Anti-inflamatórios Esteroidais

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ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES
· São utilizados como medicamentos, mas o organismo consegue produzir (produção endógena): cortisol e aldosterona;
· Em situação de estresse crônico, aumentam os níveis de cortisol – isso é bom porque é um hormônio que minimiza o estresse (mas aumenta os níveis de glicose);
· Em uso crônico, tem muitos efeitos colaterais – por isso, só usa glicocorticóide quem realmente precisa;
ESTEROIDES ADRENOCORTICAIS
CÓRTEX SUPRA-RENAL
· Libera corticosteróides e androgênios (hormônio masculino, a partir do qual é formado estrogênio e progesterona);
· Corticosteroides:
· Mineralocorticóides: principal produzido pelo organismo é a aldosterona, que corresponde a mais de 90% dos mineralocorticoides;
· Glicocorticoides: principal que produzimos é o cortisol (95%);
AÇÕES FISIOLÓGICAS 
· Interferem nos metabolismos de carboidratos, de proteínas e de lipídeos – todo metabolismo energético);
· Interferem na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico, na preservação da função do sistema cardiovascular em níveis fisiológicos e nas funções renal e do músculo esquelético;
· No sistema imune, os glicocorticoides são classificados como imunossupressores;
· Liberados pelo organismo também tem função de minimizar as situações de estresse (cortisol) – poderá ser a estímulo nocivo, doenças, situação patológica ou alteração ambiental.
· Resistência (estresse): estímulos nocivos e alterações ambientais (se está muito frio e de repente muito quente) cortisol tende a equilibrar o organismo a se adaptar as alterações ambientais.
· Glicocorticoides tem ações anti-inflamatórias, imunossupressoras e antialérgicas;
· Ações dependentes de hormônios do nosso organismo;
· Ex.: cortisol, na ausência de hormônios lipolíticos (agonistas beta), terá pouco efeito na lipólise (tem que ter o cortisol e hormônios lipolíticos: epinefrina e norepinefrina pra ter efeito na lipólise);
· Ex.: epinefrina e norepinefrina x glicocorticoides;
· Os corticosteróides são classificados de acordo com suas potências (capacidade de reter sódio, interferência no metabolismo de carboidratos e efeito anti-inflamatório);
· Glicocorticoides: grande efeito anti-inflamatório e interfere no metabolismo de carboidrato;
· Mineralocorticoide: retenção de sódio e água;
· Obs.: vários glicocorticoides (cortisol e prednisona) também têm atividade mineralocorticóide modesta, com efeito colateral indesejado (retenção de sódio e água);
· Prednisona: anti-inflamatória, com efeito colateral indesejado (retenção de sódio e metabolismo carboidratos);
· Aldosterona: potente mineralocorticóide (interfere muito pouco no metabolismo de carboidratos e não tem efeito anti-inflamatório), favorece a reabsorção de sódio e água nos túbulos renais, causa retenção e aumento do volume plasmático;
MECANISMOS GERAIS (CORTICOSTEROIDES) 
· Atuam em proteínas receptoras específicas: regulam a expressão gênica, estimulam a síntese proteica (síntese enzimática) e estão presentes no citoplasma da célula;
· O tempo para realizar a expressão gênica é maior, porque demora mais para realizar a síntese proteica – o único efeito imediato é a ação anti-inflamatória;
Receptores nucleares (tipo IV)
RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDE
· Presente no citoplasma da célula e está ligado a uma proteína de forma inativa pra não migrar pro núcleo da célula;
· Glicocorticoide, que é lipofílico, passa a membrana e se liga ao receptor presente no citoplasma – forma um complexo chamado glicocorticóide+receptor, então ele se desliga da proteína e o complexo formado migra pro núcleo, onde o glicocorticóide se liga a uma sequência especifica do DNA estimulando a transcrição gênica, regulando síntese de enzimas envolvidas em efeito anti-inflamatório e em efeitos colaterais;
· Quando o receptor é ativado (por ligação do glicocorticoide), há o início do efeito ainda-inflamatório pela liberação da proteína anexina-1, a qual é fosforilada e inibe migração leucocitária;
RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDE
· Igual ao glicocorticoide, mas com outros receptores;
· Localizado no citoplasma ligado a proteína na forma inativa, quando a aldosterona atravessa membrana da célula, se liga ao receptor especifico e vai pro núcleo da célula e estimula transcrição gênica e síntese proteica;
· Localiza-se principalmente: rins, cólon, SN, glândulas salivares e glândulas sudoríparas;
· No rim: mineralocorticoide se liga ao receptor, com o objetivo de reabsorver sódio e água e eliminar potássio e hidrogênio – ocorre no túbulo distal e início de ducto coletor;
· Mineralocorticoide é lipossolúvel, então atravessa a membrana basolateral e chega dentro da célula tubular, onde se liga ao receptor, formando um complexo que vai migrar pro núcleo para estimular a transcrição gênica e a síntese proteica;
· Aldosterona (mineralo) estimula síntese da proteína cinase (A) e da enzima sódio-potássio ATPase;
· A proteína A fosforila canais de sódio presentes na membrana luminal pra ele se abrir, possibilitando o transporte do sódio do lumem do túbulo para dentro da célula por difusão;
· Sódio sai da célula para o liquido peritubular, por ação da sódio ATPase (contra o gradiente) – transporta três sódios para o líquido e dois potássios para a célula; 
· Pela grande quantidade de sódio, a água é transportada, por osmose, do lúmen para o líquido peritubular – o que gera gradiente hidrostático, fazendo com que haja transporte de sódio e água, do líquido peritubular para o capilar peritubular;
· A reabsorção de sódio gera diminuição da concentração de cátion no lúmen tubular – para compensar, a célula transporta íons potássio para o lúmen tubular, sendo eliminado;
· Para não eliminar muito potássio, ela retém esse íon e libera, no lugar, íon hidrogênio;
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
· Ações mediadas pelos glicocorticoides:
· Aumenta síntese de glicose na célula hepática, estimulando gliconeogênese (estimula transcrição de enzimas que fazem parte dessa via pra sintetizar glicose);
· Enzimas necessárias pra transformar aminoácidos e glicerol em glicose – aumentam o armazenamento de glicose pelo fígado como glicogênio (glicogênese) e libera glicose para corrente sanguínea; 
· Glicocorticoide diminui a captura e a utilização de glicose pelos tecidos periféricos, assim aumenta os níveis de glicose no sangue pra ser utilizado como fonte de energia no cérebro;
· Estimula degradação de proteínas pra liberar aminoácidos pra ser usado como fonte de energia e estimula a lipólise pra liberar ácido graxo e glicerol pra ser usado como energia pelas células. Assim, aumentam os níveis de glicose no sangue (hiperglicemia) e aumentam níveis de triglicerídeo VLDL (que é levado pra corrente sanguínea, onde é quebrado em IDL, que dá origem ao LDL – colesterol ruim – que se deposita nas paredes dos vasos contribuindo para a aterosclerose;
· Glicocorticoides aumentam a resistência à insulina e a produção de glicose, fazendo com que o pâncreas trabalhe mais e, a longo prazo, pode interferir na produção de insulina;
· Diminuindo a captação de glicose pelos tecidos periféricos, aumentando ainda mais a concentração de glicose no sangue;
· Periferia: 
· Diminui utilização de glicose; 
· Aumenta a degradação de proteínas que libera aminoácidos que vão pro fígado e forma mais glicose e lipólise (libera glicerol);
· Aminoácidos mobilizados (tecidos extra-hepáticos)
· Fígado: transcrição de enzimas.
METABOLISMO DE LIPÍDEOS
· Glicocorticoides facilitam o efeito de outros agentes (agonistas de receptores beta-adrenérgico – adrenalina, noradrenalina e hormônio do crescimento) estimulando a lipólise (degradação de triglicerídeos, para produção de energia);
· Hormônio do crescimento atua no tecido adiposo, fazendo degradação de triglicerídeos;
· Redistribuição da gordura corporal: diminui gordura nas extremidades (braços e pernas) e acumula gordura na região da face, pescoço, supra clavicular e abdominal;
EQUILÍBRIO HIDRELETROLÍTICO
· Mineralo (efeito terapêutico) e glicocorticoide influenciam, mas o mineralocorticoide influencia mais;
· Mineralocorticoides: sódio x potássio e hidrogênio;Manifestações primárias do hiperaldosteronismo
· Produz muita aldosterona (absorve muito sódio e água e elimina muito potássio e hidrogênio);
· Expansão do volume de líquido extracelular;
· Hipernatremia (aumenta a concentração plasmática de sódio), hipopotassemia ou hipocalemia (diminui potássio) e alcalose hipopotassêmica: diminui hidrogênio pela perda de potássio;
· De forma crônica, leva a hipertensão;
· Tratamento: antagonista de receptor de aldosterona (espironolactona ou esplerenona: evita ação excessiva da aldosterona e hipertensão);
Hipoaldosteronismo
· Diminui sódio, hiperpotassemia, acidose, hipotensão;
· Trata com fludrocortisona (mineralocorticoide – agonista de receptor de aldosterona), que absorve sódio e água;
RESERVA CORPORAL DE CÁLCIO
· Diminuição da absorção de cálcio pelo TGI e estimulação da excreção renal de cálcio que diminui os níveis plasmáticos de cálcio;
Sistema cardiovascular
· Em função da retenção te sódio e água, causam hipertensão, a qual pode causar aumento do risco de hemorragia cerebral e AVC.
Músculo esquelético
· Em altas quantidades de glico e mineralocorticoides, podem causar fraqueza muscular;
· Mineralocordicoides: perda de potássio;
· Glicocorticoides: decorrente da perda proteica (depleção proteica);
Sistema nervoso central
· Efeitos indiretos: aumento da pressão arterial e da concentração plasmática de glicose e de eletrólitos (sódio e potássio);
· Efeitos diretos: há receptor específico de glicocorticoides no cérebro – interfere no humor, comportamento, excitabilidade cerebral, nervosismo, insônia, além de poder causar depressão;
AÇÕES ANTI-INFLAMATÓRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS
· Anti-inflamatório: relacionado com o mecanismo de ação;
· Imunossupressor: diminuição na produção de linfócitos, de leucócitos (B e T) e de anticorpos;
· Em função do efeito imunossupressor, os glicocorticoides são usados pra tratamento de doenças que resultam de reações imunes, como urticária e rejeição de transplante (no momento da cirurgia e após);
· Diminui eosinófilos e macrófagos, aumentando risco de infecção (candidíase, por exemplo);
glicocorticóides
mecanismo de ação
· Efeito anti-inflamatório: inibição da produção de fatores vaso ativos (prostaglandina e bradicinina), da produção de agentes quimioatraentes (leucotrienos), da secreção de enzimas, do extravasamento de leucócitos, da proliferação de fibroblastos, do processo de fibrose, da produção de citocinas pró-inflamatórias e do sistema imune (efeito imunossupressor, pela diminuição dos leucócitos B e T, monócitos e IL-1, IL-6 e TNF-alfa);
· Efeito antialérgico: diminuição de eosinófilos, mastócitos, basófilos, leucotrienos, bradicinina e histamina; 
· Nos basófilos, com relação à ação antialérgica, diminuem liberação de histamina e leucotrieno, além de impedirem que o anticorpo IgE se ligue a receptores na superfície do basófilo.
· Estresse crônico (ou medo/dor intenso): aumentam a produção de citocinas, ativação de macrófagos, ativação de citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-α), que estimulam o eixo HHSR (hipotálamo, adeno hipófise, córtex suprarrenal);
· O córtex suprarrenal libera o cortisol, que tem efeito imunossupressor, favorecendo ativação da Helicobacter pylori no estômago;
· Glicocorticoide diminui fosfolipase A2 (por induzir a síntese da lipocortina) e, consequentemente, o ácido aracdônico, leucotrienos e prostaglandinas – além disso, inibe a COX 2;
ADMINISTRAÇÃO
· Via oral, via intravenosa, injeção intramuscular e administração local (saco conjuntival, espaços sinoviais, pele – pomada –, trato respiratório – bombinhas);
TRANSPORTE 
· Proteínas plasmáticas: globulina de ligação de corticosteróides (transportina) e albumina;
METABOLISMO
· Pra que eles sejam ativos todo corticosteróides tem que ter a dupla ligação no C4 e C5 e uma cetona (= O) no C3 – além disso, precisam ter hidroxila (- OH) no C11 (para ter efeito de glicocorticoide) e no C21 (para ter efeito mineralocorticoide);
· A presença de hidroxila no C17 aumenta o efeito glicocorticoide;
· Depois que exerceram o mecanismo de ação, o corticoesteróide é inativado por meio da adição de átomo de oxigênio ou hidrogênio, retirando a dupla ligação (entre C4 e C5);
· Para que consigam ser eliminados, precisam se tornar mais polares e, para isso, ocorre a redução da cetona (em C3) à hidroxila para formar grupo funcional, ao qual é adicionado o ácido glicurônico ou ao sulfato para formar um conjugado altamente polar, que será eliminado facilmente;
· A principal via de eliminação é renal;
· Exceções: cortisona e prednisona;
· Quando usadas dessa forma, é absorvida de forma inativada, e é ativada quando passa pelo fígado – é um pró-fármaco por conter cetona no C11 e, ao passar pelo fígado, a cetona é reduzida à hidroxila;
· Cortisona → hidrocortisona;
· Prednisona → prednisolona; 
RELAÇÃO ESTRUTURA x ATIVIDADE
· Curta duração: 8 a 12hs;
· Intermediaria duração: 12 a 36hs;
· Longa duração: 36 a 72hs;
· O que isenta o efeito mineralocorticóide é a presença de um grupamento químico (hidroxila ou metila) ligado ao C16;
efeitos colaterais
Interrupção da terapia
· O uso crônico faz com que o córtex da suprarrenal entenda que não precisa produzir mais o hormônio – a longo prazo, pode causar insuficiência da suprarrenal;
· Por isso, é necessário que haja o desmame progressivo;
Uso contínuo de doses supra fisiológicas
Uso contínuo de doses supra fisiológicas
· Anormalidades hidroeletrolíticas:
· Alcalose hipopotassêmica: perda de potássio e hidrogênio;
· Edema: retenção de sódio e água;
· Hipertensão: retenção de sódio e água;
· Suscetibilidade a infecções: devido ao efeito imunossupressor;
· Miopatia: o ideal é a suspensão do medicamento;
· Alterações comportamentais: devido à atuação no receptor cerebral – nervosismo, insônia, alterações do humor, depressão;
· Cataratas: ligação dos glicocorticoides a proteínas no cristalino;
· Osteoporose: diminui a densidade óssea (pela diminuição da absorção de cálcio pelo TGI, aumento da eliminação renal de cálcio, diminuição da atividade dos osteoblastos (deposição óssea), aumento da atividade osteoclástica (reabsorção de cálcio dos ossos), aumento do paratormônio, diminuição da síntese de hormônios gonádicos);
· Quem faz uso crônico, deve fazer exame de densitometria óssea e uso profilático (suplementação com vitamina D e com cálcio e atividade física) – se necessário, fazer terapia de reposição com hormônios gonádicos (mulheres com níveis de beta-estradiol baixo ou mulheres pós menopausa e homens com baixos níveis de androgênios);
· Alteração do crescimento em crianças;
· Exposição pré-natal: há pesquisas que sinalizam a possibilidade de desenvolvimento de fenda palatina;
USO TERAPÊUTICO
· Dose: tentativa x erro;
· Terapia de reposição hormonal: insuficiência suprarrenal e hiperplasia suprarrenal congênita (diminuição da atividade de enzimas envolvidas na síntese de hormônios esteroides);
· Distúrbios reumáticos inflamatórios: artrite e lúpus.
· Doenças renais inflamatórias; 
· Doença alérgica: urticária, picadas de inseto, reações medicamentosas;
· Rinite alérgica: via intranasal (mometasona, fluticasona e budesonida);
· Asma brônquica: na forma de bombinha para inalação (com atuação sistêmica – fluticasona);
· Doenças oculares: na forma de colírio – ideal é no máximo duas semanas de uso (para não ter risco de aumento de pressão intraocular);
· Doenças cutâneas inflamatórias e alérgicas;
· Doenças gastrintestinais inflamatórias: colite ulcerativa;
· Doenças hepáticas: hepatite autoimune;
· Neoplasias malignas: linfoma, leucemia linfocítica (efeito imunossupressor);
· Transplante de órgãos: durante e depois (pra evitar rejeição);
Contra indicações 
· Devido ao efeito imunossupressor:
· Portadores de doenças fúngicas sistêmicas;
· Portadores de tuberculose ou com histórico;
· Portadores de doenças bacterianas agudas disseminadas;	
· Imunodeprimidos; 
· Em gestantes ou no período de lactação; 
· Em diabéticos (por aumentar a glicose), hipertensos cardiopatas e portadores de úlcera péptica ativa;
· Hipersensibilidade a algum desses medicamentos.INIBIDORES DA SÍNTESE DOS ESTEROIDES ADRENOCORTICAIS
· Utilizados apenas em casos de hipersecreção de cortisol – ou seja, é utilizado para inibir essa síntese;
· Síndrome de Cushing secundária a tumores suprarrenais ou produção excessiva do hormônio adrenocorticotrópico;
· No uso contínuo, pode causar insuficiência suprarrenal aguda – controlada com pequenas doses de glicocorticoides;
· Fármacos: metirapona, aminoglutetimida, cetoconazol, trilostano e mitotano;
· Aminoglutetimida: inibe enzima responsável por cortisol → pregnenolona;
· Trilostano: inibe enzima responsável por pregnenolona → progesterona;
· Metirapona: inibição da enzima afeta apenas a produção de cortisol (impede conversão de 11-desoxicortiol → cortisol); 
· É o único que pode ser utilizada em gestantes;
· Cetoconazol: em doses elevadas, tem a mesma ação da aminoglutetimida – mas atua em várias enzimas;
· É um antifúngico;
· Mitotano: destrói células do córtex da suprarrenal, diminuindo a produção de cortisol – inibidor da CYP3A4;
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
· Fenitoína, barbitúricos, carbamazepina e rifampicina: indutores de enzima CYP – aceleram o metabolismo dos glicocorticoides, diminuindo a concentração plasmática e o efeito terapêutico;
· Antiácidos: diminuem absorção de glicocorticoide, diminuindo biodisponibilidade sistêmica;
· Insulina, hipoglicemiante oral: glicocorticoide aumenta a glicose, portanto pode precisar aumentar a dose desses medicamentos;
· Anti-hipertensivo: glicocorticoide pode aumentar a PA, portanto pode precisar aumentar a dose desse medicamento;
· Medicação para glaucoma, hipnótico ou antidepressivo: pode ser necessário aumento da dose, pois glicocorticoide pode aumentar pressão intraocular e gerar excitabilidade cerebral (insônia) e depressão;
· Digitálicos (digoxina): atuam na sódio-potássio-ATPase – glicocorticoide favorece hipopotassemia/hipocalemia, o que potencializa a ação desse medicamento, podendo levar à arritmia;
· Estrogênio e contraceptivos: metabolizados por CYP3A4 – ou seja, pode levar ao aumento de concentração plasmática de glicocorticoide, e do efeito farmacológico;
· AINES: aumenta risco de distúrbio do TGI (úlceras) e tem competição com albumina;
· Vacinas e toxóides: diminui efeito da vacina, pelo efeito imunossupressor;
· Diuréticos depletadores de potássio (diurético de alça e tiazídico): eliminação renal do potássio – pode potencializar hipopotassemia;
· Salicilatos: glicocorticoides aumentam depuração renal desses fármacos, diminuindo a eficácia;