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Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda Síndrome Nefrítica Objetivos: • Descrever a fisiopatologia da tríade da síndrome nefrítica, com ênfase nos possíveis diagnósticos diferenciais em nefropatias. • Explicar as características clinico laboratoriais e tratamento da síndrome nefrítica. • Identificar as principais síndromes e doenças glomerulares. Definição As síndromes nefríticas agudas se manifestam classicamente com hipertensão, hematúria, cilindros hemáticos, piúria e proteinúria leve a moderada. A clássica apresentação da síndrome nefrítica é vista na glomerulonefrite difusa aguda pós- estreptocócica em crianças. Essas crianças geralmente se apresentam com oligúria, ganho de peso e edema generalizado em poucos dias. A hematúria resulta em urina mais marrom que vermelha, e coágulos não são vistos. A urina contém proteína, hemácias e cilindros hemáticos. A proteinúria raramente é em valores nefróticos, e a albumina sérica é geralmente normal. O volume circulante está aumentado com hipertensão e, eventualmente, edema pulmonar sem evidência de doença cardíaca primária. O fluxo plasmático e a filtração glomerular caem em consequência da infiltração de células inflamatórias e da proliferação de células residentes do glomérulo. Esses fenômenos hemodinâmicos são agravados ainda mais pela liberação na microcirculação de substâncias vasoconstritoras, que contribuem para uma contração de mesângio (leucotrienos, PDGF, tromboxanos, endotelinas) e que predominam sobre as vasodilatadoras (óxido nítrico, prostaciclinas). Por causa da queda da filtração glomerular, ocorrem expansão de volume de fluido extracelular, edema e hipertensão. Como resultado da lesão inflamatória da parede capilar, aparecem tipicamente na urina hemácias dismórficas, leucócitos e proteinúria subnefrótica. Hematúria macroscópica é relato frequente. As glomerulonefrites agudas podem ser classificadas clinicamente de acordo com o local e a extensão da lesão em: • primárias: patologias restritas ao rim; • secundárias: quando associadas a doenças sistêmicas. Quanto à etiologia específica, as glomerulonefrites podem ser classificadas em infecciosas e não infecciosas Acredita-se que tanto o sistema imune celular quanto o humoral estejam envolvidos. A lesão humoral no glomérulo pode ser mediada por diversos mecanismos: 1. Formação in situ do complexo antígeno-anticorpo. Nesse caso, os anticor- pos podem estar direcionados contra os constituintes normais do glomérulo, como ocorre na doença de Goodpasture (o antígeno é um elemento do colágeno que faz parte da estrutura da membrana basal glomerular). 2. Antígenos “plantados” no glomérulo: exógenos: glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE); endógenos: nefrite lúpica (complexo histona-DNA). Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda 3. Deposição de complexo antígeno-anticorpo circulante. Exames Laboratoriais Diante de um quadro clínico de glomerulonefrite aguda, os principais exames laboratoriais a serem solicitados são: • Urina I: permite detectar hematúria, leucocitúria estéril (a ser confirmada com urocultura), cilindros (celulares ou hemáticos) e proteinúria; • Proteinúria de 24 horas; • Função renal (ureia e creatinina séricas); • Ultrassonografia de aparelho urinário: fornece alguns parâmetros de viabilidade renal, além de permitir a identificação de eventuais patologias pós-renais. Uma vez feito o diagnóstico de glomerulonefrite aguda, outros exames laboratoriais são solicitados de acordo com a suspeita clínica, no intuito de determinar a etiologia da doença: • Dosagem de complemento: as glomerulonefrites podem ser classificadas em normo ou hipocomplementêmicas; • Pesquisa de anticorpos antiestreptocócicos (suspeita de glomerulonefrite pós-estreptocócica); • FAN e anti-DNA para investigação de lúpus eritematoso sistêmico; • ANCA (especialmente em casos de glomerulonefrite normocomplementêmica); • Pesquisa de anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-MBG), principalmente quando a imunofluorescência apresentar um padrão linear de depósito; • Pesquisa de crioglobulinas; • Sorologias para HIV, hepatites B e C; Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda • Hemoculturas e ecocardiograma (suspeita de endocardite ou nefropatia do shunt). Glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica A glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica (GNDAPE) é a mais comum entre as versões agudas da doença. Acomete potencialmente crianças, com pico de incidência na faixa de 6 a 10 anos e discreto predomínio no sexo masculino. Adultos também podem ser acometidos, porém é rara a ocorrência da doença após os 40 anos. Ocorre cerca de 10 dias após um quadro de faringite ou 2 semanas após uma piodermite por determinadas cepas do estreptococo-beta- hemolítico do grupo A de Lancefield, embora tenham sido relatados casos de glomerulonefrite após infecção provocada por estreptococo pertencente aos grupos C e G. O uso frequente de antibióticos tem diminuído consideravelmente a incidência dessa doença. O quadro clínico clássico se caracteriza por hematúria macroscópica, edema, hipertensão e sinais de hipervolemia, mas o espectro de apresentação inclui desde quadros clínicos mais frustros até insuficiência renal grave. O sedimento urinário mostra leucocitúria estéril, hematúria dismórfica e cilindros, além de proteinúria inferior a 3 g/dia e creatinina sérica geralmente pouco aumentada. A maioria dos pacientes (80%) apresenta elevação de marcadores imunológicos de infecção estreptocócica, como o anticorpo antiestreptolisina O (ASLO), embora sua ausência não exclua o diagnóstico. Diante de um quadro clínico típico em criança, a biópsia renal não é necessária. No entanto, em casos com história familiar de nefropatia, elevação progressiva de creatinina sérica, proteinúria nefrótica ou hematúria macroscópica prolongadas e persistência de hipertensão arterial, a biópsia está indicada, tanto para confirmação diagnóstica como para avaliar o eventual surgimento de crescentes. Além dos achados de microscopia óptica com proliferação endo e exocapilar, a biópsia renal evidencia imunofluorescência de padrão granular difuso, com depósito de IgG e C3 no mesângio e em alças capilares. O tratamento consiste em medidas de suporte, com controle da hipertensão, do edema e realização de diálise, quando necessária. O tratamento antibiótico para a infecção estreptocócica deve ser feito em todos os pacientes, assim como em seus co-habitantes. Glomerulonefrite pós-infecciosa não estreptocócica Trata-se de glomerulonefrite resultante de eventos imunes desencadeados por bacteremias, como ocorrem na endocardite bacteriana e em pacientes com shunts infectados ou abcessos viscerais. Normalmente há consumo dos componentes do complemento Clq, C3 e C4. Também podem ser detectados no sangue vários autoanticorpos como ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody), FAN (fator antinúcleo), fator reumatoide e crioglobulinas pela estimulação policlonal de linfócitos B, que pode levar a falsos diagnósticos de vasculite ou de lúpus eritematoso sistêmico. É obrigatória a realização de hemoculturas e de ecocardiograma Doppler. Os achados histopatológicos podem ser de glomerulonefrite proliferativa difusa ou focal (mais observada na endocardite subaguda) e até mesmo de glomerulonefrite membranoproliferativa. Crescentes Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda podem ocorrer. O padrão de imunofluorescência mostra depósitos granulares de IgG, IgM e C3 no mesângio e em alças capilares. O caráter crônico dessa bacteremia leva à formação de imunocomplexos, que se depositam nos glomérulos. O quadro clínico é semelhante ao da endocardite, com febre, emagrecimento, anemia, hepatoesplenomegalia e artralgias. A glomerulonefrite se apresenta de maneira maisinsidiosa com hematúria micro ou macroscópica, perda de função renal e proteinúria. O tratamento concentra-se em erradicar a infecção, com a maioria dos pacientes sendo tratada como se tivessem endocardite. Glomerulonefrite membranoproliferativa O termo glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) corresponde a um padrão de lesão glomerular caracterizado por proliferação mesangial e endocapilar, além do espessamento com duplicação de membrana basal do capilar glomerular, podendo ser primária/idiopática (subdividida em tipos I, II e III) ou secundária. A GNMP é dividida em dois grupos: com imunoglobulina positiva e um grupo com imunoglobulina negativa. A GNMP acomete qualquer idade, porém as formas relacionadas à alteração da via alternativa do complemento são mais frequentemente encontradas em jovens. As formas secundárias de GNMP seriam todas do grupo imunoglobulina positiva, em que haveria três grupos etiológicos principais: infecção, doenças autoimunes e gamopatias/disproteinemias. Nas doenças infecciosas (vírus da hepatite C e B, HIV, esquistossomose, endocardite, abcessos viscerais, shunts, malária, micoplasma Epstein Barr), nas autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, crioglobulinemia, artrite reumatoide e síndrome de Sjögren) e nas paraproteinemias (mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström, gamopatia de significado indeterminado e linfoma). A causa secundária mais comum de GNMP é a infecção pelo vírus da hepatite C, associado ou não à crioglobulinemia. Logo, a investigação de quadros sistêmicos é obrigatória, e alguns exames labo-ratoriais são necessários, como pesquisa de anti-DNA, crioglobulina, sorologias para hepatite B e C, HIV, enzimas hepáticas e, em idosos, avaliação de neoplasias, incluindo imunoeletroforese de proteínas sérica e urinária. Nenhum tratamento se mostrou eficaz, porém tentativas foram feitas com corticoide, ciclofosfamida, anticoagulantes e antiplaquetários. Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) • Caracterizada histologicamente pela presença de crescentes; • Os pacientes apresentam frequentemente achados clássicos de síndrome nefrítica (hematúria, oligúria e hipertensão) acompanhados de rápida perda de função renal; • Atentar para sintomas sistêmicos (como febre e perda de peso), além de aspectos individuais de cada doença; • Quanto ao mecanismo fisiopatológico envolvido, podem ser classificadas nos tipos descritos a seguir. Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda Glomerulonefrite pauci-imune Responsável por 50% dos casos. Trata-se de uma vasculite de pequenos vasos com pico e incidência na sexta década de vida. A doença pode ser limitada ao rim (glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopática) ou no decorrer de doença inflamatória sistêmica (granulomatose de Wegener, doença de Churg-Strauss ou poliangeíte microscópica). Cerca de 90% das vasculites pauci-imunes apresentam ANCA positivo, sendo que o ANCA- c (antiproteinase 3) é mais comum em granulomatose de Wegener e o ANCA-p (antimieloperoxidase), na poliangeíte microscópica e na doença de Churg-Strauss. Imunofluorescência negativa ou pobre é característico. Glomerulonefrite associada ao depósito de imunocomplexos Corresponde a 30 a 40% dos casos. Exemplos: glomerulonefrites infec- ciosas (pós-estreptocócica, nefrite do shunt e endocardite), nefropatia por IgA e nefrite lúpica. Glomerulonefrite associada ao anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-MBG) Responsável por 10 a 20% dos casos. A presença de envolvimento pulmonar é mais comum em homens jovens e caracteriza a doença de Goodpasture. O acometimento renal isolado é chamado de doença por anticorpo anti-MBG, sendo mais comum em idosos. A sorologia para o anticorpo anti-MBG pode ser realizada. A imunofluorescência evidencia o padrão linear de depósitos de IgG ao longo da membrana basal. Tratamento (GNPR) • Trata-se de um grupo heterogêneo de patologias; • Diagnóstico e tratamento precoces são importantes para permitir a viabilidade renal; • O tratamento das patologias que levam à GNRP geralmente requer uma fase de indução com imunossupressão mais agressiva (visando à remissão da doença) e uma fase de manutenção, na qual o intuito é prevenir recorrências com a menor toxicidade possível; • De uma maneira geral, a indução é feita por meio da pulsoterapia com metilprednisolona (500 a 1.000 mg por três dias seguidos), seguida de prednisona oral 1 mg/kg/dia durante oito semanas. A este esquema, associa-se ciclofosfamida oral ou endovenosa por seis meses; • Durante a fase de manutenção, a dose de corticoide é reduzida e a ciclofosfamida é substituída por azatioprina; • Na presença de sintomas pulmonares, a plasmaférese está sempre indicada; • A resposta renal à plasmaférese é melhor em pacientes não dialíticos. • PS: Plasmaferese é um processo extracorporal, em que o sangue retirado do paciente é separado nos seus componentes plasma e elementos celulares. Nefrite Lúpica A nefrite lúpica é uma complicação comum e séria do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e ainda mais grave em mulheres adolescentes afroamericanas. A nefrite lúpica resulta do depósito de imunocomplexos circulantes, que ativam a cascata do complemento e resultam em lesão mediada pelo complemento, infiltração de leucócitos, ativação dos fatores pró-coagulantes e liberação de várias citocinas. A formação de imunocomplexos in situ após a ligação glomerular dos antígenos nucleares, particularmente nucleossomos necróticos, Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda também desempenha algum papel na lesão renal. A presença de anticorpos antifosfolipídios também pode desencadear uma microangiopatia trombótica em uma pequena minoria dos pacientes. As manifestações clínicas, a evolução da doença e o tratamento da nefrite lúpica estão intimamente relacionados com a patologia renal. O sinal clínico mais comum de doença renal é a proteinúria, porém pode se observar a presença de hematúria, hipertensão, graus variáveis de insuficiência renal e sedimento urinário ativo com cilindros hemáticos. Uma patologia renal significativa pode ser observada na biópsia até mesmo na ausência de anormalidades significativas no exame de urina, porém a maioria dos nefrologistas não solicita uma biópsia até que o exame de urina seja comprovadamente anormal. As manifestações extra-renais do lúpus são importantes para se estabelecer um diagnóstico objetivo de lúpus sistêmico porque, apesar de as anormalidades sorológicas serem comuns na nefrite lúpica, elas não são diagnósticas. Os anticorpos anti-dsDNA que fixam o complemento se correlacionam melhor com a presença de doença renal. A hipocomplementemia é comum nos pacientes com nefrite lúpica aguda (70 a 90%) e um declínio nos níveis de complemento pode prenunciar uma exacerbação. Embora os biomarcadores urinários, da nefrite lúpica, estejam sendo identificados para ajudar a prever as exacerbações renais, a realização de biópsia renal constitui o único método confiável para identificar as variantes morfológicas da nefrite lúpica. A versão das lesões observadas na biópsia define melhor as correlações clinicopatológicas, proporciona informação prognóstica valiosa e constitui a base para as modernas recomendações terapêuticas. A nefrite de classe I descreve uma histologia glomerular normal por qualquer técnica ou uma microscopia óptica normal com depósitos mesangiais mínimos evidenciados pela microscopia imunofluorescente ou eletrônica. A classe II designa os imunocomplexos mesangiais com proliferação mesangial. As lesões tanto da classe I quanto da classe II estão associadas a manifestações renais mínimas e função renal normal; a síndrome nefrótica é rara. Aclasse III descreve lesões focais com proliferação ou fibrose, envolvendo frequentemente apenas um segmento do glomérulo. As lesões classe III exibem a evolução mais variada. Hipertensão, um sedimento urinário ativo e proteinúria são comuns com uma proteinúria na faixa nefrótica em 25 a 33% dos pacientes. A classe IV descreve lesões proliferativas globais e difusas envolvendo vasta maioria dos glomérulos. Os pacientes com lesões classe IV exibem comumente altos títulos de anticorpos anti-DNA, baixos níveis de complemento sérico, hematúria, cilindros hemáticos, proteinúria, hipertensão e uma função renal reduzida; 50% dos pacientes apresentam uma proteinúria na faixa nefrótica. A lesão classe V descreve depósitos imunes subepiteliais que produzem um padrão membranoso; uma subcategoria de lesões classe V está associada a lesões proliferativas e, ocasionalmente, é denominada doença membranosa e proliferativa mista. Os pacientes com nefrite lúpica classe V, como aqueles com nefropatia membranosa idiopática, estão predispostos à trombose da veia renal e a outras complicações trombóticas. Os pacientes com síndrome nefrótica grave, creatinina sérica elevada e uma evolução clínica progressiva poderão ser provavelmente beneficiados pela terapia com esteroides em combinação com outros agentes imunossupressivos. Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda O transplante renal na insuficiência renal devida ao lúpus, realizado habitualmente após cerca de 6 meses de doença inativa, resulta em taxas de sobrevida do aloenxerto comparáveis àquelas dos pacientes transplantados por outras razões. Nefropatia por IgA Berger descreveu pela primeira vez a glomerulonefrite atualmente denominada nefropatia por IgA. Ela se caracteriza classicamente por hematúria episódica associada à deposição de IgA no mesângio. A nefropatia por IgA é uma das formas mais comuns de glomerulonefrite em todo o mundo. Existe uma predominância masculina, uma incidência máxima na segunda e na terceira décadas de vida e em raros agrupamentos familiares. A nefropatia por IgA é uma glomerulonefrite mediada por imunocomplexos definida pela presença de depósitos mesangiais difusos de IgA frequentemente associados a hipercelularidade mesangial. A IgM, a IgG, o C3 ou cadeias leves das imunoglobulinas podem se codistribuir com IgA. A IgA depositada no mesângio é polimérica e da subclasse IgA1, cujo significado patogênico ainda não foi esclarecido. Foram descritas anormalidades na produção de IgA pelos plasmócitos, particularmente a IgA secretória; na depuração de IgA, predominantemente pelo fígado; na depuração mesangial de IgA e nos receptores para IgA; e nos eventos mediados por fatores de crescimento e por citocinas. As duas apresentações mais comuns de nefropatia por IgA são os episódios recorrentes de hematúria macroscópica durante ou imediatamente após uma infecção do trato respiratório superior, frequentemente acompanhados de proteinúria ou hematúria microscópica assintomática persistente. Entretanto, a síndrome nefrótica é incomum. A proteinúria também pode aparecer pela primeira vez em uma fase tardia da evolução da doença. Os fatores de risco cumulativos para a perda de função renal identificados até o momento atual respondem por menos de 50% da variação no desfecho observado, porém incluem a presença de hipertensão ou proteinúria, a ausência de episódios de hematúria macroscópica, sexo masculino, idade mais avançada por ocasião do início e glomerulosclerose extensa ou fibrose intersticial na biópsia renal. Várias análises em grandes populações de pacientes verificaram que a proteinúria persistente durante 6 meses ou mais tem o maior valor preditivo para prognósticos renais adversos. Não existe concordância quanto ao tratamento ideal. Tanto estudos de grande porte, que incluem pacientes com múltiplas doenças glomerulares, quanto pequenos estudos de pacientes com nefropatia por IgA apoiam o uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) nos pacientes com proteinúria ou com declínio da função renal. Amigdalectomia, terapia esteroide e óleo de peixe foram todos sugeridos em pequenos estudos como benéficos em pacientes selecionados com nefropatia por IgA. Quando se manifesta como GNRP, os pacientes recebem esteroides, agentes citotóxicos e plasmaférese. Tutoria3: 5ºperíodo- Jeovanna Miranda Tratamento Geral O tratamento de suporte é preconizado para todas as glomerulonefrites agudas e visa ao controle dos sinais e sintomas clínicos, como segue. ✓ Medidas para retenção hídrica • Dieta hipossódica e restrição hídrica; • Uso de diuréticos (de alça ou em associação), com controle diário de peso; • Tratamento da hipertensão com drogas hipotensoras; • Se o paciente persistir com congestão pulmonar não responsiva às medidas clínicas, indicar hemodiálise ou ultrafiltração. ✓ Uremia • Dieta hipoproteica; • Tratamento dialítico mediante indicações habituais. A decisão a respeito do tratamento específico deve ser tomada mediante a avaliação de diversos fatores: ✓ Estado clínico do paciente; ✓ Etiologia da glomerulonefrite; ✓ Manifestações clínico-laboratoriais; ✓ Probabilidade de remissão da doença; ✓ Efeitos colaterais do tratamento proposto.
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