Diversidade genética humana - Mutação e polimorfismo

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Maria Cecília Moscardini-CMMG 2º período 
Genética 
Diversidade genética humana - Mutação e 
polimorfismo 
Aula 4 
Alelos 
»São diferentes formas de um gene 
»Alelo selvagem = Alelo normal (mais da 
metade da população possui esse alelo) 
»Alelo variante ou mutantes: refere-se 
ao DNA. 
Mutação 
»Qualquer mudança na sequência de 
nucleotídeo no genoma do individuo 
»Pode compreender 1 ou mais pares de 
bases ou alterações na estrutura do 
cromossomo. 
»Nem toda as mutações se expressam 
no individuo 
»O termo variante é o termo mais 
recomendado 
»O termo variante não leva em 
consideração a frequência do alelo 
»Pode ser classificada em: 
 
Cromossômica 
»Altera o número de cromossomos da 
célula, mas deixam os cromossomos 
intactos. Exemplo: Trissomia 21 
»Ocorre devido a erros na segregação 
cromossômica 
Subcromossômicas 
» Mudam apenas uma parte do 
cromossomo 
»Geralmente associado a eventos que 
ocorrem na recombinação homóloga 
como duplicações, deleções e inversões 
Gênicas ou de DNA 
»Alterações na sequência de DNA 
variando de um nucleotídeo único até 
aproximadamente 100 kb (100.000 pb) 
»Ocorre decido a erros durante a 
replicação do DNA ou mutações, devido 
a falha no reparo correto do DNA após 
lesão. 
 
 
Frequência de variantes 
Genética 
 
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Alelos particulares 
(variantes raras) 
»Alelos muito raros, encontrados em 
apenas uma única família. 
Polimorfismo 
»Alelos mais frequentes na população 
»Existência na 
população de um 
locus com pelo 
menos duas formas frequentes de 
alelos. 
»O alelo prevalente não pode ser 
exageradamente frequente, deve ser 
<99%. 
»O polimorfismo não depende do tipo e 
tamanho da mutação que causou, nem 
do efeito do fenótipo. Depende 
exclusivamente da sua frequência na 
população. 
Polimorfismo 
SNPs 
»Polimorfismos de Nucleotídeo Único 
(SNP) 
»A distribuição de SNPs é desigual em 
todo o genoma 
»Majoritariamente, ocorre em uma 
região não codificante, então não terá 
influência do fenótipo 
»Existem mais de 100.00 SNPs exônicos 
documentados 
»Podem conferir alterações sinônimas 
(codificam o mesmo aminoácido, 
mesmo com a troca de bases) ou não 
sinônimas (ocorre alteração na 
sequencia 
de 
aminoácidos) 
Exemplo clinico SNP: Anemia 
falciforme 
»No cromossomo 11, no 6º códon 
relacionado a cadeia beta hemoglobina, 
normalmente há o GAG (ácido 
glutâmico) 
»Se o indivíduo carrega uma mutação 
no SPN, onde ocorre a substituição do 
A pelo T no 6º códon relacionado a 
cadeia beta, ele terá GTG (valina). Isso 
irá configurar uma alteração na hemácia 
Indels 
»Causada por inserção ou deleção em 
qualquer parte, 
variando de um 
único par de 
bases até aproximadamente 1.000 pb 
Indels simples 
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Caracterizados só pela presença e 
ausência 
Microssatélites 
»Número variável de segmento de DNA 
que é inserido em tandem (sequência) 
em determinado local 
»Unidades de dois, três ou quatro 
nucleotídeos 
»STR – short 
tandem 
repeat (repetições curtas em tandem). 
Consistem em trechos de DNA 
compostos por unidades de dois, três ou 
quatro nucleotídeos, como TGTGTG, 
CAACAACAA ou AAATAAATAAAT, 
repetidos algumas vezes em um local 
específico no genoma 
»DNA fingerprinting – O FBI usa 13 loci 
de STR para identificação 
»O STR também é utilizado no teste de 
paternidade 
 
 
 
 
 
 
 
Inserção de elementos móveis 
»Alguns elementos repetitivos são 
móveis e pode haver retrotransposição. 
Ou seja, embora a maioria das cópias 
dessas repetições seja fixa, algumas 
delas são móveis e contribuem para a 
diversidade genética humana através da 
retrotransposição. 
»Retrotransposição: processo que 
envolve a transcrição para um RNA, 
transcrição reversa em uma sequência 
de DNA e inserção (i.e., transposição) 
em outra região 
do genoma 
»Não é toda 
sequencia 
repetitiva que tem 
a capacidade de 
fazer transcriptase 
reversa 
 
Exemplo clínico Indels: antecipação 
da doença de Huntington 
» Doença neurodegenerativa rara do 
sistema nervoso 
central, progressiva. 
Afeta as 
capacidades 
motoras, cognitivas (pensamento, 
julgamento, memória) e psiquiátricas 
(humor, equilíbrio emocional, dentre 
outras) 
» Mutações dinâmicas 
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»Herdada geneticamente no braço 
curto do cromossoma 4, no gene da 
huntingtina 
-Normais: 9 e 35 repetições de CAG 
(média de 18) 
-Afetados: 40 repetições (média de 46). 
-Idade média de início dos sintomas é de 
30-50 anos. Entretanto, quanto maior o 
número de repetições mais precoce é 
o aparecimento da doença 
Variação no número de 
cópias (CNVs) 
»>1000pb 
»As CNVs são 
conceitualmente 
relacionadas às indels, 
mas consistem em 
variações maiores no 
número de cópias de segmentos do 
genoma 
»Acontece em regiões do genoma 
caracterizadas por blocos repetidos de 
sequências homólogas chamadas de 
duplicações segmentares (segdups) 
»Podem estar relacionados com a 
duplicação e a deleção, causando 
algumas síndromes cromossômicas. 
As CNVs são frequentemente 
associadas a características que 
envolvem alteração da dosagem gênica 
Polimorfismo de inversão 
»Inversão de uma região, pode 
acontecer desde poucos pares de 
bases até grandes regiões do genoma 
»Se é na forma balanceada (sem perda 
de informação genética) pode ou não 
envolver perda ou 
ganho de função. 
»Pode resultar na 
duplicação ou 
deleção de DNA – 
associada a distúrbios clínicos 
Exemplo clínico inversão: Hemofilia 
A 
Classificação das mutações: 
efeitos no DNA 
 
 
 
 
 
 
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Mutação na região codificadora 
 
 
 
 
 
 
 
 
Exemplo clínico de mutação 
missense: acondroplasia 
» Mais de 99% dos indivíduos com 
acondroplasia - mutação em FGFR3. 
»Crescimento anormal dos ossos, baixa 
estatura, braços e pernas 
desproporcionalmente curtos e cabeça 
grande. 
» Teste genético previsto na ANS 
» Exemplo de mutação de sentido 
trocado (missense) 
– Altera o código com substituição não 
sinônima de aminoácido 
– Nem todas as “missense” conduzem 
alteração observável na função proteica 
– 50% das mutações causadoras de 
doenças 
Origem das mutações gênicas 
Erros de replicação do 
DNA 
»A DNA polimerase induz 1 erro a cada 
10 milhões de pb. Revisão adicional por 
enzimas de reparo corrige 99.9% 
desses erros 
Reparo da lesão do DNA 
»Exemplo: 
»Exposição à radiação UV, processos 
químicos espontâneos, reação com 
mutagênicos no ambiente 
»Maquinaria de reparo pode introduzir 
bases incorretas 
»Muitas vezes resultam em mutação 
permanente 
Impacto de novas mutações 
de DNA 
Sequenciamento de genoma completo 
de trios – progenitores e criança 
»Busca de novas mutações na criança 
»Cada pessoa recebe cerca de 75 
novas mutações em seu genoma e um 
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ou outro progenitor. Maioria em regiões 
não codificantes. 
»Mutação de novo (alteração nova) 
Diferenças sexuais e 
efeitos da idade nas taxas 
de mutação 
»Mais mutações de origem paterna 
»Esperma submetido a mais ciclos de 
replicação do que os óvulos 
»>idade paterna, + ciclo de replicação 
precedendo meiose 
»Em algumas doenças não há relação 
parental/idade 
Variantes e fenótipo 
»Variante pode ser: 
– Patogênica 
– Provavelmente patogênica (>90% 
causal) 
– Variante de significado incerto 
– Provavelmente benigno – benigna