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HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS E SEU CONTROLE PELO HIPOTÁLAMO _______________________________________________________________________________________ REFERÊNCIA: Guyton e Hall 12º ed. Cap. 75 Patrícia E. Molina 2º ed. Capítulos 2 e 3 _______________________________________________________________________________________ Anatomia do Diencéfalo 1. Epitálamo 2. Tálamo 3. Hipotálamo 4. Subtálamo Controle pelo Hipotálamo - O hipotálamo é a região do cérebro envolvida na coordenação das respostas fisiológicas de diferentes órgãos que, em seu conjunto, mantêm a homeostasia - Para desempenhar essa função, o hipotálamo integra os sinais provenientes do ambiente, de outras regiões do cérebro e de aferentes viscerais e, a seguir, estimula as respostas neuroendócrinas apropriadas, dessa maneira, ele influencia inúmeros aspectos da função diária - Essas respostas hipotalâmicas são mediadas, em sua maioria, pelo controle da função hipofisária pelo hipotálamo - Esse controle é obtido por 2 mecanismos: 1. Liberação dos neuropeptídeos hipotalâmicos sintetizados dos neurônios hipotalâmicos e transportados, através do trato hipotalâmico-hipofisário, até a neuro-hipófise/hipófise posterior 2. Controle neuroendócrino da adeno-hipófise por meio da liberação dos peptídeos que medeiam a liberação dos hormônios adeno-hipofisários/hipófise anterior (hormônios hipofisiotróficos) Hipófise = Pituitária Anatomia Funcional - O hipotálamo constitui a parte do diencéfalo localizada abaixo do tálamo e entre a lâmina terminal e os corpos mamilares, formando as paredes e o soalho do terceiro ventrículo - Nesse soalho, as duas metades do hipotálamo são unidas, formando uma região semelhante a uma ponte, conhecida como eminência mediana - A eminência mediana é importante, visto que constitui o local onde os terminais axônicos dos neurônios hipotalâmicos liberam os neuropeptídeos envolvidos no controle da função da adeno-hipófise - Além disso, ela é atravessada pelos axônios dos neurônios hipotalâmicos que terminam na neuro-hipófise - Ela se afunila para formar a porção infundibular da neuro-hipófise (também denominada pedículo hipofisário ou infundibular) - Em termos práticos, a neuro-hipófise ou hipófise posterior pode ser considerada uma extensão do hipotálamo - A hipófise está inserida na sela turca do osso esfenóide Núcleos Hipotalâmicos - No hipotálamo, os corpos de neurônios estão organizados em núcleos, cujas projeções alcançam outras regiões cerebrais e também terminam em outros núcleos hipotalâmicos - Esse complexo sistema de conexões neuronais assegura uma comunicação contínua entre os neurônios hipotalâmicos e as outras regiões do cérebro - Os núcleos do hipotálamo podem ser classificados com base em sua localização anatômica ou no neuropeptídeo principal produzido por suas células - Dois tipos de neurônios são importantes na mediação das funções endócrinas do hipotálamo: 1. Neurônios Magnocelulares • São neurônios longos, localizados principalmente nos núcleos paraventricular e supraóptico • Produzem grandes quantidades de ocitocina e arginina vasopressina (AVP) • Os axônios não mielinizados desses neurônios formam o trato hipotalâmico- hipofisário, estrutura semelhante a uma ponte que atravessa a eminência mediana e termina formando a neuro-hipófise (hipófise posterior) 2. Neurônios Parvicelulares • São neurônios curtos, cujas projeções terminam na eminência mediana, no tronco encefálico e na medula espinhal • Esses neurônios liberam pequenas quantidades de neuro-hormônios de liberação ou de inibição (hormônios hipofisiotróficos), que controlam a função da adeno-hipófise • Em outras palavras, os neurônios parvicelulares vão liberar substâncias que estimulam ou inibem a secreção dos hormônios da adeno-hipófise (hipófise anterior) Origem Embriológica - Perceba que a neurohipófise vem do assoalho do diencéfalo; já a adeno-hipófise, por outro lado, provém do teto da cavidade bucal (bolsa de Rathke) - Essa dupla origem explica os diferentes mecanismos de secreção endócrina entre neuro e adeno-hipófise Citologia da Adeno-Hipófise - Existe um aglomerado de células na adeno-hipófise, que podem ser dividas de acordo com o hormônio secretado: • Lactotropo —> Prl (Prolactina) • Mamossomatotropo —> Prl + GH (hormônio de crescimento) • Somatotropo —> GH • Tireotropo —> TSH (Tireotrofina) • Gonadotropo —> LH (hormônio luteinizante) + FSH (hormônio folículo-estimulante) • Coticotropo —> ACTH (corticotrofina) - Existe uma distribuição espacial das células da adeno-hipófise, ou seja, existem área de concentração de cada tipo celular - Isso possui repercussão em traumas e cânceres, em que é interessante saber qual o tipo hormonal secretado pela parte afetada - Lembrando que a adeno-hipófise é estimulada por neurônios curtos que são denominados neurônios parvicelulares Neuropeptídeos Hipotalâmicos 1. Neurônios Magnocelulares —> formam a neuro-hipófise - Liberam diretamente os seguintes neuropeptídeos na neuro-hipófise: • OT (Ocitocina) • AVP (Arginina Vasopressina) 2. Neurônios Parvicelulares —> controlam a função da adeno-hipófise - Liberam os seguintes neuropeptídeos na eminência mediana: • CRH (Hormônio liberador de corticotrofina) • GHRH (Hormônio liberador de hormônio do crescimento) • TRH (Hormônio liberador de tireotrofina) • Dopamina • GnRH / LHRH (Hormônio liberador de gonadotrofina) • SS (Somatostatina / hormônio inibidor da liberação de GH) - Esses peptídeos são ditos hipofisiotróficos, pois eles estimulam a liberação dos hormônios adeno-hipofisários, sendo esses: • ACTH (Hormônio adrenocorticotrófico) • Prl (Prolactina) • GH (Hormônio do crescimento) • LH (Hormônio luteinizante) • FSH (Hormônio folículo-estimulante) • TSH (tireotrofina / Hormônio estimulante da tiroide) - Esses hormônios são transportados no sangue venoso que drena a hipófise, penetrando no seio intercavernoso e nas veias jugulares internas para alcançar a circulação sistêmica Regulação da Liberação Hormonal - Como o hipotálamo recebe e integra os sinais aferentes de múltiplas regiões do cérebro, ele não funciona isoladamente do restante do SNC - Alguns desses sinais aferentes conduzem informações sensoriais sobre o ambiente do indivíduo, como a luminosidade, o calor, o frio e os ruídos - Entre os fatores ambientais, a luz desempenha importante papel na geração do ritmo circadiano da secreção hormonal: • Esse ritmo endógeno é gerado pela interação entre a retina, o núcleo supraquiasmático do hipotálamo e a glândula pineal, por meio da liberação de melatonina • A melatonina é um hormônio sintetizado e secretado pela glândula pineal à noite. Seu ritmo de secreção está associado ao ciclo de luz/escuridão - Outros sinais percebidos pelo hipotálamo incluem os aferentes viscerais que fornecem informações ao sistema nervoso central sobre órgãos periféricos, como o intestino, o coração, o fígado e o estômago - Além disso, os hormônios circulantes produzidos pelos órgãos endócrinos e certos substratos, como a glicose, podem regular a função neuronal do hipotálamo - Os hormônios podem fornecer sinais ao hipotálamo para inibir ou estimular a liberação de hormônios hipofisiotróficos - Esse mecanismo de controle da regulação por feedback negativo (ou positivo) consiste na capacidade de um hormônio de regular sua própria cascata de liberação _______________________________________________________________________________________ NEURO-HIPÓFISE (HIPÓFISE POSTERIOR) - Os hormônios da neuro-hipófise são secretados pelos núcleos supra-óptico e paraventricular (neurônios magnocelulares) - Produzem 2 neuropeptídeos: Ocitocina e Vasopressina (AVP) • Existem neurônios que produzem ocitocina e neurônios que produzem vasopressina • Um mesmo neurônio não produz os dois tipos de neuropeptídeos HORMÔNIOS (NEUROPEPTÍDEOS) DA NEURO-HIPÓFISE - A ocitocina e a AVPsão peptídeos estreitamente correlatos, que consistem em 9 aminoácidos (nonapeptídeos) com estruturas em anel • A diferença é que a ocitocina possui como componentes a leucina e isoleucina; já o ADH possui arginina e fenilalanina • O problema nessa semelhança da molécula é que um pode acabar se ligando no receptor do outro - Ambas são sintetizadas como parte de uma proteína precursora maior (neurofisina 2) e um glicopeptídeo (copeptina) - Após a clivagem dessa molécula precursora no retículo endoplasmático, o precursor remanescente dobra-se, sofre dimerização, sai do aparelho de Golgi e é transportado ao longo dos axônios neuro-hipofisários, dentro de vesículas neurossecretoras - A liberação do conteúdo vesicular é desencadeada pelo influxo neuronal de íons cálcio, que se abrem quando a onda de despolarização atinge as terminações axonais - A elevação do cálcio intracelular deflagra o movimento e o encaixe das vesículas secretoras na membrana plasmática, resultando em exocitose do conteúdo vesicular no espaço extracelular Neurofisinas - As neurofisinas são subprodutos do processamento pós-tradução do pró-hormônio nas vesículas secretoras (ou seja, são as “sobras” do processo de clivagem do pró-hormônio em hormônio) - A liberação de AVP e ocitocina é acompanhada da liberação de neurofisinas pelos grânulos secretores - Embora a função exata desses subprodutos ainda não esteja bem esclarecida, parece que as neurofisinas desempenham importante papel no transporte da AVP dos corpos celulares dos neurônios magnocelulares até sua liberação final pela neuro-hipófise HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH) / ARGININA VASOPRESSINA (AVP) - O principal efeito do ADH consiste em aumentar a reabsorção de água por um aumento da permeabilidade à água nos túbulos contorcidos distais e nos ductos coletores medulares do rim - O resultado consiste na produção de menores volumes de urina concentrada - Além disso, a AVP aumenta a resistência vascular - Essa função da AVP pode ser importante durante os períodos de acentuada falta de responsividade a outros vasoconstritores, como a que pode ser observada durante uma perda grave de sangue (choque hemorrágico) ou infecção sistêmica (sepse) - Tanto a função de diminuir a micção, quanto a ação vasoconstritora, agem da seguinte forma: • ↑ vol sanguíneo → ↑ resistência periférica total (RPT) → ↑PA - Isso garante que o sangue chegue em todos os tecidos e, mais importante, que chegue com a pressão adequada - Existem 2 “sistemas de alerta” no sistema vascular: 1. Osmorreceptores • Função: • Percebem os pequenos aumento da osmolaridade do líquido extracelular • Regulação da sede • De forma geral, pode ser definido como um sistema de segurança • Mecanismo: • Os osmorreceptores estão localizados no órgão subfornical, núcleo pré-óptico medial e órgão vascular da lâmina terminal • Quando há muito sódio nos vasos (pois houve muita ingesta de sal, por exemplo) esses núcleos perdem água e mudam sua conformação • Essa alteração da conformação estimula os núcleos a ativarem a sede • Isso nos leva a a buscar água, o que repõe o débito hídrico e diminui a osmolaridade • A alteração conformacional dos núcleos também estimula a liberação de ADH • OBS: Na realidade, existem 2 teorias; (A) a primeira diz que um único núcleo ativa tanto a sede quanto a liberação de ADH e (B) a segunda teoria diz que existem núcleos distintos: um que ativa a sede e outro que libera ADH • Aspectos clínicos: • Idosos naturalmente perdem a percepção da sede, o que faz com que eles não notem que estão ficando desidratados e, por isso se diz que “todo idoso é um desidratado crônico” • O álcool é bloqueador de osmorreceptor, inibindo o ADH e aumentando a micção 2. Barorreceptores • Função: • Percebem o baixo volume sanguínea e a baixa pressão sanguínea • Só é ativado em situações mais graves • Localizados no átrio, aorta, carótida e na artéria pulmonar • Mecanismo: • Os barorreceptores possuem um tônus de disparo, ou seja, quando a pressão está normal eles estão constantemente disparando • Aumento de PA = barorreceptores estimulam vago e glossofaríngeo → ↑ disparos no núcleo do trato solitário → ↑ atividade vagal (parassimpática) e ↓ atividade simpática → ↓ vasoconstrição e ↓ FC • Queda da PA = ↓ atividade do núcleo do trato solitário → ↓ ação vagal, no entanto, desbloqueia o sistema simpático → ↑ vasoconstrição e ↑ FC • Do núcleo do trato solitário, há uma comunicação do vago com o núcleo ambíguo, que se comunica novamente com o vago • Alça com glutamato • Como o glutamato é excitatório, quanto mais disparos, maior a ativação vagal • Há, por outro lado, uma comunicação do simpático com outros núcleos e depois com um interneurônio inibitório que é gabaérgicos • Como o GABA é inibitório, quanto mais disparos, menor ativação simpática • Queda da PA —> diminui disparo dos barorreceptores —> diminui estimulação do glossofaríngeo —> deixa de ativar interneuronio inibitório —> desbloqueia um neurônio noradrenérgico —> estimulação dos núcleos periventriculares e supra-óptico —> liberação de ADH • O desbloqueio do neurônio noradrenérgico também gera vasoconstrição - Diferença entre as vias dos barorreceptores e osmorreceptores: • Na via dos barorreceptores há ativação noradrenérgica, que gera liberação maciça de ADH, diferentes da via dos osmorreceptores que libera pouca quantidade de ADH • A via dos osmorreceptores não causa vasoconstrição, apenas antidiurese; já a via dos barorreceptores realiza tanto vasoconstrição quanto antidiurese • Os osmorreceptores são constantemente ativados. Os barorreceptores, por outro lado, são ativados apenas em situações de emergência - Receptores de ADH • Existem 3 modelos diferentes de receptores de ADH: 1. V1R • Receptor metabotrópico • Encontrado no fígado, no músculo liso, no cérebro e nas glândulas adrenais • Sua ativação resulta no aumento das [ ] intracelulares de cálcio • É responsável pelo efeito vasoconstritor do ADH • Ativado pelos barorreceptores 2. V2R • Receptor metabotrópico • Encontrado exclusivamente no rim • Sua ativação aumenta a expressão de aquaporinas tipo 2 • É responsável pelo efeito de reabsorção da água do ADH • É o receptor que possui maior afinidade pelo ADH, logo, pequenas quantidades desse hormônio já são suficientes para ativá-lo • Tendo isso em vista, quando o sistema osmorreceptor está ativado são os receptores V2R que são utilizados (lembre que o sistema osmorreceptor libera pequenas quantidades de ADH) • O fato do sistema osmorreceptor utilizar somente V2R explica, também, porque que esse sistema só possui ação diurética, e não vasoconstritora 3. V3R • Receptor metabotrópico • Expresso na maioria das células corticotrópicas da adeno-hipófise e em vários tecidos, incluindo rim, timo, coração, pulmão, baço, útero e mama • Sua ativação resulta no aumento das [ ] intracelulares de cálcio • Ativado pelos barorreceptores Efeitos do ADH no Néfron - O ducto coletor do rim é o principal local-alvo de ação do ADH - A permeabilidade à água nesse ducto é relativamente baixa em comparação com a do túbulo proximal e do ramo descendente delgado da alça de Henle - O túbulo proximal responde pela reabsorção de cerca de 90% da água filtrada. A reabsorção dos outros 10% nos ductos coletores distais é rigorosamente controlada pela AVP - Embora possa parecer que apenas uma pequena fração da reabsorção de água filtrada total esteja sob o controle da AVP, a permeabilidade do ducto coletor à água pode ser notavelmente aumentada (em poucos minutos) pela produção de AMPc após a ligação da AVP aos receptores V2R presentes na membrana basolateral das células principais - O resultado consiste em um aumento do número de canais funcionais de água na membrana luminal, tornando-a mais permeável à água - A água que se difunde para dentro das célulasatravés da AQP2 (aquaporina tipo 2) sai pelo lado basolateral através da AQP3 e da AQP4, entrando enfim na rede vascular Efeitos do ADH na Rede Vascular - A AVP liga-se também ao receptor V1R, expresso no músculo liso vascular, produzindo contração e aumento da resistência vascular periférica - O hormônio é conhecido como vasopressina, em virtude desses efeitos vasoconstritores - Em particular foi demonstrado que o fluxo sanguíneo da medula renal se encontra especialmente sob a regulação da AVP Controle da Liberação de Arginina Vasopressina - A AVP é liberada na circulação após um aumento da osmolaridade plasmática ou uma redução do volume sanguíneo - As alterações que ocorrem na pressão osmótica são detectadas por neurônios osmorreceptores especiais, localizados no hipotálamo e em três estruturas associadas à lâmina terminal (órgão subfornical, o núcleo pré-óptico medial e o órgão vascular da lâmina terminal) - A desidratação provoca a perda de água intracelular dos osmorreceptores, resultando em retração celular, o que fornece um sinal aos neurônios magnocelulares de AVP para estimular a liberação de AVP, a qual ocorre mesmo antes da sensação de sede - Por conseguinte, em um dia quente, já foi desencadeado um aumento da AVP, que atua na conservação dos líquidos mesmo antes de o indivíduo sentir o desejo de ingerir água - Diferentemente, os estímulos hipotônicos, como o excesso de aporte de líquido ou a administração intravenosa de líquido em um contexto hospitalar, resultam em tumefação e estiramentos celulares e em hiperpolarização dos neurônios magnocelulares, ocasionando diminuição da despolarização e descarga e, consequentemente, liberação diminuída de AVP - A sensibilidade desse sistema é muito alta, ou seja, alterações muito pequenas da osmolaridade plasmática (de apenas 1%) produzem alterações significativas - A secreção de AVP também é estimulada por uma redução da pressão arterial superior a 10% - As diminuições no volume sanguíneo ou na pressão arterial são detectadas por barorreceptores sensíveis à pressão nos átrios cardíacos, na aorta e no seio carotídeo - Os fatores que reduzem o débito cardíaco, como redução do volume sanguíneo superior, hipotensão ortostática e respiração com pressão positiva, são poderosos estímulos para a liberação de AVP - A redução da pressão arterial diminui o estiramento dos barorreceptores e sua taxa de disparo - Esses sinais são transmitidos ao sistema nervoso central por neurônios dos nervos vago e glossofaríngeo - A estimulação diminuída provoca uma redução na inibição tônica da liberação de AVP, com consequente aumento de sua liberação pelos neurônios magnocelulares - Além de fornecer um sinal ao cérebro para estimular a liberação de AVP, a redução da pressão arterial também é percebida pela mácula densa no rim - Isso resulta em estimulação da liberação de renina pelo aparelho justaglomerular no rim - A renina catalisa a conversão do angiotensinogênio produzido no fígado em angiotensina I, que é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina - A consequente elevação nos níveis circulantes de angiotensina II sensibiliza os osmorreceptores, com consequente aumento na liberação de AVP Fatores que Alteram a Liberação de ADH Fatores que ↑ a liberação de ADH: - Estrogênio e progesterona - Opiáceos (ex: morfina) - Nicotina Fatores que ↓ a liberação de ADH: - Álcool etílico - Peptídeo natriurético atrial Diabetes Insipidus - Caracteriza-se pela excreção de volumes anormalmente grandes de urina diluída e por sede excessiva: • Poliúria ( > 30 mL/Kg/dia) • Polidipsia (Sede excessiva) - Foram identificados 3 defeitos básicos em sua etiologia - Causas: • Diabetes Insipidus Neurogênico (Central/hipotalâmico) • Diminuição na produção do ADH • Defeito mais comum • Causada por doenças que afetam o eixo hipotálamo-neuro-hipófise • 3 causas: 1. Traumatismo 2. Inflamação ou infecção 3. Câncer • Diabtes Insipidus Nefrogênico • Responsividade renal diminuída ao ADH • Ou seja, há liberação de ADH mas, por alguma causa, ele não consegue agir sobre o receptor V2R • Pode ser hereditário ou adquirido • Caracteriza-se por incapacidade de concentrar a urina, apesar das concentrações plasmáticas normais ou elevadas de AVP • 90% dos casos são alterações genéticas nos receptores dos túbulos renais • Causas: • Uso crônico de lítio (o lítio é um estabilizador do humor) • Hipercalcemia • Hipocalemia • Amiloidose • Síndrome de Sjögren • Diabetes Insipidus Gravídico • A placenta de algumas mulheres produz uma enzima que inativa o ADH circulante, levando a um DI transiente, que desaparece após o parto - Diagnostico diferencial: • Para saber se a diabetes é neurogênica ou nefrogênica deve-se fazer uma dosagem de ADH: - Se os níveis de ADH estiverem ausentes ou baixos = Diabetes neurogênica - Se os níveis de ADH estiverem altos = Diabetes nefrogênica Síndrome da Secreção Inapropriada de Hormônio Antidiurético (SIADH) - Caracterizada por um aumento ou excesso de ADH, na ausência de estímulos fisiológicos para sua liberação (daí o termo inapropriada) - Isso pode resultar de lesão cerebral ou da produção tumoral de AVP - A produção excessiva de AVP leva à formação de volumes muito pequenos de urina concentrada e hiponatremia dilucional - O tratamento dessa afecção consiste em restrição hídrica e, em alguns casos, no uso de soluções salinas para restaurar os níveis plasmáticos adequados de sódio OCITOCINA - O neuropeptídeo ocitocina é sintetizado pelos neurônios magnocelulares nos núcleos supraóptico e periventricular do hipotálamo, sendo liberado pela neuro-hipófise na circulação periférica - Liberação: • A liberação da ocitocina é estimulada pela sucção durante a lactação e pela distensão do colo do útero durante o parto causada pela passagem da cabeça do bebê Efeitos Fisiológicos da Ocitocina - Principais órgãos-alvos: • Mama em fase de lactação • Útero gravídico - Efeitos na mama: • Estimula a ejeção do leite ao produzir contração das células mioepiteliais que revestem os alvéolos e os ductos da glândula mamária • É possível utilizar ocitocina em spray nasal para estimular a secreção de leite em mulheres com dificuldades para amamentar - Efeitos no útero: • Produz contrações rítmicas do músculo liso para ajudar a induzir o trabalho de parto e promover a regressão do útero após o parto • Análogos da ocitocina podem ser usados clinicamente durante o trabalho de parto e o parto para promover as contrações uterinas, bem como durante o período pós-parto para ajudar a diminuir o sangramento e propiciar o retorno do útero a seu tamanho normal (involução uterina) Up-Regulation - Os efeitos fisiológicos da ocitocina no útero grávido são intensificados por um notável aumento da sensibilidade ao hormônio no início do trabalho de parto - Essa sensibilidade aumentada deve-se a um aumento na densidade (upregulation) dos receptores de ocitocina no músculo uterino - Os níveis de receptores podem ser 200 vezes maiores no início do trabalho de parto do que no útero não grávido - Devido a esse aumento, os níveis de ocitocina, que normalmente não seriam efetivos, podem produzir contrações uterinas vigorosas até o final da gravidez - A responsividade do útero também é intensificada por um aumento na formação das junções comunicantes (gap junctions) entre as células musculares lisas, facilitando a condução dos potenciais de ação entre uma célula e outra, bem como pelo aumento na síntese da prostaglandina, um estimulante conhecido da contração uterina até o final da gestação - Todos esses fatores aumentam a atividade contrátil do miométrio em resposta à ocitocina ao final da gestação Controle da Liberação de Ocitocina Fatores que Estimulam a Liberação: - A estimulação mecânica do colo do útero pelo feto no final da gestação constitui o principal estímulo paraa liberação de ocitocina - Além disso, ela também é estimulada pelas contrações vigorosas do útero durante o reflexo de expulsão fetal • Ou seja, a atividade contrátil do útero atua como feedback positivo durante o parto para estimular os neurônios de ocitocina, aumentando ainda mais a secreção de ocitocina - Essa modulação da liberação de ocitocina deve-se, em parte, ao declínio dos níveis sanguíneos de progesterona e ao aumento dos níveis de estrogênio no final da gravidez - Acredita-se que os neurotransmissores envolvidos na estimulação da liberação de ocitocina sejam a acetilcolina e a dopamina - A liberação de ocitocina também é desencadeada pela estimulação de receptores táteis nos mamilos da mama em fase de lactação durante a sucção - O aleitamento materno gera impulsos sensoriais que são transmitidos à medula espinal e, a seguir, aos neurônios produtores de ocitocina no hipotálamo Fatores que Inibem a Liberação: - A liberação é inibida pela ocorrência de dor intensa, aumento da temperatura corporal e ruídos altos - Observe como os mecanismos ambientais, hormonais e neurais da regulação dos hormônios do hipotálamo desempenham um papel na regulação da liberação de ocitocina no momento apropriado da gestação e em resposta a estímulos relevantes Receptores de Ocitocina - Receptores metabotrópicos expressos no útero, nas glândulas mamárias e no cérebro - A ligação da ocitocina ao receptor gera um aumento das concentrações citosólicas de cálcio, levando à contração do músculo liso Outras Funções da Ocitocina - Além das duas funções clássicas (ejeção do leite e contração do útero), a ocitocina possui outras funções pró-sociais: • Formação de laços afetivos • Preferência sexual pelo parceiro • Confiança em investidores - O orgasmo, tanto feminino quanto masculino, é um gatilho liberador de ocitocina e, por isso, também é criador de vínculo - Isso explica o porquê de homens também secretarem ocitocina, uma vez que não faria sentido o homem secretar ocitocina se ela só exercesse essas funções relacionadas à gravidez ( alguns estudos recentes também sugerem que ela possa participar da ejaculação) OBS - Outros efeitos secundários atribuídos à ocitocina incluem a potencialização da liberação de ACTH pelo CRH, a interação com o receptor de AVP, produzindo vasoconstrição, a estimulação da liberação de Prl, bem como uma influência sobre o comportamento materno e a amnésia _______________________________________________________________________________________ ADENO-HIPÓFISE (HIPÓFISE ANTERIOR) - A adeno-hipófise, ou hipófise anterior, desempenha um papel fundamental na regulação da função endócrina, por meio da produção e da liberação dos hormônios tróficos - A função da adeno-hipófise e, consequentemente, a produção dos hormônios tróficos, são reguladas pelo hipotálamo por meio dos neuropeptídeos hipofisiotróficos liberados na eminência mediana - Os hormônios tróficos produzidos pela adeno-hipófise são liberados na circulação sistêmica, por meio da qual alcançam seus órgãos-alvo para produzir uma resposta fisiológica, envolvendo, quase sempre, a liberação de um hormônio do órgão-alvo - Os hormônios produzidos pelos órgãos-alvo afetam a função da adeno-hipófise, bem como a liberação dos neuropeptídeos hipofisiotróficos, mantendo um sistema integrado de controle da função endócrina por feedback Anatomia Funcional - A adeno-hipófise é uma estrutura altamente vascularizada, constituída por células epiteliais derivadas do revestimento ectodérmico do palato - As células hipofisárias que revestem os capilares produzem os hormônios trófico: • Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) • Hormônio tireoestimulante (TSH) • Hormônio do crescimento (GH) • Prolactina (Prl) • Gonadotrofinas: • Hormônio luteinizante (LH) • Hormônio folículo-estimulante (FSH) - Todos são liberados na circulação sistêmica Controle Hipotalâmico da Liberação de Hormônios Adeno-Hipofisários - A produção de hormônios tróficos pela hipófise é regulada diretamente pelos neuro-hormônios hipotalâmicos liberados das terminações neuronais dos neurônios parvicelulares na eminência mediana - Os neuro-hormônios alcançam a adeno-hipófise por uma rede especializada de capilares - Os neuropeptídeos hipotalâmicos são transportados pelas longas veias porta hipofisárias até a adeno-hipófise, onde se ligam a receptores metabotrópicos específicos de superfície celular, ativando cascatas intracelulares de segundos mensageiros que levam à liberação dos hormônios hipofisários pelas respectivas células-alvo - A responsividade da adeno-hipófise aos efeitos inibitórios ou estimuladores dos neuro- hormônios hipofisiotróficos pode ser modificada por diversos fatores, como os níveis hormonais, a inibição por retroalimentação negativa e os ritmos circadianos - A liberação dos hormônios adeno-hipofisários é de natureza cíclica, sendo esse padrão cíclico de liberação hormonal governado pelo sistema nervoso - Os ritmos são, em sua maioria, impulsionados por um relógio biológico interno localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo. Esse relógio é sincronizado ou influenciado por sinais externos, como períodos de luz e escuridão e tempo de sono - O padrão cíclico natural de liberação hormonal do hipotálamo, da hipófise e dos órgãos-alvo é de suma importância para a função endócrina normal - Ao contrário dos hormônios da neuro-hipófise, que, por serem liberados diretamente pelo hipotálamo, possuem ação muito mais rápida, os hormônios da adeno-hipófise possuem uma ação mais lenta Substâncias Liberadas pelo Neurônios Parvicelulares - Perceba que todas os neuropeptídeos hipotalâmicos liberados na eminência mediana agem em receptores metabotrópicos - Por outro lado, os hormônios secretados pelas célula endócrinas da adeno-hipófise se dividem: • TSH, LH, FSH e ACTH —> receptores metabotrópicos • GH e Prl —> receptores enzimáticos - Obs: o uso de neurolepticos pode causar ejeção de leite devido a inibição da ação da dopamina, que é quem inibe a prolactina Classificação dos Hormônios da Adeno-Hipófise - Os hormônios da adeno-hipófise podem ser classificados em 3 famílias: 1. As glicoproteínas (TSH, FSH e LH) 2. Os hormônios derivados da pró-opiomelanocortina (POMC) 3. Os pertencentes à família do GH e da Prl - O TSH, o LH e o FSH são glicoproteínas com estruturas muito semelhantes - A POMC é um hormônio polipeptídico, que, após o processo de tradução, é clivado, produzindo adrenocorticotrofina (ACTH), b-endorfina e MSHs - O GH e a Prl assemelham-se, estruturalmente, ao lactogênio placentário humano HORMÔNIO DO CRESCIMENTO / SOMATOTROPINA (GH) - É um hormônio peptídico de 191 aminoácidos - Possui semelhança estrutural com a prolactina - A maior parte do hormônio de crescimento está ligada à proteína de ligação do GH (GHBP) • Na realidade, a GHBP é uma parte do próprio receptor de GH que foi clivado Receptor - Os receptores de GH são encontrados em muitos tecidos biológicos e tipos celulares, como fígado, osso, rim, tecido adiposo, músculo, olho, cérebro, coração e células do sistema imune - Como o receptor do GH (GHR) é enzimático ele precisa dimerizar (“ativar”) - Ele só fica ativado quando os dois sítios do GH se ligam ao receptor; sendo que existem 2 formas inativas e 1 ativa Ciclo Circadiano do GH - O GH é liberado dos somatotropos em quantidades abundantes - A liberação ocorre em surtos pulsáteis, e a maior parte da secreção é noturna, ocorrendo em associação ao sono - A base da liberação pulsátil do GH e a função desse padrão não estão totalmente esclarecidas; entretanto, acredita-se que os mecanismos nutricionais, metabólicos e dos esteroides sexuais relacionados com a idade, os glicocorticoides suprarrenais e os hormônios tireoidianos, bem como as funções renal e hepática, contribuam para a liberação pulsátil do GH e possam ser essenciais na obtenção da potênciabiológica ótima do hormônio Regulação da Liberação de GH - Os 2 principais reguladores hipotalâmicos da liberação de GH são: 1. GHRH (estimula a liberação) 2. Somatostatina (inibe a liberação) - Os núcleos hipotalâmicos que liberam GHRH possuem um determinado ciclo de liberação - Quem faz essa regulação de liberação são os neurônios parvocelulares - Seu pulso de maior liberação ocorre durante a noite • A liberação de GH segue a arquitetura do sono (a cada ciclo do sono [90 min] há um pulso de liberação de GH) • Isso ocorre para que durante a noite haja a reparação das microlesões celulares que ocorreram durante o dia • Isso justifica porque pessoas que dormem pouco geralmente apresentam maiores queixas de dor • No começo do sono ocorre o maior pulso de liberação, e depois vai decrescendo até o despertar • Níveis elevados de GH ocorrem dentro de uma hora após o início do sono profundo, e durante situações estressantes: • Estresse físico • Traumatismo • Sepse Outros Reguladores - Além do GHRH e da somatostatina, o GH também tem sua liberação regulada pelo: • IGF-1 (Fator de crescimento semelhante à insulina 1): • Inibe a liberação • Derivado da síntese hepática, faz parte de um mecanismo de liberação de GH por retroalimentação negativa clássica • Grelina • Estimula a liberação • Peptídeo liberado predominantemente pelo estômago, mas também expresso no pâncreas, no rim, no fígado e no núcleo arqueado do hipotálamo • Glicose • A hipoglicemia estimula a secreção do GH nos seres humanos • Por outro lado, a glicose e os ácidos graxos diminuem a liberação do GH Exercício Físico - Em um estudo, 10 homens fisicamente ativos (média de 26 anos) foram submetidos a sessões de 30 minutos de corrida em uma esteira em diferentes intensidades: a) muito leve b) leve c) moderadamente desconfortável d) na maior velocidade suportada - A dosagem de GH foi medida por coletas de sangue feitas antes, imediatamente após e outras diversas até quatros horas após o término da sessão de exercício - A maior liberação de GH ocorreu no grupo d) - O problema é que situações estressantes por períodos prolongados também causam liberação de cortisol, que é um anti-inflamatório natural - Por isso o ideal é realizar curtos picos de períodos de atividade intensa Secreção de GH durante a vida - Durante a puberdade ocorre o maior pico de liberação de GH - Em idosos o nível de GH cai consideravelmente Efeitos Fisiológicos do GH - O GH pode exercer efeito por duas formasL • Diretamente: • Por sua ligação ao receptor de GH nos tecidos-alvos • Indiretamente: • Pela estimulação da produção do IGF-1 • O IGF-1 está relacionado estruturalmente com a pró-insulina, que medeia vários dos efeitos anabólicos e mitogênicos do GH nos tecidos periféricos 1. Promove o crescimento dos tecidos • ↑ tamanho • ↑ número 2. Aumento da síntese de proteínas • ↑ transporte de aa através das membranas celulares • ↑ transcrição do DNA para RNAm • ↑ tradução do RNAm • ↓ catabolismo das proteínas e aa 3. Aumento da mobilização e uso dos ácidos graxos • A gordura é utilizada como fonte de energia, preferencialmente ao uso de carboidratos e de proteínas • Mobiliza gordura do tecido adiposo • ↑ conversão de ácido graxo em acetilcoenzima A • Efeito cetogênico (ácido acetoacético) 4. Redução do uso de glicose como fonte de energia • ↑ produção de glicose pelo fígado • ↑ secreção de insulina • Resistência insulínica: • ↓ captação da glicose pelos tecidos (mm. e gordura) • Esse é o problema de quem usa GH como anabolizante = pessoas normais criam resistência à insulina apenas durante a noite mas depois regularizam. Quem utiliza GH como anabolizante possui resistência a insulina continuamente. Isso é chamado de efeito diabetogênico Efeitos do GH sobre os órgãos-alvo - Osso: • Estimula o crescimento longitudinal, aumentando a formação de novo osso e cartilagem • Alcança seu efeito máximo durante a puberdade • Possui papel na regulação da fisiologia normal da formação óssea no adulto, aumentando a renovação do osso, com aumento na formação e, em menor grau, na reabsorção óssea - Tecido Adiposo: • Estimula a liberação e oxidação dos ácidos graxos livres (particularmente durante o jejum • ↑lipólise • ↓captação da glicose • Por conseguinte, o GH favorece a disponibilidade de ácidos graxos livres para armazenamento no tecido adiposo e oxidação no músculo esquelético - Músculo Esquelético: • Exerce ações anabólicas sobre o tecido muscular esquelético • ↑síntese de proteínas • ↓ degradação proteica - Fígado: • Estimula a produção e liberação hepática de IGF-1 • Estimula também a produção hepática de glicose • O IGF-1 mimetiza os efeitos do GH (e por isso, também é chamado de somatomedina) - Sistema Imune: • Afeta múltiplos aspectos da resposta imune, incluindo as respostas das células B e a produção de anticorpos, a atividade das células natural killer, a atividade dos macrófagos e a função dos linfócitos T Resumindo * De modo global, o GH contrapõe-se à ação da insulina sobre o metabolismo dos lipídeos e da glicose, diminuindo a utilização da glicose pelo músculo esquelético, aumentando a lipólise e estimulando a produção hepática de glicose* Feedback - O GH liberado na corrente sanguínea pode chegar no SNC, agindo nos próprios neurônios parvicelulares (produtores de GHRH), fazendo feedback negativo (se há muito GH, há diminuição de sua produção) - Os IGFs agem nos somatotropos, inibindo-os - Os IGFs também agem nos neurônios produtores de somatostatina Down-Regulation na Obesidade - Uma dieta hipercalórica aumenta o nível de glicose no sangue do forma prolongada - O excesso de glicose estimula a liberação de insulina pela pâncreas - No entanto, essa hiperglicemia também causa down-regulation dos receptores de insulina (uma vez que as células já estão saturadas de glicose) - quadro chamado de resistência à insulina - Logo, o obeso possui elevados níveis de insulina circulante no sangue (Hiperinsulinemia) - Como todos os receptores de insulina já estão saturados, o excesso de insulina se liga ao receptores de IGF (uma vez que a molécula é semelhante). Isso gera um efeito de GH aumentado (lembre que as IGFs mimetizam os efeitos do GH) - É por isso, que a obesidade está diretamente ligada à no mínimo 8 tipos de cânceres (devido ao aumento da proliferação tecidual causada pela ligação da insulina ao receptores de IGF) - A atividade física causa up-regulation dos receptores de insulina e, por isso, é muito importante que o diabético e o obeso realizam exercício regularmente - É possível perceber a hiperinsulinemia na ectoscopia —> acantose nigricans (regiões escuras nas dobras cutâneas) Anormalidades da Secreção de GH 1. Pan-hipopituitarismo congênito 2. Pan-hipopituitarismo adquirido • Craniofaringiomas (tumores cromófobos) • Trombose dos vasos hipofisários • Síndrome de Sheehan (hipopituitarismo pós-parto) 3. Nanismo • Nanismo por pan-hipopituitarismo • Nanismo por incapacidade de produzir somatomedina • pigmeu africano • anão de Lévi-Lorain 4. Gigantismo e acromegalia • Gigantismo = quando o aumento do GH ocorre na puberdade (crescimento é homogêneo) • Acromegalia = quando o aumento do GH ocorre na vida adulta (é um crescimento de extremidades: mãos, pés, orelhas, mandíbula) HORMÔNIO TIREOESTIMULANTE (TSH) - Glicoproteína sintetizada e secretada pelos tireotropos da adeno-hipófise - Os tireotropos sintetizam e liberam TSH em resposta à estimulação do TRH, o qual é sintetizado no núcleo paraventricular do hipotálamo, predominantemente por neurônios parvicelulares, e é liberado a partir das terminações nervosas na eminência mediana - O TRH liga-se a um receptor acoplado à proteína G, causando mobilização do cálcio e liberação de TSH na circulação - O TSH liga-se a um receptor acoplado à proteína G, na glândula tireoide, estimulando todosos eventos envolvidos na síntese e na liberação dos hormônios tireoidianos GONADOTROFINAS - HORMÔNIO FOLÍCULO ESTIMULANTE (FSH) E HORMÔNIO LUTEINIZANTE (LH) - Os hormônios gonadotróficos LH e FSH são sintetizados e secretados pelos gonadotropos da adeno-hipófise em resposta à estimulação pelo hormônio de liberação das gonadotrofinas (GnRH) - Entre as células-alvo das gonadotrofinas, destacam-se as células da granulosa do ovário, as células internas da teca, as células testiculares de Sertoli e as células de Leydig - As respostas fisiológicas produzidas pelas gonadotrofinas consistem em estimulação da síntese dos hormônios sexuais (esteroidogênese), espermatogênese, foliculogênese e ovulação - Por conseguinte, seu papel principal consiste em controlar a função reprodutiva em ambos os sexos - O padrão de pulsos do GnRH modifica-se na mulher durante o ciclo menstrual POMC (PRÓ-OPIOMELANOCORTINA) - A POMC é um pró-hormônio precursor sintetizado pelos corticotropos da adeno-hipófise - A produção e a secreção dos hormônios derivados da POMC pela adeno-hipófise são reguladas predominantemente pelo hormônio de liberação da corticotrofina (CRH), que é produzido no hipotálamo e liberado na eminência mediana - A POMC é clivada, após o processo de tradução, em: • ACTH • Beta-endorfina (um peptídeo opioide endógeno) • MSHs alfa, beta e gama (Hormônio malanócito-estimulante) - Os efeitos biológicos dos peptídeos derivados da POMC são mediados, em grande parte, pelos receptores de melanocortina (MCRs) HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓFICO (ACTH) - É o principal hormônio de interesse produzido pela clivagem da POMC - Sua liberação é estimulada por estresses psicológicos e físicos, como infecção, hipoglicemia, cirurgia e traumatismo, sendo considerada de suma importância na mediação do estresse ou da resposta adaptativa do indivíduo ao estresse - Os efeitos fisiológicos do ACTH no córtex suprarrenal consistem em estimular a produção e a liberação de glicocorticoides (cortisol), bem como, em menor grau, de mineralocorticoides (aldosterona) HORMÔNIO MELANÓCITO-ESTIMULANTE (MSH) - Produzido pela clivagem proteolítica da POMC - Exerce seus efeitos nos melanócitos, que são componentes essenciais do sistema pigmentar da pele, das células endoteliais, dos monócitos e dos ceratinócitos (aumenta a síntese de melanina) - O comprometimento desse sistema parácrino no desenvolvimento do câncer de pele recebeu considerável atenção, devido à produção localizada e às ações parácrinas desse peptídeo, e à maior expressão do MSH no melanoma do que na pele normal BETA-ENDORFINA - É o peptídeo opioide endógeno mais abundante, sendo também outro produto do processamento da POMC na hipófise - As ações fisiológicas das endorfinas incluem analgesia, efeitos comportamentais e funções neuromoduladoras - Entre os efeitos sobre a função endócrina, destaca-se a inibição da liberação de GnRH - Os opioides endógenos também foram implicados nos mecanismos envolvidos na adicção ao álcool e a substâncias em geral, e levaram ao desenvolvimento de terapias como o uso da naltrexona, um antagonista dos receptores de opiáceos, no tratamento da dependência do álcool PROLACTINA (PRL) - A Prl é um hormônio polipeptídico sintetizado e secretado pelos lactotropos presentes na adeno-hipófise - Os lactotropos respondem por cerca de 15 a 20% da população celular da adeno-hipófise. Entretanto, essa porcentagem aumenta de modo notável em resposta a níveis elevados de estrogênio, particularmente durante a gravidez Regulação da Liberação de Prl - A liberação da Prl encontra-se predominantemente sob inibição tônica, causada pela dopamina derivada dos neurônios dopaminérgicos do hipotálamo - Além disso, a liberação de Prl também está sob controle inibitório pela somatostatina (SS) e pelo GABA - Sua liberação é estimulada por vias serotoninérgicas e opioidérgicas, pelo GnRH e, possivelmente, pela galanina - A liberação de Prl é afetada por uma grande variedade de estímulos provenientes do ambiente e do meio interno, entre os quais os mais importantes são a sucção e o aumento dos níveis de hormônios esteroides do ovário, principalmente estrogênio • A sucção é um reflexo neuroendócrino clássico, que causa diminuição na quantidade de dopamina liberada na eminência mediana, removendo a inibição tônica dos lactotropos Efeitos Fisiológicos da Prolactina - Estimulação do crescimento e do desenvolvimento da glândula mamária, na síntese de leite e na manutenção da secreção de leite - A Prl estimula a captação da glicose e de aminoácidos, bem como a síntese das proteínas do leite b-caseína e a-lactalbumina, do açúcar do leite lactose e das gorduras do leite pelas células epiteliais da mama - Durante a gravidez, a Prl prepara a mama para a lactação. A produção e a secreção de leite são impedidas durante a gravidez pelos níveis elevados de progesterona - Outros efeitos da Prl incluem a inibição da liberação de GnRH, a biossíntese de progesterona e a hipertrofia das células lúteas durante a gravidez - A Prl também modula os comportamentos reprodutivo e dos pais
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