TEXTO 7 - Oxidação dos Ácidos Graxos nos Tecidos Animais

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Universidade Estadual do Ceará / Faculdade de Veterinária
Bioquímica Veterinária II
Prof. Dr. Genário Sobreira Santiago
OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS NOS TECIDOS ANIMAIS
1. INTRODUÇÃO
	A oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa em acetil-CoA é uma via central liberadora de energia nos animais, em muitos protistas e em algumas bactérias. Os elétrons removidos, durante a oxidação dos ácidos graxos, passam através da cadeia respiratória mitocondrial e a energia assim liberada é empregada na síntese de ATP. O produto dessa oxidação, o acetil-CoA, pode ser completamente oxidado até CO2 por meio do ciclo do ácido cítrico, resultando na conservação de mais energia. Em alguns organismos e em alguns tecidos, o acetil-CoA produzido pela oxidação dos ácidos graxos tem destinos alternativos. No fígado, o acetil-CoA pode ser convertido em corpos cetônicos – combustíveis hidrossolúveis exportados para o cérebro e outros tecidos, quando a glicose não está disponível. Nos vegetais superiores, o acetil-CoA serve principalmente como precursor biossintético e apenas de forma secundária como combustível. Embora o papel biológico da oxidação dos ácidos graxos seja diferente de organismo para organismo, o mecanismo dela é essencialmente o mesmo. Este texto está centrado nesse processo repetitivo de quatro passos chamado oxidação, por meio do qual os ácidos graxos são convertidos em acetil-CoA.
	Já foram descritas as propriedades dos triacilgliceróis que os fazem especialmente apropriados para funcionar como combustíveis de armazenamento. As longas cadeias alquila dos ácidos graxos que formam suas estruturas são, em essência, hidrocarbonetos, estruturas altamente reduzidas e com energia de oxidação completa (~ 38 Kj / g), mais de duas vezes aquela derivada do mesmo peso de carboidratos ou proteínas (quadro 1). 
	Quadro 1. Reservas energéticas em um homem típico de 70 Kg
	
	Energia Disponível em Kj (Kcal)
	Órgão
	Glicose ou glicogênio
	Triacilgliceróis
	Proteínas mobilizáveis
	Sangue
	250
	(60)
	200
	(45)
	0
	0
	Fígado
	1.700
	(400)
	2.000
	(450)
	1.700
	(400)
	Cérebro
	30
	(8)
	0
	0
	0
	0
	Músculo
	5.000
	(1.200)
	2.000
	(450)
	100.000
	(24.000)
	Tecido adiposo
	330
	(80)
	560.000
	(135.000)
	170
	(40)
	Fonte: BERG et al.(2008)
	Devido a sua hidrofobicidade e extrema insolubilidade em água, os triacilgliceróis são segregados em gotículas lipídicas, as quais não aumentam a osmolaridade do citosol e, diferentemente dos polissacarídeos, não contêm peso extra como água de solvatação. A relativa inércia química dos triacilgliceróis permite sua estocagem intracelular em grandes quantidades sem o risco de ocorrerem reações químicas não desejadas com outros componentes celulares.
	Os triacilgliceróis fornecem mais da metade da energia consumida por alguns órgãos, especialmente o fígado, o rim e o músculo esquelético em repouso. Nos animais que hibernam, os estoques de triacilgliceróis são, praticamente, a única fonte de energia.	A utilidade dos triacilgliceróis como fonte energética é muito bem ilustrada pela capacidade dos pássaros migratórios, que podem voar grandes distâncias sem se alimentar, depois de ter armazenado energia na forma de triacilgliceróis. Exemplos são o batuiruçu (ou tarambola dourada pequena) e o beija-flor de papo vermelho. O batuiruçu pode voar do Alasca até o extremo sul da América do Sul; uma grande parte do vôo (3.800 km) é sobre o oceano, onde os pássaros não se alimentam. O beija-flor de papo vermelho pode voar sem parar através do Golfo do México. Cerca de 95 % da energia biologicamente obtenível dos triacilgliceróis reside nos seus três ácidos graxos de cadeia longa, apenas 5 % desta energia é fornecida pelo glicerol.
2. DIGESTÃO, MOBILIZAÇÃO E TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRAXOS
2.1. Absorção e transporte de gorduras
Para serem absorvidos, através da parede intestinal, os triacilgliceróis ingeridos precisam ser convertidos em partículas gordurosas macroscópicas insolúveis em micelas microscópicas finamente dispersas. Os sais biliares, como o ácido taurocólico, são sintetizados no fígado a partir do colesterol estocados na vesícula biliar e, depois da ingestão de uma refeição gordurosa, liberados no intestino delgado
Figura 1. Sais biliares
	Esses compostos anfipáticos agem como detergentes biológicos convertendo as gorduras alimentares em micelas mistas de sais biliares e triacilgliceróis (figura 2(1)).
	A formação de micelas aumenta enormemente a fração de moléculas lipídicas acessíveis a ação das lipases hidrossolúveis no intestino, e a ação dessas lipases converte os triacilgliceróis em monoacilgliceróis, diacilgliceróis, ácidos graxos livres e glicerol (figura 2(2)).
Figura 2. Processamento dos lipídeos alimentares em vertebrados. A digestão e a absorção dos lipídeos ocorrem no intestino delgado, e os ácidos graxos liberados dos triacilgliceróis são reunidos e enviados para os músculos e tecido adiposo.
	Esses produtos da ação das lipases se difundem para o interior das células epiteliais que recobrem a superfície intestinal interna (mucosa intestinal)(figura 2(3)), onde eles são reconvertidos em triacilgliceróis e agrupados com o colesterol da dieta e com proteínas específicas, formando agregados lipoproteicos chamados quilomícrons (QM), que é uma das lipoproteínas (figura 2(4)) e figura 3. 
	As apolipoproteinas são proteínas existentes no sangue, que se ligam aos lipídeos. Elas são responsáveis pelo transporte dos triacilgliceróis, fosfolipídeos, 
colesterol e ésteres de colesterol entre os vários órgãos. Apolipoproteinas (“apo” designa a fração da proteína na sua forma livre de lipídeos) podem combinar-se com vários tipos de lipídeos para formar várias classes de partículas lipoprotéicas (quadro 2).
	
Figura 3: (a) Estrutura geral de uma lipoproteína; (b) Estrutura molecular de um quilomícrons – A superfície é uma camada de fosfolipídeos com grupos cabeça fazendo face para a fase aquosa. Os TG sequestrados no interior perfazem mais de 80% da massa total. Várias apolipoproteinas que protruem da superfície (B-48, C-III e C-II) agem como sinais na captação e metabolismo do conteúdo dos quilomícrons.
(a)
(b)
	Quadro 2. Algumas propriedade das principais classes de lipoproteínas
	Fração
	Densidade
	Origem
	Composição (% em peso)
	
	
	
	P
	FL
	CL
	EC
	TG
	Quilomicrons
	< 0,95
	Intestino
	2
	9
	1
	3
	85
	VLDL
	0,95–1,006
	Fígado
	10
	18
	7
	12
	50
	LDL
	1,0061,063
	Plasma
	23
	20
	8
	37
	10
	HDL
	1,0631,210
	Intestino, fígado
	55
	24
	2
	15
	4
	P - Proteina; FL – Fosfolilipídeo; CL – Colesterol livre; EC – Éster de colesterol e TG – triacilgliceróis
	Fonte: BACILA (1980); RIEGEL (2002)
	Estas são agregados esféricos (figura 3) com lipídeos hidrofóbicos no centro e, na superfície, as cadeias laterais protéicas hidrofílicas e os grupos iônicos dos lipídeos. As várias combinações possíveis de lipídeos e proteínas produzem partículas de densidade diferentes (quadro 2), variando dos QM e das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL – “Very Low density lipoprotein”) até lipoproteínas de alta densidade (HDL – “High density lipoprotein”), todas elas podendo ser separadas entre si por ultracentrifugação.
	As porções proteicas das lipoproteínas são reconhecidas por receptores existentes na superfície celular. Na captação dos lipídeos do intestino, os quilomícrons que contêm a apoC-II movem-se da mucosa intestinal para o sistema linfático, de onde saem para a corrente sanguínea e são transportados para os músculos e para o tecido adiposo (figura 2(5)). Nos capilares desses tecidos, a enzima extracelular lipoproteína lipase é ativada pela apoC-II. Esta enzima hidrolisa os triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol (figura 2.(6)), que são captados pelas células dos tecidos-alvo (figura 2(7)). Nos músculos, os ácidos graxos são oxidados para obtenção de energia. No tecido adiposo, eles são reesterificados e armazenados como triacilgliceróis (figura 2(8)).
	Os remanescentes dos QM desprovidos da maior parte dos seus triacilgliceróis, masainda contendo colesterol e as apolipoproteinas, viajam pelo sangue até o fígado, onde eles são captados por endocitose mediada por receptores para suas lipoproteínas. Os triacilgliceróis que entram no fígado por essa via podem ser oxidados para fornecer energia ou precursores para a síntese de corpos cetônicos. Quando a dieta contém uma quantidade de ácidos graxos maior que aquela imediatamente necessária como combustível, ou como precursores, eles são convertidos em triacilgliceróis no fígado e estes são agrupados com apolipoproteinas específicas em VLDLs. Essas VLDLs são transportadas pelo sangue do fígado até o tecido adiposo, onde os triacilgliceróis são absorvidos e armazenados como gotículas lipídicas no interior dos adipócitos.
2.2. Mobilização dos triacilgliceróis armazenados
Os tecidos periféricos podem ganhar acesso às reservas energéticas de lipídeos armazenados no tecido adiposo através de três estágios de processamento (figura 6). Primeiro, os lipídeos têm de ser mobilizados. Neste processo, os triacilgliceróis são degradados a ácido e glicerol, que são liberados do tecido adiposo e transportados aos tecidos que necessitam de energia. Segundo, nestes tecidos, os ácidos têm de ser ativados e transportados para dentro das mitocôndrias, para degradação. Terceiro, os ácidos graxos são degradados até acetil-CoA, que é a seguir processado pelo ciclo do ácido cítrico.
Figura 4
Mecanismos de ação postulados para o AMP cíclico, e de como a interação do hormônio com seu receptor de membrana estimularia o sistema adenilciclase-AMP cíclico (Fonte: REZENDE Jr.,1979).
	Antes que os lipídeos possam ser utilizados como fonte de energia, os triacilgliceróis, a forma de armazenamento, têm de ser hidrolisados para originar ácidos graxos isolados. Esta reação é catalisada por uma lípase controlada por hormônios. Em condições fisiológicas, onde há necessidade dessa mobilização estão presentes glucagon e epinefrina. No tecido adiposo estes hormônios disparam receptores que ativam a adenilato ciclase. O nível aumentado de AMP cíclico (figura 4) a seguir estimula a proteína quinase A, que fosforila duas proteínas importantes: perilipina A, uma proteína associada às gotículas de lipídeo, e a lipase sensível a hormônio. A fosforilação da perilipina A reestrutura a gotícula de gordura, de modo que os lipídeos tornem-se mais sensíveis à lipase sensível a hormônio. A lípase fosforilada hidrolisa triacilgliceróis a ácidos graxos livres. Assim, epinefrina e glucagon induzem lipólise.
	Os ácidos graxos liberados não são solúveis no plasma sanguíneo, e assim a albumina da corrente sanguínea liga-se a eles e serve como transportadora. Por estes meios, os ácidos graxos tornam-se disponíveis como fonte de energia para outros tecidos. 
	Figura 5.Palmitoil-S-CoA. O grupo carboxila do ácido palmítico e o grupo tiol da coenzima A estão unidos em uma ligação tioéster.
O glicerol formado pela lipólise é absorvido pelo fígado e depois fosforilado e oxidado a diidroxiacetona fosfato (DHAP), que por sua vez se isomeriza a gliceraldeído 3-fosfato. Esta molécula é um intermediário que pertence às vias da glicólise e da gliconeogênese.
	Daí, o glicerol pode converter-se a piruvato ou a glicose no fígado, que contém as enzimas apropriadas. O processo inverso pode ocorrer pela redução de DHAP a glicerol 3-fosfato. A hidrólise por uma fosfatase dá, então, glicerol. Deste modo, o glicerol e os intermediários da glicólise são facilmente interconversíveis.
2.3. Ativação e transporte dos ácidos graxos para mitocôndria
	Os ácidos graxos são liberados no citosol a partir de duas fontes. Alguns ácidos graxos chegam ao citoplasma através do sangue ligados à albumina sérica. São, então, liberados e atravessam a membrana celular. A segunda fonte são os triacilgliceróis celulares que são quebrados pela ação de lípases. 
Figura 6
Estágios na oxidação dos ácidos graxos. Estágio 1: Oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa, com produção de acetil-CoA. Estágio 2: Oxidação dos resíduos acetil-CoA
Os ácidos graxos livres no citosol não podem atravessar como tais, as membranas mitocondriais. Eles precisam sofrer uma série de três reações enzimáticas antes de ganharem a matriz mitocondrial, onde ocorre a sua oxidação. O primeiro passo é catalisado por enzimas presentes na membrana mitocondrial externa, as acil-CoA sintetases, que catalisam a reação:
 
	Nela RCOOH representa um ácido graxo de cadeia longa e PPi representa pirofosfato inorgânico. Nesta reação forma-se um tioéster pela ligação entre o grupo carboxila e o grupo tiol da coenzima A, este tioéster é denominado acil-CoA graxo (figura 5); simultaneamente, o ATP é clivado em AMP e pirofosfato inorgânico. Esta é uma reação acoplada: a energia derivada da quebra do ATP em AMP e pirofosfato no interior do sítio ativo é empregada na síntese da ligação tioéster.
	Os ésteres acil-CoA graxos não conseguem atravessar a membrana mitocondrial interna e ocorre, então, a segunda reação do processo de introdução dos ácidos graxos na mitocôndria (figura 7). 
		Esta reação é catalisada pela enzima carnitina aciltransferase I, presente na superfície externa da membrana mitocondrial interna:
	O éster acil graxo-carnitina pode atravessar a membrana interna e chegar ao compartimento da matriz mitocondrial. 
		No terceiro, e último, passo do processo de introdução na mitocôndria de ácidos graxos, o grupo acil graxo é tranferido enzimaticamente da carnitina para a CoA intramitocondrial pela carnitina aciltransferase II; esta forma da enzima está localizada na superfície interna da membrana interna e aí ela regenera o acil CoA graxo e o libera para o interior da matriz:
	Embora este processo de transporte de três passos para a introdução dos ácidos graxos na mitocôndria possa parecer desnecessariamente complexo, ele tem a função de manter separadas as moléculas de CoA citosólicas das mitocondriais, uma vez que suas funções são diferentes.
	A CoA mitocondrial é empregada preponderantemente na degradação oxidativa do piruvato, dos ácidos graxos e de alguns aminoácidos, enquanto a CoA existente no citosol é empregada na biossíntese dos ácidos graxos. O acil-CoA graxo está, agora, pronto para a oxidação de seu componente gorduroso, o que será feito por um conjunto de enzimas presentes na atriz mitocondrial.
Figura 7
Transporte de ácidos graxos para a mitocôndria, por ação da carnitina acil transferase.
2.4. Degradação dos ácidos graxos
	
	Depois que os ácidos graxos forem introduzidos na mitocôndria eles são oxidados por um processo que se desenvolve em dois estágios (figura 6). No primeiro, os ácidos graxos sofrem uma sucessão de remoções oxidativas de unidades com dois átomos de carbono, começando pela extremidade carboxila da cadeia do ácido graxo, através de uma série repetitiva de passos catalisados por um conjunto de enzimas que removem uma unidade de ácido graxo por vez, na forma de acetil-CoA. Assim, o ácido palmítico que tem 16 átomos de carbono sofre sete passagens através deste conjunto de enzimas, cada passo retirando uma unidade de dois carbonos na forma de acetil-CoA. Ao final de sete passagens, a última unidade de dois carbonos do ácido palmítico aparece na forma de acetil-CoA. O resultado final é a conversão da cadeia de 16 carbonos do ácido palmítico em 8 fragmentos de 2 átomos de carbono, na forma de grupos acetil do acetil-CoA. A formação de cada uma das moléculas de acetil-CoA exige a remoção de quatro átomos de hidrogênio do ácido graxo, através da ação de desidrogenases.
Figura 8
Ciclo de oxidação dos ácidos graxos. (a) Em uma volta do ciclo é removido um resíduo acetil na forma de acetil-CoA, da extremidade carboxílica do ácido palmítico (C:16), o qual entra no ciclo como palmitoil-CoA. (b) Ocorrem seis voltas do ciclo e mais sete moléculas de acetil-CoA são produzidas, a sétima é formada pelos dois últimos átomos da cadeia antes constituída por 16 átomos de carbono.
	No segundo estágio da oxidação dos ácidos graxos,os resíduos acetil-CoA são oxidados a CO2 e H2O através do ciclo do ácido cítrico. Desta forma, o acetil-CoA derivado da oxidação dos ácidos graxos, entra na final comum de oxidação juntamente com o acetil-CoA provindo da glicose através da oxidação do piruvato.
	Os dois estágios da oxidação dos ácidos graxos resultam em um fluxo de átomos de hidrogênio ou de seus elétrons correspondentes, através da cadeia transportadora de elétrons até o oxigênio. Acoplada a este fluxo de elétrons está a fosforilação oxidativa do ADP a ATP. Desta forma, a energia liberada nos dois estágios da oxidação dos ácidos graxos é conservada na forma de ATP.
2.4.1. Primeiro estágio de oxidação dos ácidos graxos.
	Quatro reações catalisadas enzimaticamente estão envolvidas no primeiro estágio de oxidação dos ácidos (figura 8).
(a) Primeiro passo de desidrogenação
	Depois de penetrar na matriz mitocondrial, o acil-CoA graxo saturado sofre desidrogenação enzimática nos átomos de carbono α e β (átomos de carbono 2 e 3) para formar uma dupla ligação na cadeia carbônica, dando como produto o ; este passo é catalisado pela acil-CoA desidrogenase, uma enzima que contém FAD como grupo prostético e designada por E na reação:
	O símbolo indica a posição da dupla ligação (figura 5). É importante notar que a dupla ligação formada tem a configuração trans. No entanto, os ácidos graxos que ocorrem normalmente na natureza têm, quando insaturados, a dupla ligação na configuração cis. Nesta reação, os hidrogênios retirados do acil-CoA graxo são transferidos para o FAD, o grupo prostético firmemente ligado à acil-CoA desidrogenase. A forma reduzida da enzima doa, então, seus elétrons para um transportador de elétrons chamado flavoproteína transportadora de elétrons (ETFC) o qual, por sua vez, transfere os elétrons para a ubiquinona da cadeia respiratória mitocondrial (figura 6). Durante o transporte subseqüente deste par de elétrons pela cadeia respiratória dois ATPs são gerados através da fosforilação oxidativa.
(b) Passo da hidratação
	No segundo passo do ciclo de oxidação dos ácidos graxos, uma molécula de água é adicionada a dupla ligação do formando o L-estereoisômero do β-hidroxiacil-CoA (também chamado 3-hidroxiacil-CoA) numa reação catalisada pela enoil-CoA hidratase
 
(c) Segundo passo de desidrogenação
	No segundo passo do ciclo de oxidação dos ácidos graxos, o L-3-hidroxiacil-CoA é desidrogenado a 3-cetoacil-CoA pela ação da 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase, sendo o NAD+ o receptor de elétrons desta reação
 
	Esta enzima tem especificidade absoluta pelo estereoisômero L. O NADH formada nesta reação doa seus equivalentes redutores para a NADH desidrogenase da cadeia respiratória (figura 6). Como em todas as outras desidrogenações de substratos que reduzem o NAD na mitocôndria, também nesta são gerados três ATPs por par de elétrons que passam do NADH para o oxigênio através da cadeia respiratória.
(d) Passo da clivagem
	O quarto e último passo do ciclo de oxidação dos ácidos graxos é catalisado pela acetil-CoA acetiltransferase (tiolase). Ela promove a reação do 3-cetoacil-CoA com uma molécula de CoA-SH livre, separando o fragmento carboxílico terminal de dois átomos de carbono da cadeia original do ácido graxo na forma de acetil-CoA. O outro produto desta reação é a cadeia do ácido graxo original encurtada de dois átomos de carbono esterificada com CoA.
Figura 9
Os equivalentes redutores removidos do acil-CoA graxo pela acil-CoA graxo desidrogenase (FP3 representa flavoproteína 3) são transferidos pela flavoproteína transferidora de elétrons (ETFP) para a ubiquinona (Q) da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. Dois ATPs são gerados por par de elétrons que vão da ubiquinona até o oxigênio Desta forma a ubiquinona coleta elétrons da NADH desidrogenase (FP1), da succinato desidrogenase (FP2) e a acetil-CoA graxo desidrogenase (FP3).
3-cetoacil-S-CoA + CoA-SH acil-S-C + acil-S-CoA (encurtado)
	Acabamos de completar uma passagem pelo ciclo de oxidação dos ácidos graxos. Uma molécula de acetil-CoA e dois pares de átomos de hidrogênio foram retirados do acil-CoA graxo de cadeia longa que entrou neste ciclo e que foi, assim, encurtado em dois átomos de carbono. A equação para esta passagem quando iniciamos com o éster da CoA do ácido palmítico (16 átomos de carbono) é:
Palmitoil-S-CoA + CoA-SH + FAD + NAD+ + H2O miristoil-S-CoA + acetil-S-CoA + FADH2 + NADH + H+
	Depois da remoção de uma unidade de acetil-CoA do palmitoil-CoA, ficamos com o éster da CoA com o ácido graxo encurtado, ou seja, com o éster do ácido mirístico. O miristoil CoA pode, agora, entrar no ciclo de oxidação dos ácidos graxos e, percorrer o mesmo conjunto de quatro reações de forma exatamente igual a do palmitoil-CoA, isto resultará na formação de uma segunda molécula de acetil-CoA e de lauril-S-CoA, o éster da CoA com o ácido de 12 átomos de carbono chamado ácido láurico. Sete passagens pelo ciclo de oxidação dos ácidos graxos são necessárias para oxidar uma molécula de palmitoil-CoA e liberar oito moléculas de acetil-CoA
Palmitoil-S-CoA + 7CoA-SH + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8 acetil-S-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
	Cada molécula de FADH2 formada durante a oxidação do ácido graxo doa um par de elétrons para a ubiquinona da cadeia respiratória; duas moléculas de ATP são geradas a partir de ADP e fosfato durante o transporte deste par de elétrons até o oxigênio acoplado a fosforilação oxidativa. Da mesma forma, cada molécula de NADH formada durante a oxidação do ácido graxo doa um par de elétrons para a NADH desidrogenase mitocondrial e o transporte subsequente deste par de elétrons até o oxigênio resulta na formação de três moléculas de ATP a partir de NAD e fosfato. Assim, cinco moléculas de ATP são formadas para cada molécula de acetil-CoA removida em cada passo da sequência que ocorre nos tecidos animais, como o fígado e o coração. Podemos, portanto, escrever a equação global da oxidação do palmitoil-CoA a oito moléculas de acetil-CoA, incluindo o transporte de elétrons e a fosforilação oxidativa.
Palmitoil-S-CoA + 7CoA-SH + 7O2 + 35Pi + 35ADP 8acetil-S-CoA + 35ATP + 42H2O
2.4.2. Segundo estágio de oxidação dos ácidos graxos.
	O acetil-CoA produzido pela oxidação dos ácidos graxos não é diferente do acetil-CoA produzido a partir do piruvato. O seu grupo acetil é oxidado a CO2 e H2O pela mesma via, isto é, pelo ciclo do ácido cítrico. A equação que se segue representa o balanço do segundo estágio da oxidação dos ácidos graxos, ou seja, a oxidação das oito moléculas de acetil-CoA formadas a partir do palmitoil-CoA acoplada a fosforilação oxidativa:
Acetil-S-CoA + 16O2 + 96Pi + 96ADP 8CoA-SH + 96ATP + 104 H2O + 16CO2
	Combinando as equações do primeiro e segundo estágios da oxidação dos ácidos graxos obtemos a equação global para a oxidação completa do palmitoil-CoA até CO2 e H2O:
Palmitoil-S-CoA + 23O2 + 131Pi + 131ADP CoA-SH + 131ATP + 16CO2 + 146H2O
2.5. Degradação de ácidos graxos insaturados
	A sequência de reações para a oxidação dos ácidos graxos que acabamos de descrever constitui a via tomada quando o ácido graxo em questão é saturado, isto é, possui apenas ligações simples em sua cadeia carbônica. Entretanto, como já sabemos, a maioria dos ácidos graxos encontrados nos triacilgliceróis e nos fosfolipídeos dos animais e das plantas são insaturados e têm uma ou mais duplas ligações. Estas duplas ligações estão em configuração cis e, geralmente, não estão na posição específica da cadeia carbônica do ácido graxo que pode ser atacada pela enoil-CoA hidratase, a enzima que normalmente catalisa a adição de H2O a dupla ligação do gerado durante a β-oxidação dos ácidos graxos.
	Entretanto pela ação de duas enzimas auxiliares, o ciclo de oxidação dos ácidos graxos descrito anteriormente pode oxidar também os ácidos graxos insaturados comuns empregados como combustíveis pelas células. A ação destas duas enzimas, uma isomerase e uma epimerase, pode ser ilustrada através de dois exemplos.
2.5.1. Oxidação do ácidooléico
O ácido oléico é um ácido abundante na natureza que possui 18 átomos de carbono e uma dupla ligação cis entre os carbonos 9 e 10, representada por . O ácido oléico é primeiro convertido em oleil-CoA o qual é transportado através da membrana mitocondrial interna como oleil-carnitina e, depois, reconvertido a oleil-CoA na matriz mitocondrial, como já descrito para o ácido palmítico. 
Figura 10
Remoção de três unidades acetil-CoA do oleil-CoA com a formação do cis--enoil-CoA com 12 carbonos.
Figura 11
Ação da enoil-CoA isomerase na conversão De um cis--enoil-CoA. Este último é então convertido em 3-hidroxiacil-CoA.
O oleil-CoA sofre, então, três passagens pelo ciclo de oxidação dos ácidos graxos e libera três moléculas de acetil-CoA e o éster da CoA com um ácido graxo insaturado de 12 átomos de carbono, com sua dupla ligação cis entre os carbonos 3 e 4 (figura 10). Este produto não serve como substrato para a enoil-CoA hidratase, pois ela atua somente sobre ligações duplas trans.
	Entretanto, pela ação de uma das duas enzimas auxilares, a enoil-CoA isomerase, o cis--enoil-CoA é isomerizado em trans--enoil-CoA (figura 8), um substrato normal para a enoil-CoA hidratase.
	Este produto, trans--enoil-CoA, é submetido a ação das demais enzimas do ciclo de oxidação dos ácidos graxos e libera o acetil-CoA e o éster da CoA com um ácido graxo saturado de dez átomos de carbono. Este último sofre mais quatro passagens pelo ciclo normal de oxidação dos ácidos graxos para liberar no total, nove moléculas de acetil-CoA a partir de uma molécula de ácido oléico com 18 átomos de carbono. 
2.5.2. Oxidação do ácido linoléico
	A outra enzima auxiliar, a epimerase, é necessária para a oxidação de ácidos graxos poliinsaturados. Como exemplo, vamos tomar o ácido linoléico, de 18 átomos de carbono e que tem duas duplas ligações cis, uma entre os carbonos 9 e 10 () e a outra entre os carbonos 12 e 13 (). O linoleil-CoA sofre três passagens através do ciclo de oxidação normal originando o éster da CoA com um ácido graxo insaturado de 12 átomos de carbono com uma dupla ligação cis entre os carbonos 3 e 4, como no caso do oleil-CoA, e outra dupla ligação entre os carbonos 6 e 7.
	A dupla ligação cis em é isomerizada pela enoil-CoA isomerase para formar o trans--enoil-CoA que sofre os passos subseqüentes da sequência oxidativa normal para liberar uma molécula de acetil-CoA. Uma nova passagem libera em adição ao acetil-CoA um acil-CoA graxo de um ácido insaturado de 8 átomos de carbono e com uma dupla ligação cis .
Este composto pode sofrer a ação da enoil-CoA hidratase, mas neste caso, durante a oxidação normal dos ácidos graxos, forma-se o estereoisômero D do 3-hidroxiacil-CoA em lugar do L-estereoisômero. Neste ponto entra em ação a segunda enzima auxiliar a 3-hidroxiacil-CoA epimerase. Ela epimeriza o D para o L-3-hidroxiacil-CoA (figura 12), que pode sofrer as reações do ciclo para liberar acetil-CoA e um acil-CoA com cadeia de 6 átomos de carbono saturado. Este acil é oxidado na forma usual e libera mais três moléculas de acetil-CoA. O resultado final é a conversão do ácido linoléico em nove moléculas de acetil-CoA.
Figura 12
Formação de um D-3-hidroxiacil-CoA e sua conversão no estereoisômero L. Este último pode então sofrer as reações subseqüentes da sequência de oxidação dos ácidos graxos.
2.6. Oxidação dos ácidos graxos de cadeia ímpar
	Embora o maior número de lipídeos de ocorrência natural contenha ácidos graxos com número para de átomos de carbono, os ácidos graxos com número ímpar são encontrados em quantidades significativas nos lipídeos de muitos vegetais e de organismos marinhos.
Figura 13. A oxidação do propionil-CoA produzido pela -oxidação de ácidos graxos com número ímpar de átomos carbonos. A sequencia envolve Carboxilação do propionil-CoA e formação de D-metilmalonil-CoA e a conversão deste último em succinil-CoA. Esta conversão requer a epimerização da forma D para a forma L metilmalonil-CoA . 
	Pequenas quantidades de propionato, com três átomos de carbono, são adicionadas a pães e cereais como inibidoras de crescimento de fungos, portanto o propionato entra na dieta humana. Além disso, o gado e outros animais ruminantes formam grandes quantidades de propionato durante a fermentação de carboidratos no rúmen. O propionato assim formado é absorvido no sangue e oxidado pelo fígado e em outros tecidos.
	Ácidos graxos de cadeia longa e número ímpar de carbonos são oxidados pela mesma via dos ácidos graxos com número par de átomos de carbono, começando sempre na extremidade carboxila. Entretanto o substrato para o último passo por meio da sequencia de -oxidação é um acil-CoA graxo que tem cinco átomos de carbono. Quando esse ácido é clivado mais uma vez, os produtos são acetil-CoA e propionil-CoA. O acetil-CoA é oxidado pela via do ácido cítrico, mas o propionil-CoA toma uma via enzimática incomum, envolvendo três enzimas (figura 13).
	O propionil-CoA é primeiro carboxilado para formar o estereoisômeros D do metilmalonil-CoA pela propionil-CoA carboxilase, que contém o co-fator biotina. Nessa reação enzimática, como naquela da reação da piruvato carboxilase, o CO2 ( ou sua forma hidratada, o íon ) é ativado pela ligação à biotina, antes de sua transferência para o propionato. A formação do intermediário carboxibiotina requer energia do ATP até AMP e PPi. O D-metilmalonil-CoA assim formado é enzimaticamente epimerizado, formando seu estereoisômeros L pela ação da metilmalonil-CoA epimerase. O L-metilmalonil-CoA sofre então um rearranjo intramolecular e forma o succnil-CoA, que pode entrar no ciclo do ácido cítrico. Este rearranjo é catalisado pela metilmalonil-CoA mutase, que requer como coenzima a desoxiadenosilcobalamina, ou coenzima B12, derivada da vitamina B12 (cobalamina).
3. REGULAÇÃO DA -OXIDAÇÃO
	A oxidação dos ácidos graxos consome um combustível precioso, assim, ela é regulada de modo que ocorra apenas quando a necessidade por energia requer. No fígado, o acil-CoA graxo formado no citosol tem duas grandes vias abertas para si: (1) a -oxidação pelas enzimas da mitocôndria ou (2) a conversão em triacilgliceróis e fosfolipídeos no citosol. A velocidade de transferência para o interior das mitocôndrias dos acil-CoA graxos de cadeia longa decide qual via será tomada. O processo em três passos, por meio do qual os grupos acil-graxos são transferidos do citosol para a matriz mitocondrial (figura 7), é o limitante da velocidade de oxidação dos ácidos graxos. Uma vez que os grupos acil-graxos entram na mitocôndria, eles são definitivamente destinados à oxidação até acetil-CoA.
	A concentração do malonil-CoA, o primeiro intermediário na biossíntese citosólica dos ácidos graxos de cadeia longa a partir do acetil-CoA, aumenta sempre que o animal é bem suprido com carboidratos; qualquer excesso de glicose que não possa ser oxidada ou armazenada como glicogênio é convertida em ácidos graxos citosólicos para estocagem, na forma de triacilgliceróis. A inibição da carnitina aciltransferase I pelo malonil-CoA assegura que a oxidação dos ácidos graxos seja diminuída sempre que o fígado tenha amplo suprimento de glicose para usar como combustível e, ao mesmo tempo, esteja fabricando ativamente triacilgliceróis a partir dessa glicose em excesso.
	Duas das enzimas da -oxidação também são reguladas por metabólitos que sinalizam o suprimento suficiente de energia. Quando a relação está alta, a hidroxiacil-CoA desidrogenase é inibida; além disso , altas concentrações de acetil-CoA inibem a tiolase.
4. LEITURA COMPLEMENTAR
“Os ursos obesos realizam a β-oxidação durante seu período de hibernação”
	Muitos animais dependem da gordura armazenada para obter energia durante seu período de hibernação, ou dormência prolongada, durante os períodos migratórios e outras situações que envolvem ajustes metabólicos radicais (como no caso do camelo, que pode obter a água de que necessita a partir da oxidação de gorduras de reserva).
	Um dosajustes mais pronunciados do metabolismo lipídico ocorre na hibernação do urso pardo norte-americano. Esses ursos entram em um estágio contínuo de dormência por períodos tão longos quanto sete meses sem, normalmente, despertarem. De forma diferente de muitas outras espécies hibernantes, os ursos mantêm a sua temperatura corporal entre 32 e C, muito próximo do nível normal. Embora o animal nesse estado despenda perto de 6.000 Kcal/dia (25.000KJ/dia) ele não come, não bebe, não urina ou defeca por meses seguidos. Quando despertado acidentalmente, o urso estará quase imediatamente em alerta, pronto e capaz de se defender.
	Estudos experimentais mostraram que o urso emprega a gordura corporal como seu único combustível durante a hibernação. A oxidação da gordura libera energia suficiente para manter a temperatura corporal, a sínteses ativa de aminoácidos e proteínas e outras atividades que necessitam de energia, como o transporte através de membranas. A oxidação das gorduras também libera grandes quantidades de água, que repõem a água perdida durante a respiração. Em adição, a liberação dos triacilgliceróis libera glicerol, o qual em seguida à sua fosforilação enzimática em glicerol-3-fosfato e oxidação a diidroxiacetona fosfato, é convertido em glicose sanguínea. A uréia formada durante a degradação dos aminoácidos é reabsorvida e reciclada pelo urso, sendo os seus grupos amino empregados para a síntese de novos aminoácidos que serão empregados na manutenção das proteínas corporais.
	Na sua preparação para os longos períodos de hibernação o urso armazena uma quantidade enorme de gordura. Normalmente, um pardo adulto consome perto de 9.000Kcal/dia durante os últimos dias da primavera e todo o verão. Mas, à medida que o inverno se aproxima, os ursos passam a se alimentar durante 20 horas por dia e consomem perto de 20.000Kcal, em resposta às mudanças sazonais na secreção de hormônios. Grandes quantidades de triacilgliceróis são formados a partir de grandes quantidades de carboidratos ingeridos durante o período de engorda Outras espécies, incluindo o arganaz (pequeno camundongo silvestre), também acumulam grande quantidade de gordura corporal. O camelo, embora não seja um animal hibernante, pode sintetizar triacilgliceróis em grandes quantidades e armazená-los em sua corcova, uma fonte metabólica de energia e água que o capacita a suportar as difíceis condições do deserto. 
(Fonte: LEHNINGER et al., 1995) 
5. BIBLIOGRAFIA
BERG, J. M., TYMOCZKO, J. L., STRYER, L. Bioquímica. 6 ª Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 1114p.
LEHNINGER, A. L. Princípios de bioquímica. São Paulo: SARVIER, 1985, 725p.
LEHNINGER, A. L., NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de bioquímica. São Paulo: SARVIER. 1995, 975p.
NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de bioquímica. São Paulo: SARVIER. 2002, 839p.
REZENDE Jr., L. Hormônios. In: VIEIRA, E. C., GAZZINELLI, G., MARES-GUIA, M. Química fisiológica. São Paulo: Atheneu, 1979. p. 225- 244.