AULA 4 - Morte celular - Necrose X Apoptose

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Patologia
FACULDADE ESTÁCIO DO RIO GRANDE DO SUL
CAMPUS CENTRO
GRADUAÇÃO EM DISCIPLINAS DA SAÚDE
Prof. Andrew Oliveira Silva, Msc. PhD.
Pós-Doc PPG Patologia - UFCSPA
andrew.silva@estacio.br
Morte Celular:
Necrose e Apoptose
FACULDADE ESTÁCIO DO RIO GRANDE DO SUL
CAMPUS CENTRO
GRADUAÇÃO EM DISCIPLINAS DA SAÚDE
Prof. Andrew Oliveira Silva, Msc. PhD.
Pós-Doc PPG Patologia - UFCSPA
andrew.silva@estacio.br
O organismo humano é formado por 
cerca de 10-15 trilhões de células
Cerca de 100 bilhões de células morrem 
diariamente no organismo humano
MORTE CELULAR
Renovação tecidual
MORTE CELULAR
Proteção do Organismo
Ex: células sanguíneas, pele, 
revestimento do trato digestório, 
respiratório, pele, etc...
Ex: Eliminação de células 
transformadas (lesão no DNA), 
evitando o surgimento de neoplasias
Morte Celular
Morte Celular
Desfecho dependente de alguns fatores:
Status do agente estressor 
(classe, intensidade, 
duração,...) 
Status do tecido-alvo e o 
nível de adaptabilidade
Perfil genético e 
molecular da célula-alvo
Morte CelularLesão irreversível  Incapacidade de adaptação a um 
estímulo agressor, fazendo com que a célula cruze o 
chamado “ponto de não-retorno”:
1) Incapacidade de reverter a
disfunção mitocondrial na
produção de energia (ATP) pela
respiração celular
2) Extensa perturbação na
integridade da membrana celular
3) Extensa e irreparável lesão no
material genético da célula (DNA)
Necrosis (do grego Nekros = morte; + osis = estado alterado de saúde)
Chamado também de Oncose
(Ónkos = intumescimento; + Osis = estado alterado de saúde)
NecroseConceito
Morte celular “prematura” de células saudáveis 
de tecidos vivos  desencadeamento imediato
Dano forte, inesperado e externo à célula
Trauma físico, hipóxia, toxina, infecções, choques...
Não pode ser prevenido/modulado  irresponsivo
a intervenções farmacológicas ou genéticas
NecroseConceito
Tumefação celular (aumento do volume)
Inflamação  Recrutamento de leucócitos
(eliminar restos celulares e iniciar reparo tecidual)
Degradação progressiva dos restos celulares.
Enzimas lisossomais (própria célula + leucócitos)
Pode afetar uma célula, um tecido ou até
mesmo um órgão por completo.
Perda da integridade das membranas celulares
e extravasamento do conteúdo citoplasmático
Comprometimento da produção energética (ATP)
(morte celular “suja”)
Necrose - características morfológicasAlterações citoplasmáticas
Aumento da eosinofilia  proteínas
citoplasmáticas desnaturadas e perda do RNA
citoplasmático (perda da basofilia)
Aparência homogênea mais vítrea  perda do
glicogênio.
Presença das figuras de mielina  agregados
lamelares de membranas, derivado de
organelas danificadas (mitocôndrias e RE)
Citoplasma vacuolizado digestão das organelas
Membrana descontínua ruptura da membrana
Núcleo assume um dos 3 padrões:
Cariólise
Basofilia nuclear esmaecida.
Degradação do material 
genético por ação de DNAses
Picnose
Retração nuclear e aumento 
da basofilia
Condensação do DNA em 
uma massa sólida e encolhida
Cariorrexe
Núcleo picnótico sofre 
fragmentação.
Após 1 a 2 dias, o núcleo 
desaparece por completo.
Necrose - características morfológicasAlterações Nucleares
Célula normal
Necrose - características morfológicasAlterações celulares
Eosinofilia celular (perda da basofilia)
Cariólise (palidez nuclear até desaparecer)
Cromatina condensada, porém pálida
NecroseAspecto histológico
1. Área necrótica
(ausência de núcleo e 
eosinofilia acentuada)
2. Área em processo de 
necrose 
(ação macrofágica)
3. Área Não necrótica
Necrose – Padrões TeciduaisNecrose de coagulação
Preservação da arquitetura tecidual
Tecido lesado com textura firme
Desnaturação de proteínas estruturais e enzimas 
evita degradação enzimática da célula necrótica.
Células inchadas, anucleadas e eosinofílicas persistem
no tecido lesado por alguns dias
Após alguns dias...
Recrutamento de leucócitos Ação de enzimas lisossomais
 degradação dos restos celulares fagocitose
Tipo de necrose característica de infartos (morte celular
induzida por hipóxia/isquemia).
Necrose – Padrões TeciduaisNecrose Liquefativa
Observada em infecções bacterianas e fúngicas focais
Liquefação da área afetada  formação de
uma massa líquida e viscosa (abscesso)
Recrutamento de células inflamatórias  liberação de
enzimas lisossomais  degradação dos microrganismos e
das células mortas no tecido lesado.
Remoção dos restos celulares por fagocitose
Inflamação aguda (infecção bacteriana)  formação do
pus, como resultado da necrose liquefativa + morte
leucocitária
Exceção hipóxia no tecido nervoso necrose liquefativa
Necrose – Padrões TeciduaisNecrose Caseosa
Encontrada em infecções tuberculosas (Mycobacterium tuberculosis)
Caseína proteína do leite. “Caseoso” semelhante a queijo.
Aparência friável branco-amarelada da área necrosada
Análise microscópica  células
rompidas e fragmentadas, com
aparência granular amorfa
rósea. Contornos celulares não
distinguidos.
Arquitetura tecidual completamente perdida
Granuloma (foco inflamatório) nas bordas da área necrosada
Necrose – Padrões TeciduaisNecrose Gordurosa
Áreas focais de degradação de gordura Lipases pancreáticas
Esteatonecrose
Lipases liquefazem membrana dos adipócitos e
extravasamento do conteúdo gorduroso dessas células.
Saponificação da gordura  formação de
áreas gredosas esbranquiçadas,
macroscopicamente visíveis.
Pancreatite aguda  extravasamento de enzimas
pancreáticas das porções secretoras e ductais.
Triglicerídeos são hidrolisados e os
ácidos graxos resultantes se combinam
com o cálcio
Tecido normal Necrose gordurosa
Necrose – Padrões TeciduaisNecrose Gangrenosa
Não é um padrão específico de necrose, mas é um termo
bastante utilizado na patologia clínica.
Termo aplicado ao acometimento da necrose em um
membro (braços e pernas)
Perda do suprimento sanguíneo  necrose de coagulação
em várias camadas teciduais
Infecção bacteriana no membro necrosado  ação liquefativa
das bactérias e leucócitos atraídos ao tecido lesado 
gangrena úmida
Infecção por bactérias anaeróbias produtoras de gás
(clostridium)  gangrena gasosa (tecido escuro, tumefeito e
crepitante)
Necrose – Padrões TeciduaisNecrose Fibrinoide
Forma especial de necrose
Imunocomplexo antígeno/anticorpo se
deposita na parede das artérias
Fibrinoide  Aparência amorfa, róseo-
brilhante (lesão em chama de vela).
Ativação do sistema complemento  lesões
nos tecidos dos vasos sanguíneos e recrutam
células de defesa.
Lesão provoca o acúmulo de Fibrina no local da
lesão, gerando a substância fibrinoide:
Imunocomplexo + fibrina + células necróticas
ApoptoseConceito
É um mecanismo celular, altamente regulado por
moléculas mediadoras, que controlam o
desencadeamento do “suicídio celular”, responsável
pela sua própria eliminação.
Necessária a manutenção da integridade celular e das
organelas para que ocorra de forma eficaz
Processo dependente de ATP
(manutenção da integridade mitocondrial)
Apoptosis do grego “queda das folhas”
ApoptoseConceito
Lesão irreversível  Desencadeamento de cascatas
de sinalização, que ativam o mecanismo da apoptose
Fragmentação celular sem extravasamento do
conteúdo intracelular
Formação dos Corpos Apoptóticos
Fagocitose dos corpos apoptóticos por
células especializadas (macrófagos)
Sem ativação do sistema leucocitário de defesa
 sem reação inflamatória local
ApoptoseFisiológica X Patológica
Fisiológica:
> Eliminação de células potencialmente
prejudiciais ao organismo;
> Eliminação de células que já tenham
cumprido seu papel fisiológico;
> Eliminação de células durante o
desenvolvimento embrionário
> manutenção do equilíbrio numérico
de células no organismo.
Patológica:
> Lesão irreversível, especialmente
quando afeta o DNA ou proteínas.
Eliminação das membranas interdigitais
ApoptoseFisiológica
Seleção de linfócitos hipereativos ou não reativos
ApoptoseFisiológica
Morfogênese de anfíbios
ApoptoseFisiológicaApoptose
Em humanos, cerca de 100.000 células são produzidas a cada 
segundo através de mitose e um número similar morre por apoptose.
(Vaux and Korsmeyer, 1999, Cell)
ApoptoseAspectos morfológicos:
Núcleo vários estágios de condensação e agregação nuclear até 
atingir a cariorrexe (fragmentação da cromatina)
ApoptoseAspectos morfológicos:
Citoplasma  brotamento dos corpos apoptóticos (vesículas membranosas,
contendo porções de citoplasma, organelas e fragmentos nucleares)
ApoptoseAspectos morfológicos:
Membrana celular  Externalização da fosfatidilserina (fosfolipídio localizado
exclusivamente na camada interna da membrana) sinal para fagocitose
ApoptoseMecanismos Moleculares
Apoptose
Via Extrínseca  desencadeada por
moléculas ativadoras da apoptose, que se
ligam em receptores de morte, localizados
na membrana celular. A transdução do sinal,
desencadeia cascatas de sinalização, que
ativam as caspases efetoras da apoptose.
Via intrínseca (via mitocondrial) 
Reconhecimento de um sinal interno, que
provoca a permeabilização da membrana
mitocondrial, liberação de fatores
indutores de apoptose e ativação das
caspases efetoras da apoptose.
Mecanismos Moleculares
Reguladores positivos
Proteínas pró-apoptóticas
Reguladores Negativos
Proteínas anti-apoptóticas
Apoptose – Mec. moleculares
Favorecem o desencadeamento 
da morte celular programada
Induz a 
morte da 
célula
Impedem o desencadeamento 
da morte celular programada
Favorecem a 
sobrevivência 
celular
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Sinais intracelulares, desencadeando
o processo apoptótico:
> Desestabilização dos microtúbulos
> Estress genotóxico (Danos no DNA)
> Produção energética
> Concentração de cálcio
Conexão com a via extrínseca
> Escassez de fatores de crescimento
> Acúmulo de proteínas mal-dobradas
Proteínas pró-apoptóticas  proteínas constituintes 
dos poros na membrana mitocondrial externa. 
Regulam a permeabilidade da membrana mitocondrial externa
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Família Bcl-2 (B-cell Lymphoma 2)
Poro formado (BAX/BAK) Liberação de ativadores da apoptose
Fatores 
pró-apoptóticos
Regulam a permeabilidade da membrana mitocondrial externa
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Família Bcl-2 (B-cell Lymphoma 2)
Proteínas anti-apoptóticas Impedem a agragação
de proteínas pró-apoptóticas na superfície da membrana 
 bloqueio na formação do poro mitocondrial
Manutenção dos fatores pró-apoptóticos no interior da mitocôndria
Regulam a permeabilidade da membrana mitocondrial externa
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Família Bcl-2 (B-cell Lymphoma 2)
Fatores 
pró-apoptóticos
Proteínas “BH3 only”  proteínas pró-apoptóticas 
que contribuem para a formação do poro mitocondrial
> Bloqueia a ação das proteínas anti-apoptóticas
> Facilitam o posicionamento das proteínas do poro na superfície mitocondrial
Apoptose – Mec. moleculares
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Liberação de moléculas intramitocondriais que induzem ou contribuem para o
desencadeamento do processo apoptótico
Citocromo C
AIF
Smac/Diablo
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Formação do Apoptossomo
Complexo proteico responsável 
pela ativação da principal 
proteína responsável pelo 
desencadeamento da apoptose:
Clivagem da Caspase 3
CASPASE Cisteine ASPartic-acid proteASE
Cisteína-proteases responsável pela hidrólise 
de alvos proteicos específicos após um resíduo 
de ácido aspártico
Presentes na célula sob a forma de pró-
enzimas (pró-caspases)
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Caspases iniciadoras (apoptossomo)
Caspase efetora = caspase 3 (Principal 
alvo do apoptossomo)
Clivagem do pró-domínio da caspase 3 = caspase 3 ativada (ponto de não-retorno)
Caspase clivada (ativada)  ativação de 
proteases e nucleases
Degradação das nucleoproteínas que 
organizam o material genético
Apoptose – Mec. molecularesVia intrínseca
Degradação de componentes da matriz 
nuclear e do citoesqueleto
Fragmentação nuclear
Formação de Blebbings de membrana, contendo 
citoplasma, organelas e porções de material genético
Apoptose – Mec. molecularesVia extrínseca
Sinais externos se ligam em
receptores de membrana na célula e
desencadeiam a cascata de sinalização
de indução da apoptose.
Receptores de morte celular:
> Receptor Fas
> Receptor do TNF
> Receptor de morte
Ativação das caspases iniciadoras
Podem Ativar a via intrínseca 
potencialização dos efeitos
Apoptose – Mec. molecularesVia extrínseca
Active caspase 7
Active caspase 9
Produção de sinais “coma-me” reconhecidos por macrófagos  fagocitose
ApoptoseFinalização da apoptose
Secreção de fatores solúveis, que atraem os macrófagos.
Externalização da fosfatidilserina para a camada 
externa da membrana (Flip-flop de fosfolipídios)
Expressão de glicoproteínas adesivas 
na superfície dos corpos apoptóticos
Expressão de Receptores de membrana 
para reconhecimento dos macrófagos.
Eliminação rápida e limpa dos corpos apoptóticos
 evitar um processo inflamatório
Apoptose
Apoptose
Privação de fatores de crescimento
Lesões no DNA
Acúmulo de proteínas mal-dobradas
Apoptose de Linfócitos autorreativos
Apoptose induzida por Linfócitos T 
citotóxicos
CAUSAS:
Se é para o bem da 
homeostase e a felicidade 
geral do organismo, diga a 
todas as células que eu 
ativarei apoptose!
Necrose X Apoptose
Necrose X Apoptose
Necrose X ApoptoseNecrose X Apoptose
FAZER UMA RESENHA CRÍTICA DO SEGUINTE ARTIGO:
Apoptose: Morte celular programada e como esta é diferente da necrose (morte celular devido a lesão).
https://pt.khanacademy.org/science/biology/developmental-
biology/apoptosis-in-development/a/apoptosis
Link disponibilizado também na pasta Atividades Acadêmicas Avaliativas
Atividade em Grupo (máximo 5 alunos por grupo)
Entrega: juntamente com a AV1
Pontuação: 1,0 ponto em AV1
ATIVIDADE ACADÊMICA AVALIATIVA 2 (AAA2)
https://pt.khanacademy.org/science/biology/developmental-biology/apoptosis-in-development/a/apoptosis
Reparo tecidual e cicatrização
CAPÍTULO 2 – Patologia Básica – Priscila F. Lima
CAPÍTULO 2 – Robbins Patologia Básica – Vinay Kumar
CAPITULO 3 – Fundamentos de Rubin: Patologia – Donna Hansel
Questionário 4 – Microsoft Forms
Resolver até o dia anterior à próxima aula
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