Câncer de Próstata

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SP 1.2 “Eu em … Nem pensar!”
Entender o câncer de próstata (fisiopatologia, classificação, fatores de risco (relacionar com
herança genética), epidemiologia, prevenção, manifestações clínicas, diagnóstico;
Epidemiologia:
Adenocarcinoma da próstata é a forma mais comum de câncer em homens, representando 27% dos casos de
câncer nos Estados Unidos em 2014. É incomum antes dos 50 anos de idade. Nas últimas décadas, a
mortalidade por câncer de próstata diminuiu significativamente e, atualmente, causa apenas 10% das mortes
por câncer nos Estados Unidos. Essa favorável redução na taxa de mortalidade nos homens com câncer de
próstata está relacionada, em parte, com o maior número de detecções da doença por meio de triagem efetiva
(descrita adiante), mas há controvérsias quanto à eficácia da triagem em salvar vidas. Esse aparente paradoxo
está relacionado com a ampla variação na história natural do câncer de próstata, de uma doença agressiva e
rapidamente fatal à doença indolor e sem importância clínica. De fato, é comum encontrar o carcinoma da
próstata por acaso durante a necrópsia de homens que morrem devido a outras causas, e a quantidade de
homens que morrem com o câncer da próstata é muito maior do que a de homens que morrem em decorrência
desse câncer. Atualmente, não é possível identificar com certeza os tumores que terão comportamento mais
agressivo. Assim, enquanto alguns homens são, sem dúvida, salvos pela detecção precoce e pelo tratamento do
seu câncer da próstata, é igualmente certo afirmar que outros estão sendo “curados” de tumores clinicamente
inconsequentes.
Fatores de risco:
• Os androgênios são de central importância. O câncer da próstata não se desenvolve em homens castrados
antes da puberdade, o que indica que os androgênios de alguma forma proporcionam o “solo”, o contexto
celular, no qual o câncer de próstata se desenvolve. Essa dependência dos androgênios se estende aos cânceres
estabelecidos, que regridem durante um tempo em resposta à castração química ou cirúrgica. Notavelmente, os
tumores resistentes à terapia antiandrogênica frequentemente adquirem amplificações de genes de receptores
de androgênios ou mutações que permitem que os receptores de androgênio ativem a expressão dos seus
genes-alvo, apesar da terapia. Assim, os tumores que recorrem em face das terapias antiandrogênicas ainda
dependem dos produtos gênicos regulados pelos receptores de androgênio para seu crescimento e
sobrevivência. No entanto, embora o câncer da próstata, como a próstata normal, dependa dos androgênios
para sua sobrevivência, não há evidências de que os androgênios iniciem a carcinogênese, nem que os níveis de
androgênio estejam associados ao risco de câncer de próstata.
• A hereditariedade também contribui, existe um aumento do risco entre os parentes de primeiro grau dos
pacientes com câncer de próstata. A incidência do câncer prostático é incomum entre asiáticos, sendo a mais
elevada entre os afroamericanos e os escandinavos. Agressiva, a doença clinicamente significativa é mais
comum em afro-americanos do que em caucasianos. Estudos de associação genômica ampla identificaram
inúmeras variações genéticas associadas ao aumento do risco de desenvolvimento do câncer de próstata.
Embora cada variante contenha apenas um pequeno acréscimo de risco, o efeito é multiplicativo, de modo que
os homens com alelos de risco múltiplo podem apresentar até 5 vezes mais risco em comparação com a
população em geral.
• O ambiente externo também desempenha seu papel, como evidenciado pelo fato de que, em imigrantes
japoneses nos Estados Unidos, a incidência da doença aumenta (embora não no nível observado entre os
nativos dos Estados Unidos). Além disso, à medida que a dieta asiática se torna mais ocidentalizada, a
incidência do câncer de próstata clínico nessa região do mundo está aumentando. Contudo, a relação entre
componentes alimentares específicos e o risco de câncer da próstata é obscura.
• As aberrações genéticas adquiridas, assim como em outros cânceres, são os verdadeiros condutores da
transformação celular. As variações no número de cópias em regiões cromossômicas específicas e rearranjos de
genes estão frequentemente presentes nos tumores primários. Os rearranjos gênicos mais comuns no câncer
de próstata criam genes de fusão que consistem no promotor regulado por androgênio do gene TMPRSS2 e na
sequência codificadora dos fatores de transcrição da família ETS. Os genes de fusão TMPRSS2-ETS estão
presentes em aproximadamente 40% a 60% dos cânceres da próstata nas populações caucasianas, e ocorrem
relativamente cedo na tumorigênese. Surpreendentemente, a prevalência desses rearranjos é menor entre os
afro-americanos e outros grupos étnicos. Outras mutações comumente levam à ativação da via sinalizadora do
oncogene PI3K/AKT (Cap. 6), entre as quais as mais comuns são as mutações que inativam o gene supressor
de tumor PTEN, que atua como um freio à atividade de PI3K.
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→ Alguns genes contêm instruções para controlar o crescimento e divisão das células. Os genes que promovem
a divisão celular são chamados oncogenes. Os genes que retardam a divisão celular ou levam as células à morte
no momento certo são chamadas de genes supressores de tumor. Os cânceres podem ser causados por
alterações do DNA que se transformam em oncogenes ou desativam os genes supressores de tumor.
As alterações no DNA podem ser hereditárias ou adquiridas ao longo da vida.
Mutações genéticas hereditárias
As alterações hereditárias no DNA de determinados genes são responsáveis por 10% dos casos de cânceres de
próstata. O câncer causado por genes hereditários é denominado câncer hereditário. Vários genes mutados
hereditários foram associados ao câncer de próstata hereditário, incluindo:
BRCA1 e BRCA2. Esses genes supressores de tumores normalmente reparam erros no DNA da célula. As
mutações hereditárias nesses genes causam comumente câncer de mama e câncer de ovário em mulheres. Mas
as alterações nesses genes (principalmente no BRCA2) representam uma pequena porcentagem dos cânceres
de próstata.
CHEK2, ATM, PALB2 e RAD51D. Mutações nesses genes podem ser responsáveis por alguns tipos de câncer de
próstata hereditários.
Genes de reparação de incompatibilidade do DNA (MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2). Esses genes geralmente
corrigem erros no DNA que são feitos quando uma célula está se preparando para se dividir em 2 novas
células. Homens com mutações hereditárias nesses genes têm uma condição conhecida como síndrome de
Lynch, também conhecida como câncer colorretal hereditário não poliposo e têm um risco aumentado para
câncer colorretal, câncer de próstata e outros tipos de câncer.
RNASEL (antigo HPC1). A função normal desse gene supressor do tumor é ajudar às células a morrer quando
ocorrer algo errado dentro delas. As mutações hereditárias nesse gene permitem que células anormais vivam
mais do que deveriam, o que pode levar a um risco aumentado de câncer de próstata.
HOXB13. Esse gene é importante no desenvolvimento da próstata. As mutações nesse gene têm sido
associadas ao câncer de próstata em estágio inicial. Felizmente, esta mutação é rara.
Outras mutações genéticas hereditárias podem explicar alguns tipos de câncer de próstata hereditário.
Pesquisas estão em andamento para encontrar esses genes.
Mutações genéticas adquiridas
Algumas mutações genéticas ocorrem durante a vida de uma pessoa e não são transmitidas os filhos. Essas
alterações são encontradas apenas em células que vêm da célula mutante original e são denominadas mutações
adquiridas. A maioria das mutações genéticas relacionadas ao câncer de próstata parece ser adquirida ao longo
da vida, em vez de serem herdadas.
Toda vez que uma célula se prepara para se dividir em duas novas células, deve copiar seu DNA. Esse processo
não é perfeito e, às vezes, ocorrem erros, deixando o DNA defeituoso na nova célula. Não está claro com quefrequência essas mudanças no DNA podem ser eventos aleatórios e com que frequência são influenciadas por
outros fatores, como dieta e hormônios. Em geral, as células da próstata que crescem e se dividem mais
rapidamente têm uma maior probabilidade de que ocorram mutações.
O desenvolvimento do câncer de próstata pode estar ligado ao aumento das taxas de determinados hormônios.
Níveis elevados de andrógenos (hormônios masculinos, como a testosterona) promovem o crescimento celular
da próstata e podem contribuir para o risco de câncer de próstata em alguns homens.
Alguns estudos mostraram que homens com níveis elevados de outro hormônio, o fator de crescimento da
insulina 1 (IGF-1), são mais propensos a desenvolver câncer de próstata. No entanto, outros estudos não
encontraram uma ligação entre o IGF-1 e o câncer de próstata. Ainda são necessários mais estudos para dar
sentido a essas conclusões.
Alguns estudos mostraram que a inflamação da próstata pode contribuir para o câncer de próstata. Uma das
teorias é que a inflamação pode levar a uma alteração no DNA celular, o que pode contribuir para que uma
célula normal se torne cancerígena. Entretanto, mais pesquisas são necessárias para comprovar essa teoria.
A exposição às radiações ou substâncias cancerígenas pode causar mutações no DNA em muitos órgãos do
corpo, mas esses fatores não foram comprovados como importantes causas de mutações nas células da
próstata.
Prevenção:
A prevenção do CaP não pode ser feita de forma eficiente, porque ainda não são conhecidos os fatores que
modificam a maquinaria celular, tornando-a maligna. Hábitos dietéticos específicos talvez possam reduzir os
riscos de CaP. Nesse sentido, tem-se recomendado alimentação com baixo teor de gordura animal, hábito
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comum nos países onde a incidência da doença é baixa (o ideal é que sejam ingeridos diariamente apenas 15%
do total de calorias sob forma de gordura). O consumo abundante de tomate cozido e seus derivados parece
diminuir em 35% os riscos de CaP, segundo estudo realizado na Universidade de Harvard. O efeito benéfico do
tomate resultaria da presença de grandes quantidades de licopeno, um betacaroteno natural precursor da
vitamina A. Finalmente, complementação dietética com vitamina E (800 mg ao dia) e com selenium (200 µg
ao dia) talvez tenha um efeito protetor contra o CaP, reduzindo riscos de ocorrência da doença em 32 a 63%
dos pacientes analisados em dois estudos caso-controle. Como a testosterona contribui para o crescimento do
câncer da próstata, é possível que o bloqueio parcial desse hormônio possa reduzir a incidência da doença.
Com essa perspectiva, o Southwest Oncology Group, dos Estados Unidos, estabeleceu um projeto para explorar
o eventual papel da finasterida na prevenção dos tumores malignos da próstata. Tal medicação bloqueia a
enzima 5a-redutase, responsável pela ação da testosterona na célula prostática e não interfere
significativamente com a função sexual do paciente, comum quando se utilizam outros antagonistas da
testosterona. Cerca de 9.000 homens foram randomizados em dois grupos, recebendo placebo ou 5 mg/dia de
finasterida, por 7 anos. Ao final do estudo, a incidência de câncer da próstata foi 24% menor nos pacientes
recebendo finasterida, contudo, os casos de neoplasia identificados nesse grupo eram mais indiferenciados e,
portanto, mais agressivos. A conclusão preliminar foi de que a finasterida não deveria ser utilizada na
prevenção do câncer de próstata, até que o real impacto da piora histológica do tumor, observada nesses casos,
possa ser dimensionada clinicamente.
Fisiopatologia:
Primariamente, todo homem já nasce "programado" para ter câncer de próstata, pois todos carregam em seu
código genético os chamados oncogenes, que dão ordem para uma célula crescer e multiplicar-se. A ação
desses oncogenes é controlada por um grupo de genes supressores, dos quais os mais conhecidos são o p53 e o
p21. Esses genes promovem a apoptose (morte) da célula quando há alterações irreversíveis no material
genético da célula.
A maioria dos cânceres de próstata é composta por adenocarcinomas moderadamente diferenciados que
produzem glândulas bem definidas. As glândulas são geralmente menores que as benignas e são revestidas por
uma única camada uniforme de epitélio cúbico ou colunar baixo, perdendo a camada de células basais
observadas nas glândulas benignas. Um contraste adicional em relação às glândulas benignas é que as
malignas estão mais aglomeradas e caracteristicamente não apresentam ramificação e projeção papilar. O
citoplasma das células tumorais varia de uma aparência pálida-clara (como nas glândulas benignas) à
anfofílica distinta (roxo-escuro). Os núcleos apresentam aumento de tamanho e frequentemente contêm um ou
mais nucléolos proeminentes. Alguma variação no tamanho e na forma nuclear é comum, mas, em geral, o
pleomorfismo não é acentuado. Figuras de mitose são incomuns. Em graus crescentes, estruturas glandulares
irregulares, glândulas cribriformes e lâminas de células ou células infiltrantes individuais estão presentes. Em
aproximadamente 80% dos casos, o tecido prostático removido devido ao carcinoma também abriga
presumíveis lesões precursoras, denominadas neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (NIPAG). Muitas
das alterações moleculares observadas nos cânceres invasivos também são observadas na NIPAG.
Observações clínicas e experimentais sugerem que os androgênios, a hereditariedade, os fatores ambientais e
as mutações somáticas adquiridas desempenham papéis na patogenia do câncer de próstata.
• Os androgênios são de central importância. O câncer da próstata não se desenvolve em homens castrados
antes da puberdade, o que indica que os androgênios de alguma forma proporcionam o “solo”, o contexto
celular, no qual o câncer de próstata se desenvolve. Essa dependência dos androgênios se estende aos cânceres
estabelecidos, que regridem durante um tempo em resposta à castração química ou cirúrgica. Notavelmente, os
tumores resistentes à terapia antiandrogênica frequentemente adquirem amplificações de genes de receptores
de androgênios ou mutações que permitem que os receptores de androgênio ativem a expressão dos seus
genes-alvo, apesar da terapia. Assim, os tumores que recorrem em face das terapias antiandrogênicas ainda
dependem dos produtos gênicos regulados pelos receptores de androgênio para seu crescimento e
sobrevivência. No entanto, embora o câncer da próstata, como a próstata normal, dependa dos androgênios
para sua sobrevivência, não há evidências de que os androgênios iniciem a carcinogênese, nem que os níveis de
androgênio estejam associados ao risco de câncer de próstata.
• A hereditariedade também contribui, existe um aumento do risco entre os parentes de primeiro grau dos
pacientes com câncer de próstata. A incidência do câncer prostático é incomum entre asiáticos, sendo a mais
elevada entre os afroamericanos e os escandinavos. Agressiva, a doença clinicamente significativa é mais
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comum em afro-americanos do que em caucasianos. Estudos de associação genômica ampla identificaram
inúmeras variações genéticas associadas ao aumento do risco de desenvolvimento do câncer de próstata.
Embora cada variante contenha apenas um pequeno acréscimo de risco, o efeito é multiplicativo, de modo que
os homens com alelos de risco múltiplo podem apresentar até 5 vezes mais risco em comparação com a
população em geral.
• O ambiente externo também desempenha seu papel, como evidenciado pelo fato de que, em imigrantes
japoneses nos Estados Unidos, a incidência da doença aumenta (embora não no nível observado entre os
nativos dos Estados Unidos). Além disso, à medida que a dieta asiática se torna mais ocidentalizada, a
incidência do câncer de próstata clínico nessa região do mundo está aumentando. Contudo, a relação entre
componentes alimentares específicos e o risco de câncer da próstataé obscura.
• As aberrações genéticas adquiridas, assim como em outros cânceres, são os verdadeiros condutores da
transformação celular. As variações no número de cópias em regiões cromossômicas específicas e rearranjos de
genes estão frequentemente presentes nos tumores primários. Os rearranjos gênicos mais comuns no câncer
de próstata criam genes de fusão que consistem no promotor regulado por androgênio do gene TMPRSS2 e na
sequência codificadora dos fatores de transcrição da família ETS. Os genes de fusão TMPRSS2-ETS estão
presentes em aproximadamente 40% a 60% dos cânceres da próstata nas populações caucasianas, e ocorrem
relativamente cedo na tumorigênese. Surpreendentemente, a prevalência desses rearranjos é menor entre os
afro-americanos e outros grupos étnicos. Outras mutações comumente levam à ativação da via sinalizadora do
oncogene PI3K/AKT (Cap. 6), entre as quais as mais comuns são as mutações que inativam o gene supressor
de tumor PTEN, que atua como um freio à atividade de PI3K.
Manifestações clínicas:
Nos Estados Unidos, a maioria dos cânceres de próstata consiste em lesões assintomáticas, pequenas, não
palpáveis, descobertas na realização de uma biópsia por agulha fina para investigar o nível sérico elevado do
antígeno prostático específico (PSA) (discutido posteriormente). Cerca de 70% a 80% dos cânceres da próstata
originam-se nas glândulas externas (periféricas) e, por isso, podem ser reconhecidos como nódulos irregulares
e duros no exame de toque retal. A minoria dos carcinomas é descoberta inesperadamente durante um exame
histopatológico do tecido removido de uma HPB, por meio de ressecção transuretral. Por causa da localização
periférica, é menos provável que o câncer de próstata cause obstrução uretral, do que a HPB, nos estágios
iniciais. Os cânceres avançados localmente se infiltram na vesícula seminal e nas zonas periuretrais da próstata
e podem invadir os tecidos moles adjacentes, a parede da bexiga urinária ou (menos comumente) o reto.
Metástases ósseas, particularmente no esqueleto axial, são frequentes nos estágios avançados da doença e
tipicamente causam lesões osteoblásticas (produtoras de ossos) que podem ser detectadas em uma
cintilografia óssea.
O estágio inicial é assintomático;
Oligúria (deficiência de eliminação urinária)
Polaciúria (eliminação frequente da urina)
Disúria (dor ou dificuldade de urinar)
Hematúria (presença de sangue na urina)
Impotência sexual
Diagnóstico:
A análise do PSA é o exame mais usado no diagnóstico e no controle do câncer da próstata, mas, conforme será
discutido, apresenta várias limitações. O PSA é um produto do epitélio prostático normalmente secretado no
sêmen. Embora a triagem por PSA possa detectar os cânceres da próstata em seu estágio inicial, estudos sobre
o histórico natural da doença (os chamados “estudos observe e espere”) confirmaram que muitos cânceres de
próstata são clinicamente insignificantes, o que faz com que dispensem tratamento às vezes por décadas. O
sobretratamento desses cânceres pode levar a complicações significativas, como morbidade e, particularmente,
disfunção erétil e incontinência. Uma segunda limitação do PSA como biomarcador é que ele não é específico
para câncer. A HPB, a prostatite, os infartos prostáticos, a instrumentação da próstata e a ejaculação também
aumentam os níveis séricos do PSA. Inversamente, 20% a 40% dos pacientes com câncer da próstata,
confinado ao órgão, apresentam nível de PSA abaixo dos níveis utilizados, como ponto de corte, para
identificar pacientes com propensão ao câncer de próstata. Por causa desses problemas, os valores do PSA
estão sendo reavaliados como teste de triagem. Por outro lado, uma vez diagnosticado o câncer, as medições
seriadas do PSA são muito valiosas para o acompanhamento da resposta ao tratamento. Por exemplo, um nível
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crescente de PSA após uma prostatectomia radical ou radioterapia para a doença localizada é indício de doença
disseminada ou recorrente. Os tratamentos mais comuns para o câncer de próstata clinicamente localizado são
a prostatectomia radical e a radioterapia. O prognóstico após uma prostatectomia radical baseia-se no
estadiamento patológico, se as margens ressecadas estão livres do tumor e na gradação de Gleason. A gradação
de Gleason, o estágio clínico e os valores séricos do PSA são importantes preditores do resultado pós
radioterapia. Já que muitos cânceres da próstata se comportam de forma indolente, a vigilância ativa (“espera
vigilante”) é uma abordagem apropriada no caso de homens mais velhos, pacientes com significativa
comorbidade ou mesmo pacientes mais jovens com valores séricos de PSA baixos e cânceres pequenos de baixo
grau. O carcinoma metastático avançado é tratado com privação de androgênio, conseguida pela orquiectomia
ou pela administração de agonistas sintéticos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (HLRL). Além
disso, existem muitas terapias que reduzem a síntese de androgênios ou sinalizam o câncer de próstata
metastático. Embora a terapia antiandrogênica induza remissões, clones independentes do estímulo
androgênico surgem posteriormente e levam a uma progressão rápida da doença e ao óbito. Como já
mencionado, esses clones mutantes continuam a expressar muitos genes que são dependentes de androgênio
na próstata normal, o que sugere que mecanismos que reativam a sinalização androgênica se originam mesmo
no quadro de terapia de privação do androgênio.
Toque Retal:
Quando se detecta tumores por esse método geralmente estão grandes. Só detecta alterações na zona
periférica, na porção lateral ou posterior da glândula. Considera-se positivo, se: nodulações, induração ou
assimetria lobar acentuada. Nesses casos deve-se solicitar uma biópsia. O toque retal pode ser positivo em
casos de prostatites granulomatosas, infarto prostático, tuberculose e outros.
Biopsia Trasnsretal da próstata guiada pelo Ultrassom:
• É o que confirma o diagnóstico histopatológico.
• Pode ser realizado ambulatorialmente.
• Para a realização dele deve ser feito Clister+antibioticoterapia profilática. Esse exame consiste em retirar 12
fragmentos em todos os setores da próstata para análise.
Apesar dessa imprevisibilidade, alguns parâmetros podem ser utilizados para se definir o prognóstico dos
pacientes. São eles:
1. Estádio inicial: pacientes com estádios T1 e T2 apresentam grande possibilidade de cura definitiva após
tratamento local. Os que apresentam estádio T3 têm menor índice de cura e aqueles com estádios T4, N1 ou M1
apresentam cura virtualmente inexistente.
2. Valor de PSA: os níveis séricos de PSA normalmente relacionam-se com extensão e estadiamento da doença.
Consequentemente, na maioria dos casos, quanto maior o PSA, pior o prognóstico. Sabe-se que pacientes com
PSA maior que 20 ng/mL têm grande chance de apresentar doença extraprostática, enquanto aqueles com PSA
maior que 100 ng/mL praticamente quase sempre apresentam doença metastática.
3. Grau de Gleason: pacientes com Gleason 8 a 10 apresentam doença pouco diferenciada e agressiva e,
portanto, têm pior prognóstico.
4. Volume de neoplasia: quando o volume tumoral é menor que 3 cm3, os pacientes normalmente apresentam
doença localizada e quase sempre são curados com o tratamento local. Por outro lado, 80% dos pacientes com
volume tumoral maior que 12 cm3 apresentam metástases linfonodais ou ósseas
Após a realização da biópsia, o urologista pode confrontar com alguns resultados:
1. PIN - Neoplasia intraepitelial prostática - Parece estar relacionada a um risco aumentado de CaP apenas se
tiver uma quantidade superior ou igual a 3 fragmentos com este resultado, portanto deve ser realizada uma
nova biópsia após 6 meses.
2. ASAP - Proliferação atípica de pequenos ácinos - Apresenta um claro risco para CaP. Os fragmentos que
apresentem ASAP devem ser encaminhados para imunoistoquímica para descartar a presença de
adenocarcinoma. Caso o resultado seja negativopara malignidade, este paciente merece ser acompanhado de
perto e sugere-se uma nova 81 Oncologia Básica para profissionais de saúde biópsia após 6 meses.
3. Adenocarcinoma de próstata. Mais de 95% dos CaPs são representados pelos adenocarcinomas, os demais
correspondem aos carcinomas de células transicionais, tumores neuroendócrinos ou sarcomas. 70% dos
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adenocarcinomas de próstata se originam da zona periférica, enquanto 20% na zona transicional e 10% na
zona central.
Descrever o estadiamento do Câncer de próstata e classificação da escala de gleason;
Classificação histológica:
Grau 1 - Células uniformes e pequenas, formação de glândulas regulares, pouca variação de tamanho e forma,
com bordos bem definidos, densamente agrupadas, distribuídas homogeneamente e com pouco estroma.
Grau 2 - Células variam mais em tamanho e forma, glândulas uniformes frouxamente agrupadas e com bordos
irregulares.
Grau 3 - Células variam ainda mais em tamanho e forma, glândulas muito pequenas, uniformes, anguladas ou
alongadas, individualizadas e anarquicamente espalhadas pelo estroma. Podem formar massas fusiformes ou
papilíferas, com bordas lisas.
Grau 4- Muitas células fusionadas em grandes massas amorfas ou formando glândulas irregulares, distribuídas
anarquicamente, com infiltração irregular e invasão de tecidos adjacentes. As glândulas podem apresentar
células pálidas e grandes, com padrão hipernefroide.
Grau 5 - Tumor anaplásico. Células agrupadas em grandes massas com invasão dos órgãos e tecidos vizinhos,
podendo exibir necrose central. A diferenciação glandular pode não existir, exibindo um padrão de
crescimento infiltrativo do tipo células soltas.
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Escala de Gleason:
Para avaliação do grau de diferenciação tumoral, que impacta diretamente no grau de agressividade,
utilizou-se o Escore de Gleason. O padrão de Gleason mede o grau de diferenciação da arquitetura glandular e
varia de 3 a 5 (5 é o mais indiferenciado e agressivo). O escore de Gleason nada mais é do que a soma dos dois
padrões mais frequentes encontrados na amostra. Desta forma, uma peça com Escore de Gleason 5+3,
apresenta comportamento mais agressivo que outra com Escore 3+5, uma vez que o primeiro apresenta um
percentual maior de doença com padrão mais agressivo. Se o espécime inteiro exibe apenas um padrão
tumoral, a mesma nota é atribuída duas vezes. O estadiamento clínico do adenocarcinoma de próstata é
realizado pelo sistema TNM.
O câncer da próstata é classificado (graduado) pelo sistema de Gleason, criado em 1967 e atualizado em 2014.
De acordo com esse sistema, os cânceres da próstata são estratificados em cinco graus com base nos padrões
glandulares de diferenciação. O grau 1 representa os tumores mais bem diferenciados, ao passo que os tumores
grau 5 não exibem qualquer diferenciação glandular. A maioria dos tumores pertence aos padrões 3, 4 e 5.
Uma vez que a maioria dos tumores apresenta mais do que um padrão, um grau primário é atribuído ao
padrão dominante, e um grau secundário ao segundo padrão mais frequente. Os dois graus numéricos são
então somados, a fim de se obter uma pontuação combinada do sistema Gleason. Os tumores que exibem
apenas um padrão são tratados como se seus padrões primário e secundário fossem os mesmos e, assim, o
número é dobrado. Portanto, os tumores mais diferenciados obtêm pontuação de 2 (1 + 1) e os menos
diferenciados de 10 (5 + 5). Um novo sistema de estadiamento também baseado no padrão glandular foi
recentemente aceito pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para ser usado inicialmente em conjunto com
o sistema de Gleason; ele varia de 1 (prognóstico excelente) a 5 (prognóstico sombrio).
Para se obter o escore total da classificação de Gleason, que varia de 2 a 10, o patologista gradua de 1 a 5 as
duas áreas mais freqüentes do tumor e soma os resultados. Quanto mais baixo é o escore de Gleason, melhor
será o prognóstico do paciente. Escores entre 2 e 4 significam que o câncer provavelmente terá um crescimento
lento. Escores intermediários, entre 5 e 7, podem significar um câncer de crescimento lento ou rápido e este
crescimento vai depender de uma série de outros fatores, incluindo o tempo durante o qual o paciente tem o
câncer. Escores do final da escala, entre 8 e 10, significam um câncer de crescimento muito rápido.
Gleason de 2 a 4 – existe cerca de 25% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos,
com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.
Gleason de 5 a 7 - existe cerca de 50% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos,
com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.
Gleason de 8 a 10 - existe cerca de 75% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos,
com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.
Estadiamento:
O estádio clínico é definido pelo sistema TNM. A disseminação do câncer de próstata se faz por via linfática
(para os gânglios ilíacos e obturatórios) e hematogênica (principalmente para os ossos da coluna, bacia, crânio
e costelas)
A União Internacional Contra o Câncer (UICC) propôs a utilização do sistema TNM em CaP, de modo a
padronizar a classificação dos pacientes com a doença e permitir estudos comparativos mais precisos. Sob o
ponto de vista clínico, é importante ressaltar que os métodos propedêuticos disponíveis tendem a subestimar a
extensão da doença. Assim, por exemplo, entre 10 e 34% dos pacientes com estágios T2 apresentam infiltração
das vesículas seminais, e entre 46 e 60% dos casos em estágio T3 evidenciam acometimento dos linfonodos
ilíacos
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Discutir as possibilidades terapêuticas do câncer de próstata;
Tratamento:
As decisões envolvendo o tratamento de pacientes com câncer de próstata levam em conta muitas variáveis,
tanto do ponto de vista oncológico quanto social, clínico/laboratorial e de expectativa de vida. Para o
planejamento do tratamento do câncer de próstata, deve-se levar em consideração características da doença
como extensão local, presença de metástases ganglionares e à distância e o grau de Gleason. O objetivo do
tratamento em pacientes com doença localizada é a cura, que pode ser alcançada por meio de cirurgia ou
radioterapia. Já portadores de doença localmente avançada apresentam índices de cura muito inferiores.
Nesses casos, a paliação dos sintomas e a prevenção de complicações são os objetivos principais do tratamento,
que é realizado em geral com técnica combinada de radioterapia/cirurgia associados à hormonioterapia. Da
mesma forma, pacientes com doença metastática são tratados com hormonioterapia para controle temporário
da doença e paliação dos sintomas a ela relacionados. O grau histológico do tumor deve ser levado em conta no
tratamento do câncer de próstata, uma vez que tumores com grau de Gleason menor que 7 (bem diferenciados)
tendem a apresentar comportamento indolente e podem ser tratados de forma menos agressiva, enquanto que
tumores com grau de Gleason maior que 8 (pouco diferenciados) são normalmente agressivos e costumam
apresentar prognóstico ruim, apesar do tratamento. Nesses casos, justifica-se a abordagem combinada com
cirurgia, radioterapia e hormonioterapia.
De igual importância na tomada de decisões sobre o tratamento do câncer de próstata são as condições clínicas
do paciente. Por exemplo, indivíduos que apresentam níveis de PSA baixos, tumores localizados, grau de
Gleason menor que 7 e que apresentam comorbidades que limitam a expectativa de vida para menos de 10
anos podem ser tratados de forma menos agressiva ou até não tratados, dependendo da severidade dessas
comorbidades e da preferência do paciente e da família.
Tratamento do Câncer de Próstata Localizado
De forma geral, o tratamento do câncer de próstata localizado pode ser eficientemente realizado por meio de
cirurgia radical ou radioterapia. Muita controvérsiaexiste sobre qual dos métodos oferece os melhores
resultados, tanto em termos de cura quanto em qualidade de vida e complicações. Evidentemente, cada um dos
métodos apresenta vantagens e desvantagens e, conforme já mencionado, cada paciente deve ser manejado de
acordo com suas características clínico/oncológicas e preferência pessoal. Evidências apontam que o valor
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terapêutico da cirurgia radical é significativamente maior que o da radioterapia e atualmente a cirurgia é
considerada o padrão-ouro no tratamento do câncer de próstata localizado. A superioridade da cirurgia é
descrita após longo tempo de acompanhamento (mais de 15 anos). Além disso, a radioterapia pode deixar focos
microscópicos de neoplasia na próstata e biópsias realizadas 2 anos após o tratamento mostram doença viável
em até 70% dos casos.
A cirurgia para o tratamento do câncer de próstata localizado é a prostatectomia radical associada à
linfadenectomia ilíaco-obturatória bilateral. No procedimento, são ressecadas a próstata, as vesículas seminais
e os gânglios pélvicos da cadeia referida acima. A prostatectomia radical pode ser realizada por via perineal ou
suprapúbica, sendo esta a via mais realizada atualmente. Para o controle oncológico dos pacientes submetidos
à cirurgia radical, utiliza-se a dosagem seriada de PSA a partir do 2º mês pós-operatório. O critério de cura
mais aceito atualmente é a negativação dos valores de PSA já na primeira dosagem de controle. Estudos
recentes (que juntos contam com mais de 2.000 homens operados) mostraram que nenhum paciente
apresentou recidiva clínica na ausência da recidiva bioquímica de PSA. Por outro lado, quando o PSA se elevou
no pós-operatório, até 68% dos pacientes apresentaram doença clínica num seguimento médio de 19 meses. Os
resultados da prostatectomia radical em termos de controle do câncer de próstata mostram sobrevida livre de
doença de até 75% e sobrevida câncer-específica de até 90% após 15 anos de seguimento.
Apesar de a cirurgia ser atualmente um procedimento seguro e de técnica muito bem padronizada, não é isenta
de complicações, tanto precoces quanto tardias. As precoces são relacionadas diretamente ao procedimento
cirúrgico e envolvem infecções de ferida, sangramento intra e pós-operatório e tromboflebites. As
complicações urológicas mais comuns relacionadas à prostatectomia radical são a impotência e a incontinência
urinária. A incontinência ocorre em 2 a 10% dos pacientes e a impotência varia de 30 a 60%. Essa grande
variação na incidência de ambas decorre de aspectos oncológicos, da técnica cirúrgica empregada e das
condições clínicas do paciente, como idade, atividade sexual e sintomatologia urinária antes do tratamento.
A radioterapia para o controle do câncer de próstata localizado apresenta taxas de cura próximas às da cirurgia
radical exclusivamente quando as técnicas mais recentes, como a radioterapia externa tridimensional, o
escalonamento de dose e a injeção de sementes radioativas no tecido prostático (braquiterapia), são
empregadas. O sucesso oncológico da radioterapia no controle do câncer de próstata localizado depende da
casuística analisada e da técnica utilizada, mas, em termos gerais, varia de 50 a 90% em 5 anos, quando
considera-se a sobrevida livre de doença. As complicações mais frequentes relacionadas à radioterapia são:
piora dos sintomas miccionais (sobretudo em pacientes já previamente sintomáticos), impotência e reações
actínicas no reto e na bexiga, que, muitas vezes, são de difícil controle e prejudicam significativamente a
qualidade de vida dos pacientes. Felizmente, a retite e a cistite actínicas têm ocorrido em um número cada vez
menor de doentes em virtude do refinamento das técnicas atuais de radioterapia.
Da mesma forma que na cirurgia, o acompanhamento oncológico dos pacientes após a radioterapia é realizado
com dosagens seriadas de PSA. Espera-se que o PSA baixe a níveis indetectáveis 2 meses após a cirurgia e que
permaneça assim no acompanhamento pós-operatório tardio. Quando existe elevação pós-operatória do PSA
acima de 0,2 ng/mL, considera-se que houve recidiva bioquímica da doença. Nesse caso, a maioria dos
pacientes apresentará doença clínica após 6 a 8 anos se não tratados de forma adjuvante. Já pacientes tratados
com qualquer modalidade de radioterapia raramente apresentam negativação do PSA. Pelo contrário, o PSA
normalmente se mantém detectável pela permanência da próstata e, inicialmente, ocorre elevação de seus
níveis após o tratamento local. A redução do PSA após a radioterpia só acontece meses após o procedimento.
Ainda existe muita controvérsia em relação aos níveis de PSA que definem cura para pacientes tratados com
radioterapia. Considera-se atualmente como recidiva da doença três subidas consecutivas nos valores de PSA a
partir do nadir (valor mínimo) atingido após o tratamento.
Tratamento do Câncer de Próstata Localmente Avançado
O câncer de próstata é considerado localmente avançado quando há extensão além dos limites da próstata
(T3a), quando o tumor invade as vesículas seminais (T3b) ou quando invade reto, bexiga ou tecidos adjacentes
(T4). Da mesma forma, pode-se incluir como portadores de doença localmente avançada os pacientes que
apresentam gânglios pélvicos comprometidos (N1-3). Apesar do diagnóstico de extensão local ser feito
radiologicamente ou após biópsia/cirurgia, o estadiamento multimodal (estádio tumoral, valor de PSA e grau
de Gleason) é um importante método de identificação de pacientes com alto risco para doença avançada. O
tratamento locorregional desses pacientes por meio de cirurgia ou radioterapia exclusivos não tem apresentado
resultados animadores em termos de sobrevida livre de doença nem de sobrevida global, com a maioria dos
pacientes apresentando metástases após 10 anos de acompanhamento. Por isso, o tratamento atualmente
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considerado como padrão-ouro envolve a utilização de bloqueio androgênico associado à radioterapia. Os
pacientes submetidos à cirurgia radical por tumor localizado que eventualmente apresentem recidiva local da
doença são manejados com radioterapia adjuvante (ou de salvamento), sendo a hormonioterapia reservada
para casos de falha da radioterapia de salvamento ou para pacientes com doença metastática.
Tratamento do Câncer de Próstata Disseminado (Fase Hormônio-dependente)
A dependência hormonal do câncer de próstata foi estabelecida há quase 50 anos em estudos experimentais
que renderam a Huggins o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia. Desde então, a dependência hormonal
tornou-se a base do tratamento dos tumores metastáticos e, atualmente, o padrão ouro no tratamento do
câncer disseminado de próstata é o bloqueio de androgênio.
A hormonioterapia utilizada em pacientes com doença localmente avançada ou metastática pode ser realizada
cirúrgica ou farmacologicamente:
1. Orquiectomia bilateral: é o método mais barato, apresenta fácil realização e tem como desvantagem a
irreversibilidade.
2. Análogos de LHRH (goserelina e leuprolida): método igualmente eficaz, baseado no bloqueio da secreção
hipofisária de LH e FSH. A utilização dos análogos não induz ginecomastia ou complicações cardiovasculares e
é reversível. Entretanto, é o método mais caro e deve ser empregado apenas associado à utilização temporária
de antiandrógenos, uma vez que pode haver exacerbação dos sintomas por aumento transitório da testosterona
na fase inicial do tratamento.
3. Estrogenioterapia (dietilestilbestrol): método também eficaz e barato, relacionado a efeitos colaterais como
ginecomastia e fenômenos tromboembólicos. Por esses efeitos, a sua indicação ficou bastante restrita na última
década. Deve ser precedido de radioterapia mamária ou tamoxifeno e associado a droga antitrombótica, como
o ácido acetilsalicílico.
4. Antiandrógenos (bicalutamida, flutamida, ciproterona e megestrol): os antiandrógenos atuam na inibição
competitiva da testosteronaem nível periférico e apresentam a menor eficiência em termos de bloqueio
androgênico. Como não causam redução dos níveis de testosterona, podem ser utilizados em pacientes que
desejam manter a libido e a vida sexual. Os principais efeitos colaterais dos antiandrógenos são a ginecomastia
e a toxicidade hepática. Portanto, os pacientes devem ser submetidos a irradiação preventiva nas mamas ou
administração de tamoxifeno e a controle rigoroso de função hepática.
Atualmente, consideram-se algumas alternativas para a monoterapia no tratamento do câncer de próstata
metastático. Foi introduzido o conceito de bloqueio hormonal total, que consiste na associação entre análogos
de LHRH (ou orquiectomia bilateral) e antiandrógenos periféricos e tem como racional o bloqueio da
testosterona produzida nas adrenais. Essa modalidade de tratamento apresenta resultados duvidosos em
termos de melhora de sobrevida, à custa de um aumento na incidência de efeitos colaterais. Deve, portanto, ser
empregada no momento da falha do bloqueio realizado com monoterapia. Outro conceito introduzido no
tratamento do câncer de próstata metastático é a terapêutica intermitente, que consiste no bloqueio hormonal
farmacológico por 6 a 8 meses, seguido da interrupção deste até nova elevação de PSA. O racional dessa
modalidade é a competição intratumoral entre as populações celulares hormônio-dependentes e
hormônio-independentes, que impede a proliferação das células hormônio-independentes e mantém o tumor
sensível ao bloqueio androgênico.
Tratamento do Câncer de Próstata Disseminado Hormônio-independente
A maioria dos pacientes com câncer de próstata metastático responde ao bloqueio hormonal por um período
que pode variar de meses a anos. Na fase em que existe progressão da doença (normalmente diagnosticada
pela elevação de PSA), apesar do bloqueio androgênico, as células adquirem autonomia e proliferam-se mesmo
na ausência da testosterona. Nesse momento, o objetivo do tratamento é o controle dos sintomas com o menor
índice de efeitos colaterais possível. As modalidades de tratamento mais utilizadas são o bloqueio hormonal
total, a hormonioterapia de segunda linha (com drogas que agem em outros receptores de testosterona em
nível celular) e a quimioterapia, baseada em mitoxantrona e corticoterapia. A eficácia dessas modalidades é
pequena e a resposta é pouco duradoura, quando ocorre. Nessa fase da patologia, pode-se usar radioterapia
para a paliação das dores ósseas decorrentes das metástases e drogas analgésicas de ação central.
CUIDADOS PALIATIVOS
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A despeito dos esforços no diagnóstico e na excelência do tratamento oncológico, o câncer da próstata segue
como patologia que, se detectada tardiamente, já com disseminação metastática estabelecida, progride para
estágios avançados com refratariedade a todas as formas de bloqueio androgênico. O resultado final nestes
casos, em determinado tempo, é a morte. Felizmente, nos últimos anos, observou-se também um avanço nos
conceitos sobre Medicina Paliativa. Entende-se como cuidado paliativo todos os esforços despendidos no
intuito de:
A) aliviar a cascata de sintomas associados à evolução final do câncer;
B) promover o bem-estar do paciente, dignificando-lhe a fase terminal da doença;
C) proporcionar conforto aos seus familiares e cuidadores.
PRINCÍPIOS PARA O BOM CONTROLE DE SINTOMAS
Abordagem multidisciplinar que contemple todas as competências necessárias ao bom acompanhamento do
paciente, destacando-se o papel da Enfermagem, Serviço Social, Nutrição, Psicologia e Fisioterapia.
Conhecimento da história natural desta doença que favoreça a adequada avaliação de fatores prognósticos, tais
como idade, performance, status, estado mental e patologias associadas que possam influir na adoção de
medidas paliativas.
Comunicação com o binômio paciente-familiares no momento da execução das ações.
Evidentemente, o bom controle de sintomas depende de mudanças, em toda política de saúde, que favoreça a
captação de recursos e a dispensação, inclusive, de medicamentos básicos no alívio da dor, como os opióides e
outras drogas controladas e de difícil disponibilidade. As mazelas socioeconômicas em nosso país dificultam o
acesso da população ao arsenal de medicamentos utilizados no controle dos sintomas nesses pacientes e
interferem, inclusive, com a política de desospitalização e controle domiciliar, adotado com muito sucesso em
outros países. Neste campo, o apoio e a boa avaliação de um profissional do Serviço Social nos auxiliam no
processo de acompanhamento dos doentes e seus familiares. Melhores resultados serão alcançados com a
otimização na formação médica, que privilegie os cuidados paliativos como módulo necessário no currículo de
nossas faculdades da área biomédica e ressalte a importância da antecipação dos sintomas para que o produto
final possa ser uma morte digna, livre de sofrimento, com maior autonomia por parte do paciente.
CONDUTAS PARA O CONTROLE DE SINTOMAS
Para a grande maioria dos pacientes com significativo impacto no estado geral e com condições clínicas
desfavoráveis, refratárias ao uso das terapias preconizadas é imprescindível o alívio do sofrimento imposto
pela evolução letal da doença. A miscelânea de sintomas que caracteriza esta fase reflete o comportamento
biológico do tumor com taxa de crescimento acelerada, produção de citoquinas e neuropeptidases envolvidas
na modulação da dor e metabolismo intermediário.
Nestes pacientes, os principais objetivos são o alívio da dor óssea, a correção e prevenção de fraturas
patológicas, a abordagem da astenia/caquexia, da uropatia obstrutiva, do delírio e dos distúrbios metabólicos,
bem como o entendimento dos distúrbios psicossociais tão característicos nesta fase final da vida e que
influem, de forma dramática, no controle dos sintomas, alterando o produto final que deveria ser a “boa
morte”.
Apresentar possíveis diagnósticos diferenciais para câncer de próstata (HPB, prostatite)
enfatizando diferenças clínicas e laboratoriais;
Hiperplasia Prostática Benigna
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma causa extremamente comum de aumento da próstata resultante
da proliferação de elementos estromais e glandulares. Acomete um número significativo de homens a partir
dos 40 anos de idade e sua frequência aumenta progressivamente com a idade, e alcança 90% na oitava década
de vida. O aumento da próstata em homens com HPB é uma importante causa de obstrução urinária. Embora a
causa da HPB ainda não seja plenamente compreendida, está claro que o crescimento excessivo (dependente
do androgênio) dos elementos glandular e estromal apresenta um papel essencial. A HPB não acomete homens
castrados antes do estabelecimento da puberdade ou homens com doenças genéticas que bloqueiam a
atividade do androgênio. A di-hidrotestosterona (DHT), o mediador do crescimento prostático, é sintetizada na
próstata a partir da testosterona circulante pela ação da enzima 5α-redutase, tipo 2. A DHT se liga aos
receptores nucleares do androgênio, que regulam a expressão de genes que sustentam o crescimento e a
sobrevivência do epitélio prostático e das células estromais. Embora a testosterona também possa ligar-se aos
receptores de androgênio e estimular o crescimento, a DHT é 10 vezes mais potente.
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A HPB virtualmente ocorre sempre na zona transicional interna da próstata. A próstata afetada torna-se
aumentada, pesando entre 60 g e 100 g e contém muitos nódulos bem circunscritos que causam protrusão na
superfície de corte. Os nódulos podem conter espaços císticos, que correspondem aos elementos glandulares
dilatados, ou ser sólidos. A uretra geralmente está comprimida pelos nódulos hiperplásicos, que deixam apenas
uma estreita fenda de passagem. Em alguns casos, os elementos glandulares e estromais hiperplásicos,
situados abaixo do epitélio da uretra intraprostática proximal, se projetam no lúmen da bexiga comomassa
pedunculada e produzem obstrução uretral do tipo válvula de bola (Ball-valve) (também pode ser descrita
como hipertrofia do lobo mediano).
Características Clínicas
Como a HPB envolve preferencialmente as porções internas da próstata, as manifestações mais comuns estão
relacionadas com a obstrução do trato urinário inferior, frequentemente na forma de dificuldade de iniciar o
fluxo de urina (hesitação) e interrupção intermitente do fluxo urinário durante a micção. Esses sintomas são
frequentemente acompanhados por urgência e frequência urinárias, e noctúria, indicadores de irritação da
bexiga urinária. As manifestações clínicas da hiperplasia prostática ocorrem em apenas cerca de 10% dos
homens com evidência patológica de HBP. A presença de urina residual na bexiga urinária causada por
obstrução crônica aumenta o risco de infecções do trato urinário. Em alguns homens acometidos, a HPB causa
completa obstrução urinária, com resultante distensão dolorosa da bexiga e, na falta do tratamento
apropriado, hidronefrose. O tratamento inicial é farmacológico, com o uso de agentes terapêuticos
direcionados para a inibição da formação de DHT (como inibidores da 5α redutase) ou que relaxam o músculo
liso prostático, bloqueando os receptores α-1 adrenérgicos. Várias técnicas cirúrgicas estão reservadas para os
casos gravemente sintomáticos que resistem à terapia farmacológica.
Hiperplasia prostática benigna
• A HPB é caracterizada pela proliferação de elementos estromais e glandulares benignos. A DHT, um
androgênio derivado da testosterona, é o estimulador hormonal mais importante da proliferação.
• A HPB origina-se na zona de transição periuretral. Os nódulos hiperplásicos exibem proporções variáveis de
glândulas e de estroma. As glândulas hiperplásicas são revestidas por duas camadas de células: uma camada
colunar interna e uma camada externa de células basais planas.
• Os achados clínicos resultam da obstrução do trato urinário e incluem hesitação, urgência, noctúria e fluxo
urinário deficiente. A obstrução crônica predispõe a infecções recorrentes do trato urinário.
Prostatite
A prostatite é dividida em três categorias: (1) prostatite bacteriana aguda (2%-5% dos casos), causada pelos
mesmos organismos associados às infecções agudas do trato urinário; (2) prostatite bacteriana crônica (2%-5%
dos casos), também causada por uropatógenos comuns; e (3) síndrome da dor pélvica crônica (90%-95% dos
casos). Esta última pode ser subdividida em casos inflamatórios, que estão associados a leucócitos em
secreções prostáticas, e casos não inflamatórios, nos quais os leucócitos estão ausentes. O diagnóstico de
prostatite não é comumente baseado na biópsia, pois os achados histológicos são inespecíficos e a biópsia de
uma prostatite infectada pode resultar em sepse. * A exceção é a prostatite granulomatosa, que pode produzir
endurecimento da próstata, levando à biópsia para descartar um câncer de próstata. Nos Estados Unidos, a
causa mais comum é a instilação do bacilo de Calmette-Guérin (BCG) dentro da bexiga para tratamento do
câncer da bexiga superficial. O BCG é uma cepa atenuada do bacilo da tuberculose que produz uma reação
imune granulomatosa na próstata indistinguível da tuberculose. A tuberculose prostática disseminada é rara
no Ocidente. A prostatite granulomatosa fúngica geralmente só é observada nos hospedeiros
imunocomprometidos. A prostatite granulomatosa inespecífica é relativamente comum e representa uma
reação de corpo estranho às secreções que extravasam para tecidos devido ao rompimento de ductos e ácinos
prostáticos. Os granulomas prostáticos pós-cirúrgicos também podem ser observados. Características Clínicas
A prostatite bacteriana aguda apresenta-se com início súbito de febre, calafrios, disúria, dor perineal e
obstrução da saída da bexiga urinária (bloqueio na base da bexiga); pode ser complicada pela sepse. Se houver
suspeita de prostatite aguda, exame retal digital é contraindicado, pois a pressão sobre o tecido esponjoso e
sensível da próstata pode causar bacteremia. A prostatite bacteriana crônica geralmente está associada a
infecções recorrentes do trato urinário intercaladas por períodos assintomáticos. Pode também manifestar-se
por meio de lombalgia, disúria e desconforto perineal e suprapúbico. Tanto a prostatite bacteriana aguda
quanto a crônica são tratadas com antibióticos. A síndrome da dor pélvica crônica é caracterizada por dor
crônica localizada no períneo, área suprapúbica e pênis. Dor durante ou após a ejaculação é um achado
relevante. A etiologia é incerta, e constitui um diagnóstico de exclusão. Na verdade, nem sequer está claro se a
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dor está relacionada com uma anormalidade da próstata. O tratamento para a síndrome da dor pélvica crônica
é empírico e depende da natureza dos sintomas.
• A prostatite bacteriana pode ser aguda ou crônica. O microrganismo responsável é, geralmente, a E. coli ou
outro bastonete gram-negativo.
• A síndrome da dor pélvica crônica, apesar de compartilhar a sintomatologia com a prostatite bacteriana
crônica, é de etiologia desconhecida e de difícil tratamento.
• A prostatite granulomatosa pode ser infecciosa (p. ex., seguinte ao tratamento com BCG) ou não infecciosa.
Caracterizar metástase e o seu mecanismo;
A metástase, que é responsável por mais de 90% das mortes por câncer, é uma doença sistêmica definida como
o desenvolvimento de tumores secundários a certa distância do local primário do câncer. Os tumores malignos
primários podem frequentemente ser removidos cirurgicamente; no entanto, os tumores metastáticos podem
migrar para todo o corpo, semeando e proliferando em órgãos distantes. A metástase representa um grande
desafio para as atuais estratégias terapêuticas contra o câncer, uma vez que produz os efeitos mais nocivos.
Essas terapias, que geralmente são eficazes para controlar tumores localmente circunscritos, frequentemente
não são bem sucedidas no tratamento dos cânceres metastáticos, por vezes, imprevisíveis e inacessíveis. A
maioria das pesquisas sobre câncer tem-se concentrado apenas nos tecidos derivados dos locais de tumor
primários. Após o complexo processo de metástase ter sido concluído, essa pesquisa nem sempre pode revelar
a biologia do tumor metastático em locais distantes. Apenas recentemente, os estudos têm-se voltado para o
campo mais complexo e menos compreendido da metástase de tumores. Os mecanismos celulares e
moleculares subjacentes a essas tendências diferentes são tema de debate constante e intensos esforços de
investigação porque têm implicações importantes na determinação da capacidade de prever, identificar e
erradicar a doença metastática ameaçadora da vida. Geralmente, acredita-se que o processo de metástase
segue uma cascata estocástica, sequencial, que envolve intravasamento de células tumorais, disseminação
através do sangue e/ou vasos linfáticos, extravasamento para órgão secundário, angiogênese e, finalmente,
crescimento de tumor secundário. No entanto, nos últimos anos, estudos têm proposto perspectivas novas e
interessantes sobre a natureza da doença metastática, impulsionando uma mudança conceitual na teoria
metastática canônica. Esses modelos têm rompido com a estrutura de progressão do tumor aceita e levantam
questões difíceis e intrigantes para os pesquisadores no campo da terapêutica do câncer. As áreas de progresso
incluem não apenas a natureza das células tumorais que iniciam a metástase, quando e como elas migram da
massa tumoral primária, como sobrevivem e proliferam em locais secundários, mas também os locais
secundários para os quais elas migram preferencialmente e porquê. Por exemplo, evidências de estudos de
perfil de expressão gênica sugeriram que a capacidade metastática pode ser uma característica intrínseca dos
tumores que é adquirida muito mais cedo na progressão da doença do que se pensava anteriormente. Além
disso, estudos recentes têm fornecido evidências crescentesnão apenas com relação ao grau até o qual as
células tumorais são dependentes de células normais no microambiente imediato, mas também em relação à
importância do sistema imunológico na progressão da doença _ informações vitais necessárias para
aperfeiçoar novos modelos. Neste capítulo, vamos explorar algumas das descobertas recentes mais
importantes desses e de outros estudos no âmbito das três grandes fases de metástase – início, migração e
crescimento em um local distante – e discutir o estado atual da pesquisa sobre metástase.
CONCEITOS BÁSICOS
Uma das primeiras referências para a disseminação do câncer foi feita em 1595 por Nicolas Abraham de la
Framboisiere, que descreveu que um tumor pode desenvolver “delitescência”, ou seja, uma disseminação para
os órgãos internos. Mais tarde, em 1757, Henri Ledran reforçou esse conceito. Ele definiu o câncer em seu
início como uma doença local, que, em fases posteriores, dissemina para os linfonodos locais e para a corrente
sanguínea, podendo envolver os pulmões. Em uma tentativa de descrever os mecanismos envolvidos na
metástase, Rudolf Ludwig Carl Virchow (1821-1902), que é considerado o pai da patologia celular, não
descreveu a metástase como uma doença gerada pela disseminação das células cancerosas. Em contradição
direta com o que poderia ser esperado, afirmou que a metástase é causada por agentes infecciosos ou venenos
de cânceres primários. Esses agentes são transportados através do sangue ou linfa para locais distantes do
corpo, nos quais, após a interação com os tecidos conjuntivos, formam-se as metástases. Atualmente,
acredita-se que as metástases são derivadas de células cancerosas que escaparam da massa do tumor primário.
Esse processo, também conhecido como cascata metastática, é composto por uma série de etapas que devem
ser concluídas por uma célula tumoral para que seja atingido seu nicho metastático. Essas medidas incluem
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mudanças na migração e propriedades de adesão célula-célula, degradação e invasão da membrana basal (MB)
e da matriz extracelular (MEC), entrada (também conhecida como intravasamento) na corrente sanguínea e
sobrevida em seu interior, identificação de um órgão adequado no qual se estabelecer e extravasamento
seguido pela invasão do órgão metastático. Esse processo também depende do desenvolvimento de novos vasos
sanguíneos no local alvo (angiogênese).
É importante ter em mente, porém, que nem todos os tumores são metastáticos e nem todas as células no
interior dos chamados tumores metastáticos são capazes de sofrer metástase. A fim de se superarem os
controles de crescimento homeostático, o ataque imunológico e as restrições ambientais, características como
instabilidade genética e fenotípica, juntamente de uma seleção do tipo darwinista – sobrevivência dos mais
aptos – são cruciais para o desenvolvimento de células tumorais resistentes. Além disso, seguindo a hipótese
de Steven Paget da “semente e solo” que afirma que é necessário um microambiente receptivo para as células
malignas enxertarem tecidos distantes e formarem metástase, as pesquisas atuais têm destacado a importância
crucial de eventos que podem ocorrer simultaneamente ou até antes dessa cascata, como a formação de nichos
pré-metastáticos tornados mais adequados para alojar células metastáticas pelos fatores liberados pela massa
tumoral primária.
TRANSIÇÃO EPITELIAL-MESENQUIMATOSA NO DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER
A arquitetura do tecido fisiológico evita a migração, necessária para a invasão da célula tumoral e metástase.
Isso é particularmente evidente em órgãos epiteliais e seus carcinomas derivados. A adesão célula-célula
determina a assimetria celular, que oculta a função do órgão. Em muitos órgãos epiteliais, tais como as
glândulas mamárias e da próstata, essa assimetria da célula é refletida por comunicações extracelulares locais
específicas. Originalmente descrito como um dos mecanismos embriológicos mais importantes para a
remodelagem do tecido, como a gastrulação e a formação do segmento, o processo de transição
epitelial-mesenquimatosa (TEM) também tem sido associado à progressão do câncer e a metástases. Esse
processo consiste em várias etapas: desintegração da adesão célula-célula (com a perda de marcadores
epiteliais, como E-caderina e do ganho de marcadores mesenquimatosos, como vimentina), perda de
polarização basoapical e aquisição de polarização frente-costas, e a remodelagem do citoesqueleto com
alterações na actina cortical e fibras de actina sob estresse. Além de mobilidade aumentada, as células
induzidas a passar por TEM podem apresentar resistência à apoptose, outro requisito fundamental para
metástase bem-sucedida. Muito semelhante àquele observado no desenvolvimento embrionário, o processo de
TEM na progressão do câncer envolve a ativação de vias de sinalização relacionadas com TEM observadas
durante o desenvolvimento, como o TGF-b e repressores transcricionais de E-caderina como proteínas dedo de
zinco (ZEB1 e ZEB2), proteína bHLH (Twist) e a família snail das proteínas dedo de zinco (Snail, Slug). Assim,
as análises moleculares baseadas em TEM em embriologia foram aplicadas na progressão do câncer. Durante o
desenvolvimento, TEM depende de atividades adicionais altamente controladas, espacial e temporalmente, de
moléculas de sinalização distintas e específicas que não ocorrem sob circunstâncias normais. No câncer, a TEM
pode ocorrer por meio de uma ativação oncogênica autônoma de moléculas sinalizadoras sem estímulos
adicionais.
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REMODELAGEM DAMB EMEC
Outro passo importante na formação de cânceres localmente invasivos e suas metástases subsequentes é a
invasão e o rompimento da MB e da MEC que circunda as células tumorais. Pode ocorrer, seja por forças
mecânicas ou por degradação enzimática da MEC, um processo que acontece quando colágeno, laminina,
fibronectina (FN) e vitronectina são degradados por metaloproteinases (MMP), catepsinas e/ou
serinoproteases secretadas por células tumorais e células hospedeiras especialmente recrutadas pelo tumor,
por exemplo, macrófagos, células endoteliais e fibroblastos. Além disso, a MEC que circunda as células do
tumor funcionam como um repositório de fatores de crescimento essenciais para a progressão maligna.
Fisiologicamente, a degradação da matriz é controlada pela secreção de enzimas em sua forma inativa, que
pode ser ativada localmente, inibidores de protease e receptores da superfície celular para proteases (como
u-PA), e enzimas associadas à membrana (como o MT-MMPs) que modulam onde a enzima vai agir. Por outro
lado, a perda desse equilíbrio entre as MMP e seus inibidores é uma das principais características dos tumores
invasivos e metastáticos. Esse processo, juntamente da TEM, contribui para a migração das células cancerosas
da massa do tumor para o estroma do tecido conjuntivo reativo onde finalmente sofrem disseminação,
passando através da parede endotelial dos vasos linfáticos para a circulação linfática e sistêmica.
INTRAVASAMENTO, RESISTÊNCIA À APOPTOSE, EXTRAVASAMENTO E INVASÃO SECUNDÁRIA
Após as células tumorais invadirem a MB epitelial e MEC, e migrarem através do estroma local, elas podem
entrar em contato com a microvasculatura associada ao tumor. Por meio de processos mediados pela integrina,
as células tumorais podem interagir e atravessar (especialmente pela dissolução mediada por enzimas
proteolíticas) as células endoteliais da MB, aderir e passar entre as células do endotélio vascular e, depois,
entrar na circulação sistêmica. As células de câncer metastático também devem se esquivar dos efetores
imunológicos ou cooptar células imunes/inflamatórias para ajudá-las a concluir as etapas subsequentes da
cascata metastática e resistir a forças de cisalhamento hidrostáticas (ou seja, a turbulência dentro dos vasos).
Como as células tumorais são mais suscetíveis a serem destruídas do que as células que trafegam em grupos,
acredita-seque contatos com plaquetas, leucócitos e endotélio vascular podem cobrir e proteger as células
tumorais de destruição imune e mecânica durante o processo metastático. Outra etapa importante a ser
superada pelas células tumorais circulantes é a apoptose, um mecanismo que pode proteger micro-organismos
multicelulares de células duvidosas fixando-se fora de sua localização anatômica correta. Como as células
epiteliais normais em geral sofrem anoikis, uma forma especializada de apoptose que ocorre quando a adesão
ao substrato correto é interrompida, as células metastáticas devem desenvolver mecanismos de resistência a
esse processo. Alguns desses mecanismos, para citar apenas alguns, são a ativação de vias de sobrevivência
(por exemplo: PI3 quinase AKT), suprarregulação de MMP (que regula os receptores de morte para baixo,
liberam fatores de crescimento e condicionam a MEC para a invasão), superexpressão de proteínas
antiapoptóticas (Bcl-2 e BCL-XL) ou quinases de adesão focal e inativação de p53. As células tumorais podem,
então, aderir, estimular a reação celular e passar através do endotélio microvascular, degradando a MB
subjacente por meio da secreção de proteases e, em seguida, estabelecendo um tumor secundário em um novo
local. Finalmente, trabalhos recentes indicam que fatores secretados por tumores primários podem promover,
mesmo antes da chegada das células metastáticas, a migração de células progenitoras derivadas da medula
óssea para futuros tecidos metastáticos (nichos pré- -metastáticos), fornecendo não só o “solo” promotor de
crescimento para as células tumorais disseminadas, mas também tropismo metastático local para um
determinado tipo de tumor primário.
DETERMINANTES GENÉTICOS
Nas últimas décadas, muitos pesquisadores têm se esforçado para entender e identificar as alterações
moleculares que transformam uma célula normal em cancerosa. Em 1960, a primeira anormalidade
cromossômica associada ao câncer foi identificada com a detecção de um cromossomo minúsculo anormal em
células de leucemia mieloide crônica. Nowell e Hungerford nomearam essa anomalia cromossômica de
“cromossomo Filadélfia”. Desde então, milhares de outras alterações cromossômicas, tais como deleções e
duplicações foram identificadas em vários tumores malignos, uma indicação de que o câncer origina-se de
células individuais que começam a proliferar e expandem devido a essas modificações genéticas. Além disso, a
identificação de mutações de ganho de função de proto-oncogenes e de genes supressores tumorais de perda da
função durante a progressão do tumor têm reforçado o conceito de que alterações genéticas sequencialmente
adquiridas são necessárias e são responsáveis não só pelo desenvolvimento do câncer, mas também pelas
transições entre os estágios do tumor progressivo. Embora uma relação entre essas anormalidades genéticas e
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a proliferação das células tumorais tenha sido claramente demonstrada, a identidade de determinados genes
que, especificamente, medeiam e induzem metástase, somente foi determinada recentemente. A primeira
evidência de que o desenvolvimento de metástase era dependente das características intrínsecas das células
tumorais veio de uma série de experimentos específicos nos quais células clonais de melanoma murino foram
repetidamente injetadas por via intravenosa em camundongos. Colônias metastáticas foram colhidas de seus
pulmões, resultando em clones com capacidade metastática diferente. Esse estudo mostrou também que a
primeira linha celular era heterogênea com clones altamente metastáticos já presentes nessa população
parental. Esses resultados contribuíram para a teoria de que a progressão metastática é uma consequência de
mutações somáticas sequenciais que produzem populações de células variantes, juntamente de uma seleção de
subpopulações agressivas e altamente metastáticas de células no interior do tumor – o “modelo de progressão
somática”. Recentemente, perfis de expressão gênica dos tumores mostraram que “assinaturas” moleculares
preditivas de metástase já estão presentes em amostras de tumor primário. Isso parece contradizer o modelo
mencionado anteriormente, que defende que as assinaturas metastáticas somente devem ser evidentes mais
tarde na progressão do tumor, pois o tempo é essencial para o acúmulo de mutações somáticas e para a
produção de clones altamente metastáticos. No entanto, um modelo que se baseia apenas em características
genéticas pré-determinadas também é insuficiente. Ele não consegue fornecer uma explicação de por que as
células latentes subsequentemente dão origem a metástases completas, nem da existência de genes que são
expressos em células metastáticas, mas não nos tumores primários. Para preencher essas lacunas, foi proposto
um modelo integrador, que postula que a capacidade metastática é adquirida quando o tumor primário está
crescendo e tornando-se localmente invasivo, enquanto que o crescimento de células tumorais em órgãos
distantes implica em outra seleção de subpopulações heterogênicas genéticas subsequentes. Esse processo é
motivado por alterações genéticas que conferem propriedades metastáticas a essas células cancerosas, que lhes
conferem uma vantagem em várias etapas na jornada ao seu destino metastático. Os genes da metástase
podem ser agrupados em três classes: iniciação, progressão e virulência. Os genes de iniciação da metástase
conferem uma vantagem ao tumor primário ao facilitar a entrada das células tumorais na circulação e a
chegada a seus locais metastáticos. Genes que estão envolvidos na motilidade, invasão ou angiogênese celular
estão incluídos nessa classe. Os genes de progressão da metástase são definidos como genes que estão
envolvidos em funções no tumor primário e também são fundamentais para a colonização metastática. O fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF, do inglês vascular endotelial growth fator) é um bom representante
desse grupo, porque tem propriedades angiogênicas e também pode promover o recrutamento de células
derivadas da medula óssea VEGFR1-positivas para nichos pré-metastáticos, influenciando a colonização de
locais distantes. Os genes de virulência da metástase estão envolvidos na colonização metastática, mas não no
desenvolvimento do tumor primário. Eles acentuam a capacidade metastática de células de câncer que
atingiram com êxito os estágios de iniciação e progressão metastáticas. Isso significa que sua expressão
alterada torna-se evidente apenas nas células tumorais em locais distantes.
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Os mecanismos exatos que transformam genes específicos em mediadores de metástase estão ficando cada vez
mais claros. Qualquer alteração que resulte na ativação de genes pró-metastáticos ou na supressão dos genes
que interferem nas metástases pode estar envolvida, desde que confira uma vantagem seletiva para a célula
cancerosa. Isso significa que rearranjos cromossômicos, aberrações ou mutações numéricas, bem como
alterações epigenéticas, micro-RNA ou mecanismos translacionais ou pós-translacionais alterados, possam
estar envolvidos. Nesse momento, existem poucos exemplos clinicamente validados para a maioria desses
processos. Descobriu-se que o NEDD9, um gene que codifica uma proteína que aumenta a formação de contato
focal e invasão, é amplificado em um modelo de melanoma metastático de camundongo e em melanomas
humanos metastáticos. CDH1 é um gene supressor de tumor que codifica um receptor de adesão celular,
E-caderina. A perda de função desse receptor é típica da transição epitelial para mesenquimatosa, um fenótipo
que é fundamental para o comportamento invasivo das células cancerosas. Mutações inativadoras foram
descritas, por exemplo, no câncer de mama e no gástrico. No entanto, o principal mecanismo de perda de
E-caderina é o silenciamento epigenético por meio de hipermetilação do DNA. Outro exemplo de regulação
epigenética da metástase é hipometilação do S100A4, uma proteínade ligação ao cálcio que está envolvida na
regulação da progressão do ciclo celular e diferenciação, e que também está envolvida na metástase. Essa
modificação epigenética está associada à ativação do gene em uma variedade de cânceres, como o
meduloblastoma, o adenocarcinoma do pâncreas e o carcinoma endometrial. Além disso, vários micro-RNAs
que promovem metástase foram descritos. miR-10b promove a migração e invasão celular em câncer de mama
e miR-373 e miR-520C modulam metástase por meio da supressão de CD44. A família do miR-200 inibe a
transição epitelial-a-mesenquimatosa, modulando também o desenvolvimento de metástase. Há indícios
crescentes de que as alterações genéticas da célula cancerosa isoladamente não podem explicar o complexo
processo metastático. Fatores genéticos do hospedeiro também podem ser um fator determinante,
influenciando e modulando a colonização de locais distantes por células tumorais e formação de metástases.
Estudos populacionais genéticos mostraram claramente a importância de fatores hereditários no
desenvolvimento do câncer. Um exemplo é a associação de mutações de BRCA1 ao câncer de mama e de ovário
familiar. Recentemente, experimentos usando o modelo murino de tumor mamário transgênico induzido pela
expressão do oncogene do antígeno T médio do poliomavírus (PyMT) têm trazido evidências de que os
polimorfismos constitucionais modulam não só a iniciação do câncer, mas também a progressão metastática.
Os camundongos PyMT desenvolvem tumores palpáveis com uma penetração de 100% e 85 a 95% dos
camundongos desenvolvem metástase pulmonar em cem dias. Quando camundongos do sexo masculino PyMT
foram cruzados com diferentes estirpes puras, a progressão metastática foi significativamente modulada,
sendo que alguns dos animais desenvolveram menos metástases pulmonares, enquanto outros tiveram um
aumento de duas a três vezes da metástase pulmonar. Esses resultados sugerem que os loci polimórficos que
modulam a eficiência metastática estão presentes na linha germinativa. Além disso, estudos posteriores
demonstraram que a expressão de genes de assinatura da metástase foi diferente entre os tecidos mamários
normais derivados de diferentes linhagens PyMT, sugerindo que essa variação genética hereditária que
modifica e modula a metástase é visível até mesmo antes do aparecimento da doença. A tradução desses
resultados para os seres humanos é muito difícil devido à heterogeneidade altamente genética na população
humana. No entanto, já há alguns resultados promissores que mostram uma associação entre Sipa1,
identificado no modelo PyMT como um gene modificador de eficiência da metástase, e a metástase em
pacientes com câncer de mama. Uma importante implicação do efeito da origem genética é o fato de que ele
não influencia somente o tumor primário, mas também todos os tecidos do corpo. Isso poderia potencialmente
afetar o microambiente da metástase. A importância do microambiente na formação de metástases tem sido
enfatizada ao longo dos últimos anos e ainda será discutida neste capítulo. À luz dos recentes avanços, os
conceitos tradicionais sobre a natureza em desenvolvimento das células cancerosas geneticamente instáveis e
sobre a importância da seleção de características pró-metastáticas em diferentes pontos da progressão do
tumor estão sendo reavaliados. Ainda existem muito poucos exemplos clinicamente relevantes dos diferentes
tipos de determinantes metastáticos – genéticos e epigenéticos, somáticos e hereditários – mas esses exemplos
devem servir como precedentes para estimular a futura identificação de mais genes de metástase, sendo que
cada um deles pode ser um alvo potencial para a terapia.
REGULAÇÃOMICROAMBIENTAL DE PROGRESSÃOMETASTÁTICA
Para que ocorra a metástase, as células cancerosas têm de se soltar, de maneira bem-sucedida, do tumor
primário, intravasar para vasos sanguíneos ou linfáticos, sobreviver na circulação, disseminar para vasos
capilares de órgãos distantes, extravasar para o parênquima e proliferar no órgão-alvo. Alterações isoladas
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autônomas de células tumorais não são suficientes para que esse processo seja eficiente; o microambiente
também desempenha um papel crucial. De fato, durante o desenvolvimento do câncer, ocorre um cruzamento
de informações entre as células tumorais e as do estroma, não apenas mediadas pela interação célula-célula,
mas também por citocinas parácrinas e sinalização do fator de crescimento. Os tumores primários são
compostos por células de câncer, juntamente de um estroma de suporte composto por vários tipos de células
não malignas, como fibroblastos, células endoteliais, células-tronco mesenquimatosas, células do sistema
imune inatas, incluindo macrófagos, neutrófilos, células supressoras derivadas de mieloide, dendríticas e
adaptativas do sistema imunológico, como linfócitos T e B. Embora o microambiente possa exercer efeitos
inibitórios sobre as células malignas, as células cancerosas podem superar esses sinais inibitórios durante a
progressão do tumor e, em vez disso, explorar e modificar essas células circundantes, resultando não apenas
em um maior desenvolvimento do tumor primário, mas também na invasão e no processo de disseminação
metastática. A importância das interações entre as células metastáticas e o microambiente foi claramente
indicada por Paget, em 1889, em sua hipótese “semente e solo”. Paget concluiu, a partir de seus estudos de
casos de câncer de mama avançado, que determinados órgãos pareciam ser mais propensos à metástase do que
outros, e que isso não poderia ser explicado por fatores mecânicos, tais como o fluxo sanguíneo apenas. Ele
sugeriu que o microambiente (solo) desses órgãos era mais receptivo, possibilitando assim a células tumorais
(sementes) enxertarem e evoluírem para macrometástases. Ou, numa versão mais moderna, para produzir
metástase, as células cancerosas precisam adquirir mutações que conferem a capacidade de se soltar do tumor
primário, para sobreviver no sistema hematógeno ou linfático, e formar metástase em órgãos distantes. Esse
órgão- -alvo deve ter características que possibilitem que as células cancerosas enxertem e proliferem,
enquanto que outros órgãos podem permanecer não receptivos. Nos últimos anos, a atenção para o solo
metastático voltou a crescer, e diversos grupos têm explorado e caracterizado o microambiente local e as
células estromais, tanto no tumor primário como nos locais metastáticos.
O MICROAMBIENTE NO LOCAL PRIMÁRIO
A presença de células derivadas da medula óssea nos tumores primários foi observada pela primeira vez no
século XIX e, durante muitos anos, foi considerada como uma simples consequência de uma falha na resposta
imune às células tumorais. No entanto, logo ficou claro que os tumores não apenas são capazes de evadir da
resposta imune, mas que também recrutam ativamente e modificam as células derivadas da medula óssea,
transformando-as em promotoras de tumores, e não supressoras do tumor. Células do sistema imune nem
sempre são acopladas com a detecção de antígenos do câncer, mas são frequentemente associadas ao
rompimento do tecido causado pela inflamação. Além disso, vários estudos recentes têm mostrado uma
associação entre determinados tipos de células inflamatórias no tumor primário que se correlacionam com o
desfecho do paciente. Por exemplo, a infiltração de macrófagos está correlacionada com um prognóstico pobre
em diversos tipos de cânceres, incluindo câncer de mama e câncer de tireoide, e a presença de células
dendríticas maduras é associada a um bom resultado no câncer colorretal e de cabeça e pescoço. Além disso,
células derivadas da medula óssea desempenham um papel importante na angiogênese do tumor, um processo
fundamental para o crescimento do tumor primário e disseminação de células tumorais. Macrófagos,
neutrófilos ou monócitos Tie2-positivos produzem fatores de crescimento, citocinas ou proteases (VEGF-A,
MMPs etc.) que contribuem