15-Hormônios da tireoide, metabolismo ósseo e paratireoide

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HORMÔNIOS DA TIREOIDE, METABOLISMO ÓSSEO E PARATIREOIDE 
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REFERÊNCIA:
Guyton e Hall, Cap 76 e 79
Patricia E. Molina, Cap 4 e 5
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- Os hormônios da tireoide desempenham importantes papéis na manutenção da homeostasia e 
na regulação do consumo de energia
- Seus efeitos fisiológicos consistem principalmente em estimular o metabolismo e a atividade 
das células
- A deficiência da função dos hormônios tireoidianos durante a gestação gera déficit mental 
grave no concepto 
- Esses hormônios derivam do aminoácido tirosina, sendo produzidos pela glândula tireoide em 
resposta à estimulação do TSH sintetizado pela adeno-hipófise
- Por sua vez, o TSH é regulado pelo peptídeo hipofisiotrófico, o hormônio de liberação da 
tireotrofina (TRH) 
- A produção dos hormônios da tireoide também é regulada pelo iodo da dieta 
Anatomia 
- A glândula tireoide é uma glândula alveolar (acinar) sem ductos e altamente vascularizada, 
localizada na parte anterior do pescoço, em frente à traqueia
- Ela pesa 10 a 25 g e consiste em um lobo direito e um lobo esquerdo conectados pelo istmo
Microscopia
- A composição celular da glândula tireoide é diversificada, incluindo os seguintes tipos de 
células: 
• Células foliculares (epiteliais), envolvidas na síntese dos hormônios da tireoide
• Células endoteliais, que revestem os capilares responsáveis pelo suprimento sanguíneo 
dos folículos
• Células parafoliculares, ou C, envolvidas na síntese da calcitonina, um hormônio que atua 
no metabolismo do cálcio 
• Fibroblastos, linfócitos e adipócitos 
Folículos da Tireoide
- A principal função da glândula tireoide consiste na síntese e no armazenamento dos hormônios 
tireoidianos
- A unidade secretora ou funcional dessa glândula é o folículo tireoidiano, que consiste em 
uma camada de células epiteliais da tireoide dispostas ao redor de uma grande cavidade 
central repleta de coloide 
- O coloide corresponde a cerca de 30% da massa da glândula tireoide e contém uma proteína 
denominada tireoglobulina (Tg) 
- As células foliculares são polarizadas, isto é, a superfície apical da célula folicular está voltada 
para a luz folicular, onde o coloide é armazenado, já a superfície basolateral está voltada para o 
interstício, e, portanto, fica exposta à corrente sanguínea
- Enquanto os hormônios tireoidianos são sintetizados no lado apical da célula epitelial, a 
liberação hormonal ocorre no lado basolateral
- Por conseguinte, a polaridade das células epiteliais da tireoide é fundamental para a 
manutenção da captação de iodeto e a desiodação de T4 (tetraiodotironina) no lado 
basolateral, bem como para o efluxo de iodeto e os mecanismos de iodação de localização 
apical
- As células parafoliculares que circundam os folículos sintetizam e secretam o hormônio 
calcitonina; em consequência, costumam ser designadas como células C
- Elas se localizam preferencialmente nas regiões centrais dos lobos da glândula tireoide, onde a 
atividade das células foliculares é maior
Iodo
- O iodo é necessário na formação do hormônio tireoidiano 
- Como existiam várias regiões com baixa disponibilidade de iodo (principalmente em regiões 
afastadas do litoral), a OMS decidiu enriquecer o sal de cozinha com iodo para suprir essa 
necessidade da população 
• O sal é um produto de consumo universal, razão pela qual, na quase totalidade dos 
países, é adotado como veículo para a adição de iodo
- O iodo é um micronutriente essencial para o ser humano que, entre outras funções, regula o 
crescimento e o desenvolvimento do homem
- Para que o bócio seja evitado é necessário uma ingestão mínima 0,075 mg/dia
- No entanto, o excesso de iodo também é prejudicial à função tireoidiana:
• Hipertireoidismo clínico e sub-clínico em idosos
• Tireoidite autoimune / Síndrome de Hashimoto
- Isso é um problema de saúde pública, uma vez que a população atual está ingerindo grandes 
quantidades de sal
Destino do Iodeto Ingerido 
- Quando o iodo chega na tireoide ele entra na célula folicular através de um co-transportador 
sódio/iodeto (NIS) 
- Para compensar essa entrada excessiva da Na que está entrando junto com o iodeto existe um 
contra-transportador de Na/K, que retira Na e coloca K
- Existe também um contra-transportador (pendrina) que joga o iodeto pra fora (para o 
colóide) e puxa cloro 
- Na membrana da célula que está próxima do colóide, existe grande quantidade de 
peroxidases (tireoperoxidase - TPO), que por sua vez, oxidam iodeto (I-) em I2 
- Esse I2 é unido com a tireoglobulina pela peroxidase (esse processo é conhecido como 
organificação do iodo - pegar o iodo que é inorgânico e juntar com uma molécula orgânica, 
que é a tireoglobulina)
- A Tg contém múltiplos resíduos de tirosina
- A organificação do iodo forma os seguintes hormônios:
• MIT (monoiodotirosina)
• DIT (diiodotirosina)
• T3 (Triiodotironina)
• RT3 (T3 reverso)
• T4 (tiroxina) 
- Esses hormônios se juntam com a tireoglobulina e formam uma vesícula de coloide, que por 
sua vez, entra novamente na célula 
- A megalina é a proteína que permite a entrada desse colóide na célula 
- Antes de ocorrer a liberação dos hormônios tireoidianos na membrana basal, é necessário 
dissociá-los da tireoglobulina, que serviu apenas como um transportador 
- A quebra da tireoglobulina é feita pelas proteases, que estão nos lisossomos 
- De todos os hormônios liberados a maioria (93%) é T4, depois T3 e RT3 
• No entanto, o hormônio que mais tem ação é o T3, e não T4 
• O T4 só é liberado em maiores quantidades pois ele funciona como pró-hormônio de T3
• A desiodação de T4 em T3 ocorre principalmente no fígado
- MIT e DIT são moléculas muito pequenas, e conseguem sair por poros da vesícula de colóide, 
sem a necessidade de passar pelo processo das proteases 
- MIT e DIT não são liberados, eles permanecem na célula folicular para serem reaproveitados na 
biossíntese 
Reserva
- Se a tireoide parasse de produzir hormônio tireoidiano, o corpo teria uma reserva de cerca de 3 
meses 
- Essa reserva ocorre justamente porque durante a evolução humana houveram períodos de falta 
de iodo 
Por que o organismo produz RT3 se ele não tem ação biológica? 
- Para evitar a ação de hormônios tireoidianos em órgãos específicos, como a placenta,
- Esses órgãos possuem maior expressão de enzimas que convertem T4 em RT3, para não 
haver ação direta de T3 no feto 
Regulação hipotalâmica da liberação do TSH
- A síntese e a liberação dos hormônios da tireoide são reguladas, por retroalimentação 
negativa, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano
- O TRH é um tripeptídeo sintetizado no hipotálamo e liberado das terminações nervosas na 
eminência mediana, a partir da qual é transportado, através do plexo capilar porta, para a 
adeno-hipófise
- O TRH liga-se aos receptores metabotrópicos da membrana celular nos tireotropos da adeno-
hipófise, onde ativa a fosfolipase C, resultando em um aumento da concentração intracelular 
de Ca2+, com consequente estimulação da exocitose e liberação de TSH na circulação 
sistêmica
- O TSH é transportado na corrente sanguínea até a glândula tireoide, onde se liga ao receptor 
metabotrópico de TSH localizado na membrana basolateral das células foliculares da tireoide
- A função adequada desse receptor é de importância crítica para o desenvolvimento, o 
crescimento e a função da glândula tireoide
- A ligação do TSH a seu receptor inicia o processo de sinalização por meio do AMPc, da 
fosfolipase C e da proteína-quinase, o que regula a captação de iodeto e a transcrição da 
Tg, a tireoide-peroxidase (TPO) e a atividade do simportador de sódio-iodeto (Na+/I–) 
- A ativação do receptor de TSH resulta em estimulação de todas as etapas envolvidas na 
síntese dos hormônios da tireoide, incluindo a captação e a organificaçãodo iodo, a produção 
e a liberação de iodotironina pela glândula, e a promoção do crescimento da tireoide
- Especificamente, os efeitos biológicos do TSH incluem a estimulação da transcrição gênica 
dos seguintes fatores:
• proteólise da tireoglobulina (através da TPO)
• atividade da bomba de iodeto
• iodização da tirosina
• tamanho e atividade secretória das células tireoidianas
• células tireoidianas
- O receptor de TSH representa um importante sítio antigênico envolvido na doença autoimune 
da tireoide 
• Autoanticorpos dirigidos contra o receptor podem atuar como agonistas, simulando as 
ações do TSH no caso da doença de Graves, ou como antagonistas, no caso do 
hipotireoidismo autoimune (tireoidite de Hashimoto)
- Conforme assinalado anteriormente, tanto o crescimento quanto a função da glândula tireoide 
são estimulados pela elevação do AMPc induzida pela estimulação do TSH
• Por conseguinte, a estimulação contínua da via do AMPc pela ligação ao receptor de TSH 
provoca hipertireoidismo e hiperplasia da tireoide
Regulação da Liberação de TSH pelos Hormônios da Tireoide
- A liberação de TSH é inibida principalmente pela T3, produzida pela conversão de T4 em T3 no 
hipotálamo e na adeno-hipófise
- A contribuição dessa T3 de origem intracelular na inibição da liberação de TSH por feedback 
negativo é maior que a da T3 derivada da circulação
- Os outros mediadores neuroendócrinos que inibem a liberação de TSH incluem a dopamina, a 
somatostatina e os glicocorticoides em altos níveis, que provocam supressão parcial da 
liberação de TSH
Feedback
Alça curta
- O T3 e T4 liberado pela tireoide vai agir no tireotropo inibindo a 
liberação de TSH pela hipófise
Alça longa
- O T3 e T4 liberado pela tireoide vai agir nos neurônios 
parvocelulares inibindo a liberação de TRH
Organificação do Iodo
- Como já visto, a organificação pode ter como resultados v;arias 
moléculas (hormônios) que variam conforme a quantidade e 
localização do iodo ligado à proteína:
1. MIT (tirosina + 1 iodo)
2. DIT (tirosina + 2 iodos)
3. T3 (tironina + 2 iodos no anel interno + 1 iodo no anel 
externo) —> MIT + DIT
4. RT3 (tironina + 1 iodo no anel interno + 2 iodos no anel 
externo) —> não tem ação biológico
5. T4 (tironina + 2 iodos no anel interno + 2 iodos no anel 
externo) —> DIT + DIT
Transporte de Tiroxina (T4) e Triiodotironina (T3) 
- Na maior parte das vezes, os hormônios tireoidianos são transportados pela Globulina 
Ligadora de Tiroxina (TGB) 
- Mas também pode ser transportada, em menores quantidades, pela albumina e pela pré-
albumina ligadora de tiroxina (transtiretina) 
- Uma pequena fração de T3 e T4 circulam na forma livre 
- Dos dois hormônios da tireoide, a T4 liga-se mais firmemente às proteínas de ligação do que a 
T3, e, portanto, apresenta menor taxa de depuração metabólica e meia-vida mais longa (7 dias) 
do que a T3 (1 dia) 
- A ligação dos hormônios da tireoide às proteínas plasmáticas assegura uma reserva 
circulante e retarda sua depuração
- Alterações na quantidade total de proteínas plasmáticas disponíveis para a ligação dos 
hormônios da tireoide têm impacto sobre a quantidade total de hormônio da tireoide circulante:
• Aumento das proteínas transportadoras —> diminuição dos níveis de hormônio livre —> 
aumenta liberação de TSH pela adeno-hipófise —> aumenta liberação de T3 e T4 pela 
tireoide 
• Diminuição das proteínas transportadoras —> aumento dos níveis de hormônio livre —> 
diminui liberação de TSH pela adeno-hipófise —> diminui liberação de T3 e T4 pela 
tireoide 
Metabolismo dos Hormônios da Tireoide
- Conforme assinalado anteriormente, a glândula tireoide libera principalmente T4 e quantidades 
muito pequenas de T3, apesar de a T3 ter maior atividade tireoidiana que a T4
- A principal fonte de T3 circulante consiste na desiodação periférica da T4 por desiodinases
- O anel em que a desiodinase atua indica a atividade do T3:
• Se atua no anel interno: formação de RT3 (forma inativa)- Desiodinases 1 e 3 
• Se atua no anel externo: formação de T3 (forma ativa)- Desiodinases 1 e 2
- Após a conversão da T4 em T3 ou RT3, estas são convertidas em T2, um hormônio 
biologicamente inativo
- Por conseguinte, o metabolismo periférico dos hormônios da tireoide consiste em um processo 
sequencial de desiodação, que leva, a princípio, a uma forma mais ativa do hormônio 
tireoidiano (T3) e, por fim, à inativação completa do hormônio (T2)
- Foram identificados 3 tipos de desiodinase que diferem em sua distribuição tecidual, perfil 
catalítico, especificidade de substratos, funções fisiológicas e regulação: 
1. Desiodinase tipo I 
• Catalisa tanto a desiodação do anel externo quanto do anel interno 
• Converte T4 em T3 e T3 em T2
• Encontrada predominantemente no fígado, rim e tireoide 
• A propiltiouracila e os agentes de contraste radiológicos iodados, como o ácido 
iopanoico, inibem a atividade dessa enzima e, consequentemente, a produção de T3 
pela tireoide
• Principal enzima nos pacientes hipertireoidianos 
2. Desiodinase tipo II 
• Só possui ação no anel externo 
• Converte T4 em T3
• Expressa no cérebro, hipófise, tecido adiposo pardo, tireoide, placenta e nos 
músculos esquelético e cardíaco 
• Principal enzima nos pacientes eutireoidianos 
3. Desiodinase tipo III 
• Só possui ação sobre o anel interno 
• Converte T4 em RT3 e T3 em T2 —> ou seja, seu principal papel é inativar os 
hormônios tireoidianos e, por isso, constitui um aspecto importante na proteção 
placentária do feto 
• Expressa no cérebro, placenta e na pele 
Receptores de T3 e T4 
- Os receptores dos hormônios tireoidianos são 
nucleares e estão intimamente associados à 
cromatina 
- Esses receptores são expressos em praticamente 
todas as células do corpo (exceto na hemácia, 
justamente por não possuírem núcleo) 
- Seus efeitos são mediados principalmente pela 
regulação transcricional de genes-alvo, sendo, por 
isso, conhecidos como efeitos genômicos
- Há pouco tempo, tornou-se evidente que os 
hormônios da tireoide também exercem efeitos não-
genômicos, os quais não exigem a modificação da 
transcrição gênica
- Os hormônios da tireoide penetram nas células por 
um processo mediado por carreadores e dependente 
de energia, temperatura e Na 
- Todos os receptores de T3 estão fixados em um lugar 
chamado elemento de resposta 
- O elemento de resposta mais os receptores formam um complexo que é denominado fator de 
transcrição ativado por ligante, ou seja, quando o hormônio se liga nesse complexo pode 
ativar ou reprimir a transcrição gênica
- Há muito mais afinidade do receptor pelo T3 do que pelo T4,
- Os receptores possuem ↑ afinidade ↓ capacidade
- Como os receptores de hormônios da tireoide estão presentes em virtualmente todos os 
tecidos, os hormônios tireoidianos desempenham um papel vital no metabolismo celular: 
• Aumenta o metabolismo da célula a qual se liga
• Transcrição na+/k+-atpase (com aumento do consumo de oxigênio)
• Transcrição de proteína que permite desacoplamento de ácido graxo e geração de calor 
sem gasto de ATP
• Síntese e degradação proteica
• Produção e uso de glicose induzida por insulina
• Síntese de colesterol
• Regulação de receptores de lipoproteína de baixa densidade
Efeitos Específicos dos Hormônios da Tireoide sobre os Órgãos 
Ossos
- O hormônio tireoidiano é essencial para o crescimento e o desenvolvimento dos ossos por 
meio da ativação dos osteoclastos e osteoblastos 
- Sua deficiência na infância afeta o crescimento
- Nos adultos, a presença de níveis excessivos desses hormônios está associada a um risco 
aumentado de osteoporose 
Sistema Cardiovascular
- Aumentam o débito cardíaco e o volume sanguíneo
- Diminuem a resistência vascular sistêmica
Tecido Adiposo
- Induzem a diferenciação do tecido adiposo branco, as enzimas lipogênicas e o acúmulo 
intracelular de lipídeos
- Estimulam a proliferação dos adipócitos
- O hipertireoidismo aumenta a lipólise,enquanto o hipotireoidismo a diminui por diferentes 
mecanismos
Fígado
- Regulam o metabolismo dos triglicerídeos e do colesterol, bem como a homeostasia das 
lipoproteínas
- Eles também modulam a proliferação celular e a respiração mitocondrial
Hipófise
- Regulam a síntese dos hormônios hipofisários
- Estimulam a produção do GH 
- Inibem o TSH
Cérebro
- São necessários para o crescimento e desenvolvimento dos axônios (controlam a mielinização)
Efeito de Wolff-Chaikoff
- Como visto, o TSH regula a síntese de T3 e T4 por um mecanismo de feedback negativo 
clássico 
- Todavia, o metabolismo do iodo no interior da tireoide também pode ser regulado de modo 
independente pelo TSH
- Esse mecanismo é importante quando os níveis plasmáticos de iodeto estão elevados, visto 
que essa elevação inibe a ligação orgânica do iodo dentro da tireoide
- Esse fenômeno autorregulador, que consiste na inibição da organificação do iodo pelos 
níveis circulantes elevados de iodeto, é conhecido como efeito de Wolff-Chaikoff
- Esse efeito estende-se por alguns dias, sendo seguido do chamado fenômeno de escape, 
quando recomeça a organificação do iodo intratireoidiano, com o restabelecimento da síntese 
normal de T4 e T3 
Metabolização
- A maior parte do hormônio tireoidiano é eliminado pelo fígado
Doenças Relacionadas aos Hormônios da Tireoide
HIPOTIREOIDISMO:
- Insuficiência da ação dos hormônios da tireoide
- Mais comum em mulheres
- São reconhecidos 2 tipos:
• Hipotireoidismo Primário
• Corresponde à 95% dos casos
• Consiste em doença da glândula tireoide, o que acarreta na diminuição de T3 e T4
• Por um mecanismo compensatório, há elevação do TSH 
• Quando ocorre in utero (hipotireoidismo congênito), a consequência consiste em grave 
deficiência mental ou cretinismo
• Hipotireoidismo Secundários
• Caracteriza-se por diminuição da secreção do TSH e, subsequentemente, redução da 
liberação de T3 e T4 
• Resulta de distúrbios da adeno-hipófise ou do hipotálamo
• O hipotireoidismo secundário não é devido a alterações no nível da própria glândula 
tireoide, sendo estritamente causado por uma falta de estimulação do receptor de TSH 
em virtude da redução da liberação de TSH
- Existe também o chamado Hipotireoidismo sub-clínico
• Consiste na alteração de TSH sem manifestação clínica 
• Não há necessidade de reposição hormonal, pois estudos mostraram que o tratamento é 
mais maléfico do que benéfico nesses casos 
- Ainda, existe uma condição denominada resistência ao hormônio tireoidiano:
• Distúrbio genético raro, em que o paciente apresenta sinais e sintomas de 
hipotireoidismo, porém sem diminuição dos níveis circulantes de hormônios tireoidianos
HIPERTIREOIDISMO
- Refere-se a um estado de atividade funcional excessiva da glândula tireoide, caracterizado por 
aumento do metabolismo basal e distúrbios do sistema nervoso autônomo, em consequência 
da produção excessiva dos hormônios tireoidianos
- Incidência maior em mulheres 
- Várias afecções podem levar ao hipertireoidismo, entretanto, a causa mais comum de em 
adultos é o bócio tóxico difuso ou doença de Graves
• Doença de Graves
• Afecção autoimune que leva à secreção autônoma excessiva de hormônio tireoidiano, 
devido à estimulação dos receptores de TSH pela imunoglobulina G
• A estimulação contínua do receptor de TSH por anticorpos semelhantes ao TSH 
resulta em produção excessiva de T3 e T4 
• Consequentemente, por um mecanismo compensatório, há baixa produção de TSH
• Clinicamente, cerca de 40 a 50% dos pacientes com hipertireoidismo apresentam 
protrusão dos olhos (exoftalmia) em consequência da infiltração dos tecidos e dos 
músculos extraoculares por linfócitos e fibroblastos, bem como do acúmulo de 
hialuronato, um glicosaminoglicano produzido pelos fibroblastos nos tecidos e nos 
músculos
• Hipertireoidismo Secundário
• Causado por um aumento na liberação do hormônio tireoidiano pela glândula 
tireoide em resposta a níveis elevados de TSH derivados de adenomas hipofisários 
secretores de TSH
• O perfil hormonal caracteriza-se pela incapacidade de suprimir o TSH, apesar dos 
níveis elevados dos hormônios tireoidianos livres (T3 e T4)
METABOLISMO DO CÁLCIO E FOSFATO
Distribuição do Cálcio e Fosfato no Organismo 
- O cálcio extracelular pode ser dividido em 3 estados:
1. Cálcio ionizado livre 
• Faz parte da cascata de coagulação 
• Desempenha importante papel nas reações intracelulares
• Utilizado na dosagem de calcemia 
2. Cálcio não ionizado 
• Fração ligada à albumina
3. Cálcio complexado 
• É a primeira reserva de cálcio a ser utilizada nos casos de hipocalcemia 
Reservatórios de Cálcio 
- Perceba que fora a parte ionizada livre, todo o resto do cálcio no organismo serve como 
reserva
- Essa quantidade enorme de reserva é justificada pela função vital que o cálcio exerce (desde 
cascata de coagulação até comunicação celular) 
- Ordem de uso dos reservatórios:
1. Cálcio complexado 
2. Cálcio intracelular 
3. Margem dos ossos (canalículos)
4. Ossos propriamente ditos (destruição dos cristais de hidroxiapatita) 
Dosagem de Cálcio
- Dosagem em jejum de 4 horas para adultos e 2 horas para recém-nascidos:
• Cálcio Total
• É a soma de todas as formas do cálcio extracelular (ionizado livre, não ionizado e 
complexado)
• Concentrações muito baixas de cálcio total costumam ser letais 
• Cálcio ionizado
• Só mede a fração livre do cálcio 
Importância do Cálcio

Extracelular
- Formação dos ossos e dentes
- Produção de leite
- Coagulação sanguínea
- Adesão celular
Intracelular
- Contração muscular
- Divisão celular
- Atividades enzimática
- Vias de segundos mensageiros

Cálcio e Atividade Neuronal
Hipercalcemia
- Diminuição da atividade neuronal:
• Parada cardíaca
• Constipação 
• Perda do apetite 
Hipocalcemia
- Aumento da atividade neuronal: 
• Hiperexcitabilidade neuronal 
• Tetania
• Convulsões 
Sinais de Tetania 
- Sinal de Trousseau (espasmo carpopédico):
• Provocado ao se manter o manguito do aparelho de pressão 
insuflado, por 3 min, 20 mm de mercúrio acima da pressão sistólica 
do paciente
• Nos casos de hipocalcemia, ocorrem flexão do punho, extensão 
das articulações interfalangianas e adução do polegar, configurando 
o que se costuma chamar de "mão de parteiro"
- Sinal de Chvostek:
• É pesquisado pela percussão do nervo facial, adiante do pavilhão 
auditivo
• Quando há hipocalcemia, aparece contração da musculatura da 
face e do lábio superior no lado em que se fez a percussão
• É importante ressaltar que o sinal de Chvostek ocorre em 10% da 
população normal
- Como visto, o cálcio é essencial na contração muscular, logo, seria coerente pensar que a 
hipocalcemia causasse diminuição da atividade neuronal e relaxamento muscular 
- No entanto, quando há quedas dos níveis de cálcio ocorre um mecanismo compensatório que 
aumenta a permeabilidade dos neurônios ao sódio
- Consequentemente, há aumento da despolarização e contração muscular 
Absorção e Excreção do Cálcio 
- Perceba que há um equilíbrio: o 1g que é proveniente da dieta é, no final das contas, 
eliminado via urina (0,1g) e fezes (0,9g)
- O cálcio é depositado nos ossos na forma de cristais de hidroxiapatita 
- Se durante a formação desses cristais ocorre a ingestão de estrôncio, urânio, plutônio, 
chumbo e ouro, esses outros elementos são depositados junto com esse complexo de cristais 
nos ossos 
• Por isso, pessoas que são expostas à radiação ficam liberando material radioativo durante 
anos 
 Mecanismo de Calcificação Óssea 
1. O osteoblasto produz monômeros de colágeno e substância fundamental
2. Esses monômeros de colágeno sofrem polimerização e formam fibras colágenas 
3. Essas fibras colágenas se juntam com a substância fundamental e formam o osteoide 
4. Existe uma chuva de sais de cálcio e fosfato, que forma:
• Cristais de hidroxiapatita (parte inorgânica) 
• Compostos não cristalinos amorfos (sem formadefinida) 
5. Os osteoblastos começam a ficar aprisionados nessa matriz óssea produzida por eles 
mesmos, e passam a ser chamados de osteócitos
6. O osteócito muda sua morfologia, e adquire várias projeções em direção à matriz óssea 
7. Essas projeções estabelecem comunicação entre elas
8. Existe um fluído que percorre esse mecanismo de comunicação (sistema de membrana 
osteocítica) 
9. Esse fluído é rico em cálcio, e é a primeira reserva de Ca do organismo 
 
Controle da Concentração do Cálcio Ionizado Livre 
- Existem 2 mecanismos:
1. Controle por Tamponamento
• O cálcio é retirado dos ossos, através do sistema de membrana osteocítica 
• Retirado também das mitocôndrias (principalmente do fígado e intestino) 
2. Controle Hormonal
• Controle dos níveis de cálcio através dos seguintes hormônios:
• Vitamina D
• Paratormônio (PTH)
• Calcitonina 
Vitamina D 
- A vitamina D foi descoberta como um agente presente no óleo de fígado de bacalhau 
- A vitamina D3 não é mais considerada uma vitamina verdadeira e sim um pró-hormônio 
- Existem duas fontes de vitamina D:
• Via alimentação (10 a 20%)
• Origem animal (D3)
• Origem vegetal (D2)
• Via endógena, através dos raios Uv (80 a 90%)
• Quando exposto ao sol, a 7-dehidrocolesterol é convertida em pré-D3 e depois em D3 
(ou seja, a maior parte da D3 é formada pela ação dos raios Uv)
Metabolismo da Vitamina D 
1. O D3 (proveniente da fotossíntese e de fontes alimentares animais) e o D2 (proveniente de 
fontes alimentares vegetais) vão para a corrente sanguínea e chegam no fígado 
• Nome técnico da vitamina D3 = colecalciferol 
• Nome técnico da vitamina D2 = ergocalciferol 
2. Dentro do hepatócito, existe ação da enzima 25-hidroxilase, que acrescenta uma hidroxila no 
carbono 25 do colecalciferol, que passa a ser denominado 25-hidroxicolecalciferol 
[ 25(OH)D3 ] 
3. O 25-hidroxicolecalciferol passa agora pelos rins, e sofre ação da enzima 1-alfa-hidroxilase, 
que coloca uma hidroxila no carbono 1 do 25-hidroxicolecalciferol, que passa a ser 
denominado 1-alfa-25-dihidroxicolecalciferol, que é a vitamina D ativa ( a vitamina D ativa 
também pode ser chamada de calcitriol) 
OBS 
- Tratamento de hipovitaminose D:
• Vitamina D3 (colecalciferol) 
• No entanto, se o paciente apresenta insuficiência hepática ou renal, esse colecalciferol 
não será convertido em vitamina D ativa e, por isso, nesses casos se prescreve 1-alfa-25-
dihidroxicolecalciferol (que já é a vitamina D ativa) 
• Calcinose = excesso de cálcio, o que causa calcificação no fígado, artérias, etc
• Por isso, raramente se utiliza vitamina D ativa (prefere-se deixar o fígado e rim 
regularem a necessidade)
- Dosagem de vitamina D:
• Para diagnosticar hipovitaminose D é dosado o 25-hidroxicolecalciferol [25(OH)D3], pois 
essa é a forma que ja passou pelo fígado e é a forma de reserva de vitamina D3 
• O método mais utilizado para dosar vitamina D é o HPLC, que apresenta precisão e 
exatidão 
Ação da Vitamina D Ativa 
- Intestino:
• Aumenta absorção de Ca e P 
- Osso:
• Aumenta mineralização óssea 
- Células imunes:
• Induz diferenciação do sistema imune 
- Proteção anti-tumoral:
• Inibe proliferação 
• Induz diferenciação 
• Inibe angiogênese 
- Rins:
• Diminui a excreção renal de Ca e P 
Fatores que Diminuem a Síntese Cutânea de D3 
- Uso de creme com fator de proteção solar
- Pigmentação da pele (absorção dos raios UV pela melanina)
- Envelhecimento (redução do 7-dehidrocolesterol) 
- Hora do dia; estação do ano; latitude 
- Indivíduos com tatuagens e/ou queimaduras na pele 
Receptor de Calcitriol
- É um receptor intracelular 
- Receptor para a vitamina D ativa (mas pode ocorrer da forma inativa também se ligar nesse 
receptor)
- Quando há a ligação, ocorre alteração do DNA (fator de transcrição ativada por ligante), assim 
como no hormônio tireoidiano 
Outras Funções da Vitamina D 
- Síntese de ATBs naturais pelas células de defesa dos mamíferos (através dos hepatócitos) 
- Modulação da autoimunidade e síntese de interleucinas inflamatórias
- Controle da PA em obesos (somente em obesos)
- Papel antioncogênico
- Controle do bom humor 
Profilaxia da Hipovitaminose D 
- Se faz com doses baixas, pois deve-se suprir apenas a necessidade diária
- 600 UI/dia a 800 UI/ dia (em idosos)
Tratamento de hipovitaminose D 
- Se faz com altíssimas doses, pois é necessário repor tanto o uso diário quando o déficit de 
reserva que esse paciente apresenta 
- 6.000 UI/dia até que sejam atingidos ou níveis necessário OU 50.000 UI/semana por 6-8 
semanas 
- Doses elevadas anuais não são recomendadas 
Em quem avaliar vitamina D? 
- Idosos (com história de quedas ou fraturas não-traumáticas), principalmente os que estão em 
asilos
- Paciente com osteoporose
- Pacientes com doença renal e hepática crônicas
- Síndrome de má-absorção
- Doenças granulomatosas (doenças consumptivas) 
- Uso de 
• Anticonvulsivantes 
• Glicocorticoide
• Anti-retrovirais
• Antifúngicos 
- Crianças e adultos obesos 
• Pois esses pacientes apresentam maior incidência de hipovitaminose do que o restante da 
população 
• Pacientes hipertensos obesos, que utilizam vitamina D, apresentam diminuição da PA 
PARATORMÔNIO (PTH) 
Paratireoide 
- Glândula, geralmente localizada na face posterior da tireoide, responsável pela produção e 
liberação do PTH
- A paratireoide é composta por 2 tipos celulares:
• Células principais
• Maioria 
• Produtoras de PTH 
• Células oxifílicas
• Função desconhecida até o momento 
• As células principais são transformadas em células oxifílicas por transdiferenciação em 
pacientes com doenças renais, diminuindo assim a produção de PTH 
Paratormônio (PTH) 
- Peptídeo de 84 aa
- Seus compostos menores (34 aa), também possuem atividade PTH e são menos removidos 
pelos rins
- Liberado quando a ↓ [Ca]
Liberação de PTH pelas Células Principais 
- Existe um receptor metabotrópico de cálcio 
nas células principais
- Toda vez que o Ca se liga nesse receptor, há 
ativação de uma cascata, que aumenta a 
degradação de PTH, diminuindo sua liberação 
- Quando há falta de Ca, e o receptor está 
inativo, há liberação de PTH 
- Perceba que é um mecanismo “inverso” do 
que estamos acostumados:
• A célula está constantemente produzindo 
PTH
• Quando há falta de Ca, ele já está pronto e 
a liberação é imediata (mecanismo de 
segurança) 
• Se há cálcio, PTH é degradado 
- A presença de vitamina D indica que há Ca no 
sistema, logo, diminui a liberação de PTH
Ativação da vitamina D pelo PTH para Obter Cálcio
1. Hipocalcemia (Ca não ligado no receptor nas células principais)
2. Aumenta liberação de PTH pelas células principais
3. PTH age nos rins
4. Aumenta expressão da alfa-1-hidroxilase, consequentemente formando mais vitamina D 
ativa
5. Vitamina D ativa aumenta a absorção de cálcio, incrementando a mineralização óssea 
6. A própria presença de vitamina D ativa faz feedback negativo com os rins, diminuindo a 
síntese de alfa-1-hidroxilase
- Pacientes com insuficiência renal produzem pouca alfa-1-hidroxilase; 
• Com baixa alfa-1-hidroxilase não ocorre feedback negativo, e o PTH continua sendo 
liberado
- Para esse pacientes existe o medicamento Cinacalcet —> sensibilizador do receptor de Ca 
das células principais, que tentar corrigir esse desequilíbrio 
Ação do PTH
Age sobre o tecido ósseo e renal (Receptores = PTH R1/R2/R3)
- Renal: 
• ↑ reabsorção de Ca2+ (↑ a expressão de 1α-hidroxilase)
• ↓ reabsorção de Pi
- Ósseo: 
• ↑ mobilização de Ca2+ e de Pi
• Por isso pacientes com insuficiência renal que possuem muito PTH podem apresentar 
problemas ósseos 
Ação do PTH na Célula Renal
- Aumento da Reabsorção Transcelular de Ca
• O PTH age sobre os canais de cálcio das células renais 
• A ação do PTH faz com que esses canais abram e ocorre influxo de Ca 
• Dentro da célula renal, o Ca é transportado pela calbindina (que é ativada pela vitaminaD)
• A calbidina leva esse Ca até a membrana basolateral 
• Na membrana basolateral, esse cálcio entra para o espaço intersticial (através de uma 
bomba ou através de um trocador 3Na/Ca 
• Do espaço intersticial, o Ca atinge a corrente sanguínea 
- Diminuição da Reabsorção de P
• Além disso, o PTH bloqueia o canal de P, diminuindo sua reabsorção 
Ação do PTH na Célula Intestinal (ação indireta)
1. PTH ativa a vitamina D
2. A vitamina D age no DNA das células intestinais 
3. Ocorre aumento da transcrição de canais que transportam Ca e P para dentro da célula 
4. Dentro da célula o Ca e P são transportados pela calbindina ativada por Vitamina D
5. Ca passa do lumen para a corrente sanguínea 
Mobilização do Ca e P dos ossos
Fase Rápida:
- No sistema de membranas osteocíticas existe o chamado líquido ósseo, rico em Ca
- Esse líquido serve para repor Ca sem que seja necessário desmineralizar osso 
- Se o líquido ósseo não der conta, inicia-se a retirada de Ca dos ossos para o sangue 
- De forma contrária, também é possível passar o Ca desse liquido para o osso, sem que seja 
necessário tirar Ca do sangue 
Fase Lenta: 
- Ocorre destruição óssea 
- O osteoblasto produz o RANK ligante (RANK-L), também chamado de OPGL (ligante de 
osteoprotegerina)
- RANK-L se liga no RANK dos macrófagos imaturos, amadurecendo essas células e fazendo 
com que elas se transformem em osteoclastos
- O PTH aumenta a expressão do RANK-L, fazendo mais osteoclastos, aumentando, portanto, 
a desmineralização óssea, liberando Ca e P na corrente sanguínea 
- O osteoclasto necessita liberar 2 substâncias para destruir o osso:
• Proteases (lisossomos) —> destrói a parte orgânica do osso
• Secreção ácida —> destrói a parte inorgânica do osso
- Perceba que ao mesmo tempo que o PTH desmineraliza o osso e libera Ca e P na corrente 
sanguínea, ele também aumenta a disponibilidade de vitamina D 
- A vitima D, por sua vez, aumenta a absorção de Ca no TGI e diminui a excreção renal Ca
- Note, portanto, que é um sistema perfeitamente integrado 
Beta-Integrinas
- Os osteoclastos possuem estruturas chamadas de 
Beta-integrinas, 
- As beta-interinas isolam os osteoclastos e impedem 
que as proteases e secreções acidas vazem da área 
de reabsorção e comecem a degradar a área óssea 
adjacente 
O que acontece quando não há mais falta de cálcio? 
- Quando o nível de Ca volta ao normal, o PTH para de ser liberado 
- Consequentemente, os osteoblastos param de liberar RANK-L, o que impede a formação de 
novos osteoclastos
- O problema é que as moléculas de RANK-L que já foram liberadas, continuam agindo, 
produzindo novos osteoclastos
- A solução foi o osteoblasto produzir uma substância chamada osteoprotegerina, que se liga 
no RANK-L, impedindo sua ação 
- Fatores que interferem na produção de osteoprotegerina:
• PTH = diminui a produção 
• Glicocorticoide = diminui a produção (por isso, o uso prolongado de corticoide causa 
osteoporose) 
• Estrogênios = aumenta a produção (isso explica por que na menopausa, quando os níveis 
de estrogênios caem, as mulheres começam a apresentar osteoporose) 
Tumores Ósseos
- Células tumorais secretam fatores que estimulam os osteoblastos a secretarem RANK-L, 
aumentando, portanto, a reabsorção óssea
- A desmineralização libera fatores de crescimento da matriz óssea que nutrem as células 
tumorais 
- Perceba que é um processo cíclico 
Denosumabe 
- Denosumabe é um anticorpo que se liga no RANK-L 
- Isso bloqueia bloqueia a ação do RANK, diminuindo a produção de ostoclastos, 
consequentemente realizando menos desmineralização óssea
- Por isso, é utilizado no tratamento de osteoporose 
- Mecanismo semelhante ao da osteoprotegerina 
Bisfosfonatos (alendronato®)
- Os bisfofonatos entram na matriz óssea
- Quando os osteoclastos começam a digerir a matriz óssea, os bisfosfonatos entram nos 
osteoclastos, causando apoptose da células hospedeira, diminuindo a desmineralização 
CALCITONINA
- É um peptídeo de 32 aa
- Produzido pelas células parafoliculares da tireoide 
Ação
- Diminui a [ ] plasmática de Ca, colocando cálcio novamente no osso
• Por isso, a calcitonina também foi pensada para o tratamento de osteoporose; o problema é 
causar hipocalcemia no paciente 
Liberação
- O maior estímulo para sua ação é a elevação do Ca iônico
Mecanismo de ação 
- Redução da atividade absortiva dos osteoclastos 
- Diminuição da formação de novos osteoclastos 
Importância 
- Controle da hipercalcemia
- Agente anti-reabsortivo ósseo 
- Marcador tumoral para o diagnóstico e seguimento de pacientes portadores de carcinoma 
medular de tiróide (CMT) —> se a tireóide produz calcitonina, um tumor ali pode causar 
aumento da produção de calcitonina, se ela for dosada, pode-se fazer o Dx de um CA