infiltrado de linfócitos mostrou um infiltrado esparso 
de linfócitos T CD3-positivos dentro dos septos alveolares com células T CD8 positivas 
ligeiramente superiores às células T CD4-positivas. Havia apenas raros linfócitos B positivos 
para CD20 e macrófagos positivos para CD68. O segundo caso tinha aumento do número 
de neutrófilos, macrófagos, histiócitos, infecção bacteriana secundária e partículas de 
alimento aspiradas. Até o momento, os casos pós-morte analisados até o momento 
mostram alterações patológicas devido à pneumonia viral, mas também alterações 
relacionadas a desfechos individuais, como o desenvolvimento de SDRA e infecção 
bacteriana secundária.
12 ACHADOS DE AUTÓPSIA 13 CONCLUSÕES E MENSAGENS PRINCIPAIS
As complicações mais comuns frequentemente observadas em pacientes que morreram de 
COVID-19 foram sepse (100%) seguida de insuficiência respiratória (98%), SDRA (93%), 
choque séptico (70%), lesão cardíaca aguda (59%), insuficiência cardíaca (52%), 
coagulopatia (50%), infecção secundária (50%) e lesão renal aguda (50%). 91 As 
características da autópsia de COVID19 são muito semelhantes às descobertas de SARS e 
MERS. 126.127 As características macroscópicas de COVID-19 são provavelmente observadas 
no tórax e podem incluir pleurisia, pericardite, consolidação pulmonar e edema pulmonar. 
Uma infecção bacteriana secundária pode se sobrepor à infecção viral que pode levar à 
inflamação purulenta. 128
As características histopatológicas iniciais foram relatadas em dois pacientes que foram 
submetidos a ressecções cirúrgicas para adenocarcinoma de pulmão, mas foram 
posteriormente diagnosticados como positivos para SARS-CoV-2 no momento da operação. 
Esses pacientes eram assintomáticos em relação ao COVID-19 no momento da operação. 
Os achados inespecíficos incluíram edema, hiperplasia de pneumócitos, inflamação focal e 
formação de células gigantes multinucleadas, enquanto nenhuma membrana hialina foi 
observada. Esses achados podem refletir mudanças precoces de lesão pulmonar aguda na 
infecção. 129 Os achados histopatológicos foram observados em um homem de 50 anos que 
morreu de infecção grave por COVID-19. Os achados microscópicos incluíram dano alveolar 
difuso com exsudatos. 41 A inflamação linfocítica foi predominante, sugerindo que um dos 
mecanismos para a linfopenia periférica poderia ser o sequestro de linfócitos nos pulmões. 
Além disso, foram observadas células gigantes multinucleadas e grandes pneumócitos 
atípicos. As alterações histopatológicas observadas nas biópsias de agulha transtorácica 
post-mortem de outro paciente COVID-19 com insuficiência respiratória e opacidades em 
vidro fosco bilaterais radiográficas mostraram dano alveolar difuso, desnudação das células 
do revestimento alveolar, a presença de hiperplasia de pneumócito tipo II reativa, exsudatos 
fibrinosos intra-alveolares , com infiltrados inflamatórios crônicos, células epiteliais lesadas e 
descamadas e fibrina intra-alveolar organizada. 130 Um anticorpo para a proteína Rp3 NP de 
SARS-CoV-2 foi usado para imunomarcação de vírus que revelou expressão proeminente 
do vírus em células epiteliais alveolares. As proteínas virais foram minimamente detectáveis 
 nos vasos sanguíneos. Pelo visto,
SARS-CoV-2 e sua doença COVID-19 estão associados a significativa morbidade e 
mortalidade globalmente, provavelmente se tornando um dos maiores problemas 
econômicos e de saúde dos últimos 100 anos. COVID19 tornou-se uma das principais lutas 
do ser humano nos tempos modernos, enfatizando a importância e a necessidade de uma 
estratégia global e solidária entre as nações. Como uma doença zoonótica que já se 
espalhou globalmente para vários milhões de humanos e provavelmente animais, será 
praticamente impossível erradicar a COVID-19. Temos que aprender a conviver com o vírus 
e a doença.
O SARS-CoV-2 mostrou uma inesperada alta velocidade de transmissão e 
disseminação global devido ao longo período de janela infecciosa antes do início dos 
sintomas, portadores de vírus assintomáticos, super espalhadores e a extensão da 
globalização com viagens individuais. Devido à natureza da doença, é difícil controlar os 
disseminadores de COVID-19, como portadores de vírus assintomáticos, pacientes 
infectados recentemente em período de incubação, casos clinicamente recuperados, mas 
ainda positivos para o vírus, e animais domésticos portadores do vírus.
COVID-19 representa formas clínicas de assintomáticos a casos leves, moderados 
e muito graves, e ainda existem muitas incógnitas. A imunologia de todos esses casos é 
diferente e se torna mais complexa quando os pacientes evoluem para doença grave. A 
linfopeniae seu monitoramento são importantes e representam um mecanismo chave 
na patogênese e biomarcador de desenvolvimento de gravidade e um alvo para 
tratamento. Carga viral elevada durante a primeira infecção e exposição repetida ao 
vírus, especialmente em profissionais de saúde, pode ser um fator importante para a 
gravidade e deve ser totalmente evitada. Uma melhor compreensão da patogênese da 
linfopenia, tempestade de citocinas e SDRA e novas formas de prevenir seu 
desenvolvimento serão as principais rotas para pesquisas futuras para evitar doenças 
graves.
O know-how gerado na época do SARS e MERS é extremamente valioso. Por causa das 
reatividades cruzadas das células T e B, as vacinas e medicamentos desenvolvidos naquela 
época podem ser úteis. Terapias imunológicas importantes são aguardadas nos próximos 
meses, como terapias antivirais para aumentar a imunidade e o uso de produtos biológicos para 
amortecer ou
1578 | AZKUR et al.
prevenir a tempestade de citocinas. Terapias antivirais químicas e vacinas eficazes e seu 
uso mundial ajudarão a controlar a doença. A detecção de anticorpos específicos é um 
método adicional importante para o diagnóstico e para uma melhor compreensão da 
imunidade da população. Até o momento, um método de detecção de anticorpos aprovado 
internacionalmente continua sendo uma necessidade não atendida. A determinação da 
ampla resposta do sistema imune inato e adaptativo ao SARS-CoV-2 também será essencial 
nos preparativos para a próxima doença zoonótica, que pode ocorrer no futuro.
Existem muitas incógnitas no COVID-19. Os esforços mundiais para conter a pandemia 
podem ser divididos em três domínios diferentes: pesquisa, educação pública e atendimento 
clínico. É necessária uma estratégia global para reduzir a carga de COVID-19. É bem sabido 
que esses planos de ação só podem ser bem-sucedidos pela combinação de esforços de 
todas as partes interessadas: OMS, governos, pesquisadores, médicos, organizações de 
pacientes, economistas, farmacêuticos, indústria e formuladores de políticas. As diretrizes 
COVID-19 globais e regionais em todos os aspectos dessa doença devem ser desenvolvidas e 
implementadas. Nesta luta contra a COVID-19, precisamos de solidariedade internacional e 
compartilhamento imediato de informações científicas precisas. A implementação do conceito 
de dados abertos para todos os estudos COVID-19 e SARS-CoV-2 deve ser obrigatória.
ORCID
Ahmet Kursat Azkur
Mübeccel Akdis
Dilek Azkur
Milena Sokolowska
Liam O'Mahony
Yadong Gao
Kari Nadeau
Cezmi A. Akdis
https://orcid.org/0000-0002-5597-8917
https://orcid.org/0000-0003-0554-9943
https://orcid.org/0000-0002-4396-9087
https://orcid.org/0000-0001-9710-6685
https://orcid.org/0000-0003-4705-3583
https://orcid.org/0000-0003-1251-7608
https://orcid.org/0000-0002-2146-2955
https://orcid.org/0000-0001-8020-019X
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2
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RECONHECIMENTO
Os autores agradecem a Anna Globinska pela arte gráfica e a Laura Alberch pela 
leitura crítica do manuscrito.
CONFLITO DE INTERESSES
LMreporta taxas pessoais deAHL e concessões de GSK. KNreports subsídios e / ou taxas pessoais e / ou outras 
do NIAID, Novartis, Regeneron, FARE, EAT, Sanofi, Astellas, Nestlé, BeforeBrands, Alladapt, ForTra, Genentech, 
AImmune Therapeutics, DBV Technologies, AstraZeneca, ImmuneWorks, Pharmaceuticals, AllerGenis , Ukko 
Pharma, AnaptysBio, Adare Pharmaceuticals, Stallergenes-Greer, NHLBI, NIEHS, EPA, WAO Center of 
Excellence, Iggenix, Probio, Vedanta, Centocor, Seed, Immune Tolerance Network e NIH. Além disso, KN tem 
patentes pendentes sobre a inibição da reação alérgica ao alergênio do amendoim usando um inibidor de IL-33, 
fórmula oral especial para diminuir o risco de alergia alimentar e tratamento para alergia alimentar, teste de alergia 
para diagnóstico baseado na ativação de basófilos, métodos baseados em granulócitos para detectar e monitorar 
distúrbios do sistema imunológico, Métodos e ensaios para detectar e quantificar subpopulações puras de 
glóbulos brancos em doenças do sistema imunológico, composições e métodos de alérgenos mistos para usar os 
mesmos e dispositivo microfluídico e métodos de diagnóstico para testes de alergia com base na detecção de 
ativação de basófilos. CA relata doações da Allergopharma, Idorsia, Swiss National Science Foundation, Christine 
Kühne-Center for Allergy Research and Education, Programa-Quadro Horizonte 2020 da Comissão Europeia, 
Cure, Novartis Research Institutes, AstraZeneca, SciBase e papel consultivo na Sanofi / Regeneron. Todos os 
outros autores não têm conflito de interesses no âmbito do trabalho submetido. e Dispositivo microfluídico e 
métodos de diagnóstico para testes de alergia com base na detecção de ativação de basófilos. CA relata doações 
da Allergopharma, Idorsia, Swiss National Science Foundation, Christine Kühne-Center for Allergy Research and 
Education, Programa-Quadro Horizonte 2020 da Comissão Europeia, Cure, Novartis Research Institutes, 
AstraZeneca,