METABOLISMO DOS ÁCIDOS GRAXOS

Prévia do material em texto

TUTORIA V
METABOLISMO DOS ÁCIDOS GRAXOS
DEGRADAÇÃO
Os ácidos graxos desempenham quatro funções fisiológicas principais:
· Primeira: os ácidos graxos são fontes de energia. São armazenados como triacilgliceróis (também denominados gorduras neutras ou triglicerídios), que são ésteres de ácidos graxos sem carga com glicerol. Os triacilgliceróis são armazenados no tecido adiposo, que é constituído por células denominadas adipócitos. Os ácidos graxos mobilizados a partir dos triacilgliceróis são oxidados para suprir as necessidades de energia de uma célula ou de um organismo. Durante o repouso ou o exercício moderado, como caminhada, os ácidos graxos constituem a nossa principal fonte de energia. 
· Segunda: os ácidos graxos são as unidades básicas de construção dos fosfolipídios e glicolipídios. Essas moléculas anfipáticas são importantes componentes das membranas biológicas.
· Terceira: muitas proteínas são modificadas pela ligação covalente de ácidos graxos, que as direcionam para locais da membrana
· Quarta: derivados de ácidos graxos atuam como hormônios e mensageiros intracelulares.
DEGRADAÇÃO E SINTESE DE ÁC. GRAXOS
A degradação e a síntese de ácidos graxos consistem em quatro etapas, que são inversas na sua química básica.
 A degradação é um processo oxidativo, que converte ácido graxo em um conjunto de unidades acetila ativadas (acetil-CoA), que podem ser processadas pelo ciclo do ácido cítrico. 
· Um ácido graxo ativado é oxidado para introduzir uma dupla ligação; 
· essa dupla ligação é hidratada para introduzir um grupo hidroxila; 
· o álcool é oxidado a uma acetona e, por fim, o ácido graxo é clivado pela coenzima A, produzindo acetil-CoA e uma cadeia de ácido graxo com dois carbonos a menos.
 Se o ácido graxo tiver um número par de átomos de carbono e for saturado, o processo simplesmente se repetirá até que o ácido graxo seja totalmente convertido em unidades de acetil-CoA.
 A síntese de ácidos graxos é essencialmente o inverso desse processo. O processo começa com unidades individuais para montagem – nesse caso, com um grupo acila ativado (mais simplesmente, uma unidade acetila) e uma unidade malonila.
· A unidade malonila condensa-se com a unidade acetila, formando um fragmento de quatro carbonos. 
· Para produzir a cadeia de hidrocarboneto necessária, o grupo carbonila é reduzido a um grupo metileno em três etapas: uma redução, uma desidratação e outra redução, exatamente o oposto da degradação. 
· O produto da redução é butiril-CoA. Outro grupo malonila ativado condensa-se com a unidade butirila, e o processo se repete até que seja sintetizado um ácido graxo C16 ou mais curto.
OS TRIACILGLICERÓIS SÃO RESERVAS DE ENERGIA ALTAMENTE CONCETRADAS
Os triacilgliceróis são reservas altamente concentradas de energia metabólica, visto que são reduzidos e anidros. O rendimento da oxidação completa dos ácidos graxos é de cerca de 38 kJ g –1 (9 kcal g –1), em contraste com cerca de 17 kJ g –1 (4 kcal g –1) dos carboidratos e das proteínas. A base dessa grande diferença de rendimento calórico é que os ácidos graxos são muito mais reduzidos do que os carboidratos ou as proteínas. Além disso, os triacilgliceróis são apolares e, portanto, são armazenados em uma forma quase anidra, enquanto os carboidratos muito mais polares são mais hidratados.
Nos mamíferos, o principal local de acúmulo dos triacilgliceróis é o citoplasma das células adiposas (células de gordura). Esse tecido rico em energia encontra-se distribuído por todo corpo, notavelmente sob a pele (gordura subcutânea) e circundando os órgãos internos (gordura visceral). As gotículas de triacilglicerol coalescem formando um grande glóbulo, denominado gotícula de lipídio, que pode ocupar a maior parte do volume da célula. A gotícula de lipídio é circundada por uma única camada de fosfolipídios e proteínas necessários para o metabolismo dos triacilgliceróis.
 As células adiposas são especializadas para a síntese e o armazenamento de triacilgliceróis e para sua mobilização em moléculas fornecedoras de energia, que são transportadas pelo sangue para outros tecidos.
 O músculo também armazena triacilgliceróis para suas próprias necessidades energéticas. Com efeito, os triacilgliceróis são evidentes pela aparência marmoreada.
OS LIPIDIOS ALIMENTARES SÃO DIGERIDOS POR LIPASES PANCREÁTICAS
Os lipídios são ingeridos, em sua maioria, na forma de triacilgliceróis e precisam ser degradados a ácidos graxos para sua absorção através do epitélio intestinal. Enzimas intestinais, denominadas lipases, que são secretadas pelo pâncreas, degradam os triacilgliceróis a ácidos graxos livres e monoacilglicerol.
Os lipídios apresentam um problema especial, visto que, diferentemente dos carboidratos e das proteínas, essas moléculas não são solúveis em água. A solução consiste em envolver os lipídios em um invólucro solúvel. Os triacilgliceróis no lúmen intestinal são incorporados em micelas compostas de sais biliares que são moléculas anfipáticas sintetizadas a partir do colesterol no fígado e secretadas pela vesícula biliar. A ligação éster de cada lipídio está orientada para a superfície da micela, tornando-a mais suscetível à digestão pelas lipases em solução aquosa. Os produtos finais da digestão são transportados em micelas até o epitélio intestinal, onde são transportados através da membrana plasmática.
Se a produção de sais biliares for inadequada devido à presença de doença hepática, ocorrerá excreção de grandes quantidades de gorduras (até 30 g dia –1) nas fezes. Essa condição é designada como esteatorreia (FEZES GORDUROSAS E FÉTIDAS QUE GERALMENTE FLUTUAM), termo derivado do ácido esteárico, um ácido graxo comum. 
OS LIPIDIOS ALIMENTARES SÃO TRANSPORTADOS EM QUILIMÍCRONS
Nas células da mucosa intestinal, os triacilgliceróis são novamente sintetizados a partir de ácidos graxos e monoacilgliceróis e, a seguir, acondicionados em partículas de transporte de lipoproteínas, denominadas quilomícrons.
Os quilomícrons também transportam vitaminas lipossolúveis e colesterol.
Os quilomícrons são liberados no sistema linfático, e, a seguir, no sangue. Essas partículas ligam-se a lipases ligadas à membrana, principalmente no tecido adiposo e no músculo, onde os triacilgliceróis são, mais uma vez, degradados a ácidos graxos livres e monoacilglicerol para transporte no tecido. Em seguida, os triacilgliceróis são novamente sintetizados dentro da célula e armazenados. No músculo, podem ser oxidados para fornecer energia.
A UTILIZAÇÃO DE ÁC. GRAXOS COMO FONTE DE ENERGIA REQUER TRÊS ESTÁGIOS DE PROCESSAMENTO
Os tecidos por todo o corpo têm acesso às reservas energéticas de lipídios armazenados no tecido adiposo por meio de três estágios de processamento:
· PRIMEIRO: os lipídios são mobilizados. Os triacilgliceróis são degradados a ácidos graxos e glicerol, a partir de hidrólise, que são liberados do tecido adiposo e transportados até os tecidos que necessitam de energia. É UMA REAÇÃO CONTROLADA POR HORMÔNIOS.
· SEGUNDO: os ácidos graxos precisam ser ativados e transportados para dentro das mitocôndrias para degradação.
· TERCEIRO: os ácidos graxos são degradados passo a passo a acetil-CoA, que é então processada pelo ciclo do ácido cítrico.
 (
ACETIL-CoA
)
OS TRIACILGLICERÓIS SÃO HIDROLISADOS POR LIPASES ESTIMULADAS POR HORMÔNIOS.
Para que as gorduras possam ser usadas como fonte de energia, os triacilgliceróis armazenados precisam ser hidrolisados para produzir ácidos graxos isolados. Essa reação é catalisada por uma lipase controlada por hormônios (CASO SEJA EM JEJUM OU NO ÍNICIO DA MANHÃ – GLUCAGON E EPINEFRINA).
No tecido adiposo, esses hormônios deflagram receptores 7 TM (receptor transmembranico que atravessa 7 vezes a membrana) que ativam a adenilato ciclase.
O nível aumentado de AMP cíclico estimula então a proteína quinase A, que fosforila duas proteínas essenciais: 
· a perilipina, uma proteína associada às gotículas de lipídio, que realiza dois efeitos:
· reestrutura a gotícula de gordura, de modo que os triacilgliceróis sejam mais acessíveis à mobilização
· desencadeiaa liberação de um coativador da triglicerídio lipase do tecido adiposo (ATGL). A ATGL inicia a mobilização dos triacilgliceróis, liberando um ácido graxo do triacilglicerol, com formação de diacilglicerol. O diacilglicerol é convertido em um ácido graxo livre e monoacilglicerol pela lipase hormônio-sensível. Por fim, uma monoacilglicerol lipase completa a mobilização dos ácidos graxos, com produção de ácido graxo livre e glicerol.
· e a lipase hormônio-sensível
Por conseguinte, a epinefrina e o glucagon induzem lipólise.
Os ácidos graxos liberados são insolúveis no plasma sanguíneo, de modo que a albumina da corrente sanguínea liga-se aos ácidos graxos e atua como carreador. Por meio desses processos, os ac graxos livres tornam-se acessíveis como fonte de energia em outros tecidos. Nos tecidos, a proteína de transporte de ácidos graxos facilita o trânsito de ácidos graxos através da membrana plasmática.
O glicerol formado pela lipólise (QUE SEPARA GLICEROL DE AC GRAXO) é absorvido pelo fígado e fosforilado. Em seguida, é oxidado a di-hidroxiacetona fosfato, que é isomerizada a gliceraldeído 3-fosfato. Essa molécula é um intermediário tanto da via glicolítica quanto da gliconeogênica. (mesmo que haja perda de ATP pra que aconteça o processa, o NADH produzido vai pra Cadeia Respiratória, produzindo portanto 2,5 ATP).
Por conseguinte, o glicerol pode ser convertido em piruvato ou em glicose no fígado, que contém as enzimas apropriadas. O processo inverso pode ocorrer pela redução da dihidroxiacetona fosfato a glicerol-3-fosfato. A hidrólise por uma fosfatase produz então glicerol. Desse modo, o glicerol e os intermediários glicolíticos são prontamente interconversíveis.
A LIPÓLISE GERA AC GRAXOS E GLICEROL. OS AC GRAXOS SÃO USADOS COMO FONTE DE ENERGIA POR MUITOS TECIDOS. O FÍGADO PROCESSA O GLICEROL PELA VIA GLICOLÍTICA OU PELA VIA DA GLICONEOGENESE, DEPENDENDO DAS CIRCUNSTÂNCIAS METABÓLICAS.
OS ACIDOS GRAXOS SÃO LIGADOS À COENZIMA A ANTES DE SUA OXIDAÇÃO (ATIVAÇÃO)
A ativação de um ácido graxo pela acil-CoA sintetase ocorre em duas etapas. Na primeira, o ácido graxo reage com ATP, formando um acil adenilato. Nesse anidrido misto, o grupo carboxila de um ácido graxo está ligado ao grupo fosforila do AMP. Os outros dois grupos fosforila do substrato ATP são liberados na forma de pirofosfato. Na segunda etapa, o grupo sulfidrila da coenzima A ataca o acil adenilato, que está firmemente ligado à enzima, formando acilCoA e AMP.
Essas reações parciais são livremente reversíveis e formam um PIROFOSFATO, que é composto de alto potencial, e que é rapidamente hidrolisado pela PIROFOSFATASE (TORNANDO-SE IRREVERSÍVEL PELA HIDRÓLISE).
A CARNITINA TRANSPORTA AC GRAXOS ATIVADOS DE CADEIA LONGA PARA A MATRIZ MITOCONDRIAL
O acido graxo pra passar precisa dessa substância porque o grupo COA não consegue passar.
A carnitina pode ser obtida a partir da dieta, sendo encontrada principalmente em carnes.
Os ácidos graxos são ativados na membrana mitocondrial externa, enquanto são oxidados na matriz mitocondrial.
É necessário um mecanismo especial de transporte para levar os ácidos graxos ativados de cadeia longa através da membrana mitocondrial interna. Esses ácidos graxos precisam ser conjugados à carnitina, um álcool. O grupo acila é transferido do átomo de enxofre da coenzima A para o grupo hidroxila da carnitina, formando acil carnitina (CARNITINA MAIS AC GRAXO). Essa reação é catalisada pela carnitina aciltransferase I, também denominada carnitina palmitoil transferase I (CTPI), que está ligada à membrana mitocondrial externa.
A acil carnitina é então transportada através da membrana mitocondrial interna por uma translocase (proteína de membrana). O grupo acil é transferido de volta à coenzima A do lado da matriz da membrana. Essa reação, que é catalisada pela carnitina aciltransferase II (carnitina palmitoil transferase II), simplesmente o inverso da reação que ocorre no citoplasma. Por fim, a translocase devolve a carnitina ao lado citoplasmático, em troca de uma acil carnitina que entra, formando novamente o ACIL-COA com o CoA que já existe lá dentro. 
· DEFICIENCIA DA CARNITINA, TRANSFERASE OU TRANSCOLASE.
Os sintomas de deficiência de carnitina variam de cãibras musculares leves até fraqueza intensa, e até mesmo morte. O músculo, o rim e o coração constituem os tecidos primariamente acometidos. A fraqueza muscular durante o exercício prolongado constitui o sintoma de deficiência de carnitina acil transferases, visto que o músculo depende de ácidos graxos como fonte de energia a longo prazo. Os ácidos graxos de cadeia média (C8-C10) são normalmente oxidados nesses pacientes, pois eles não necessitam de carnitina para entrar nas mitocôndrias. Essas doenças mostram que o fluxo comprometido de um metabólito de um compartimento celular para outro pode resultar em uma condição patológica.
• Isso pode provocar o acúmulo de AGS livres e grupos acila ramificados em quantidades tóxicas nas células.
OXIDAÇÃO DE AC GRAXOS PRODUZEM ACETIL-CoA FADH E NADH. (beta-oxidação).
OS AMINOÁCIDOS SÃO CADEIAS LONGAS.
A beta-oxidação é o contrário do que acontece com a síntese de AC Graxos, que é a quebra do AC graxo de 2 em 2 carbonos. Só que para isso acontecer, é necessário que essa molécula de AC graxo seja acrescida de um acetil-coa, formando a ACIL-COA, QUE É UMA MOLÉCULA ALTAMENTE ENERGÉTICA, uma molécula de ATP é usada e libera 2 fosfatos. Sendo assim, se o ATP é quebrado e são retirados 2 P, o que resta dele é o AMP.
Agora sim está pronto para que ocorra a beta-oxidação.
Uma acil-CoA saturada é degradada por uma sequência repetitiva de quatro reações: 
· oxidação pela flavina adenina dinucleotídio (FAD), ocorre a partir da enzima acilCoA desidrogenase.
· hidratação, consiste na hidratação da dupla ligação entre C-2 e C-3 pela enoil-CoA hidratase. Essa hidratação da enoil-CoA é um prelúdio para a segunda reação de oxidação.
· oxidação pelo NAD+, essa oxidação é catalisada pela L-3- hidroxiacil-CoA desidrogenase, que é específica para o isômero Ldo substrato hidroxiacila.
· tiólise pela coenzima A. A etapa final consiste na clivagem da 3-cetoacil-CoA pelo grupo tiol de uma segunda molécula de coenzima A, produzindo acetil-CoA e uma acil-CoA com dois átomos de carbono a menos. Essa clivagem tiolítica é catalisada pela β-cetotiolase.
 
 Como a oxidação ocorre no átomo de carbono β, essa série de reações é denominada via da β oxidação.
 A cadeia de ácido graxo é encurtada em dois átomos de carbono em consequência dessas reações, e ocorre a produção de FADH2, NADH e acetil-CoA.
A exceção acontece na última volta quando serão produzidos FADH2, NADH, 2 acetil-CoA, porque na ultima volta sobram 4 carbonos e a cada dois se forma um acetil-coa.
A acil-CoA encurtada sofre, em seguida, outro ciclo de oxidação, começando com a reação catalisada pela acil-CoA desidrogenase. As cadeias de ácidos graxos que contêm 12 a 18 átomos de carbono são oxidadas pela acil-CoA desidrogenase de cadeia longa. A acil-CoA desidrogenase de cadeia média oxida cadeias de ácidos graxos de 14 a 4 carbonos, enquanto a acilCoA desidrogenase de cadeia curta atua apenas sobre cadeias de ácidos graxos de 4 a 6 carbonos. Por outro lado, a β-cetotiolase, a hidroxiacil desidrogenase e a enoil-CoA hidratase atuam sobre moléculas de ácidos graxos de quase todos os comprimentos.
OXIDAÇÃO COMPLETA DO PALMIRATO (possui 16C) PRODUZ 106 ATP
Podemos agora calcular o rendimento energético derivado da oxidação de um ácido graxo. Em cada ciclo de reações, uma acil-CoA é encurtada em dois átomos de carbono, e ocorre formação de uma molécula de FADH2, uma molécula de NADH e uma molécula de acetil-CoA.
A degradação de palmitoil-CoA (C16) requer 7 ciclos de reação. No 7° ciclo, a tiólise da C4-cetoacil-CoA produz 2 acetil-CoA.
Aproximadamente 2,5 moléculas de ATP são produzidas quando cada uma dessas moléculas de NADH é oxidada pela cadeia respiratória, enquanto ocorre a formação de 1,5 molécula de ATP para cada FADH2, visto que os elétrons entram na cadeia ao nível doubiquinol. Convém lembrar que a oxidação da acetil-CoA pelo Ciclo de Kres produz 10 moléculas de ATP. Por conseguinte, a quantidade de moléculas de ATP formadas na oxidação da palmitoil-CoA é de 10,5 a partir de 7 FADH2, de 17,5 a partir de 7 NADH e de 80 a partir das 8 moléculas de acetil-CoA, fornecendo um total de 108. O equivalente a 2 moléculas de ATP é consumido na ativação do palmitato, em que o ATP é clivado em AMP e 2 moléculas de ortofosfato. Por conseguinte, a oxidação completa de uma molécula de palmitato produz 106 moléculas de ATP.
A via de β-oxidação é responsável pela degradação completa de ácidos graxos saturados com número par de átomos de carbono.
OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS
A oxidação de ácidos graxos insaturados depara-se com algumas dificuldades; contudo, muitos desses ácidos estão disponíveis na alimentação. As reações são, em sua maioria, as mesmas que as dos ácidos graxos saturados. De fato, são necessárias apenas duas enzimas adicionais – uma isomerase e uma redutase – para degradar uma ampla variedade de ácidos graxos insaturados, DEVIDO AS LIGAÇÕES DUPLAS QUE A IMPEDE QUE AS OUTRASA SEJAM FORMADAS OU QUEBRADAS.
ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA ÍMPAR
Os ácidos graxos que apresentam um número ímpar de átomos de carbono são espécies secundárias. São oxidados da mesma maneira que os ácidos graxos com número par, exceto que a propionil-CoA e a acetil-CoA, em lugar de duas moléculas de acetil-CoA, são produzidas no ciclo final de degradação. A unidade de três carbonos ativada na propionil-CoA entra no CICLO DE KRES após ter sido convertida em succinil-CoA.
Essa via da propionil-coa envolve a necessidade de vit b12.
· A propionil-CoA é carboxilada à custa da hidrólise de uma molécula de ATP, originando o isômero D da metilmalonil-CoA, a partir da ação da propionil-CoA carboxilase.
· O isômero D da metilmalonil-CoA é racemizado ao isômero L, o substrato de uma mutase 
· Esse substrato converte em succinil-CoA por um rearranjo intramolecular. O grupo —CO—S—CoA migra do C-2 para um grupo metila, em troca de um átomo de hidrogênio. Essa isomerização muito incomum é catalisada pela metilmalonil-CoA mutase, que contém um derivado da cobalamina como coenzima.
O papel da coenzima B12 nessas migrações intramoleculares consiste em atuar como fonte de radicais livres para a retirada de átomos de hidrogênio.
AC GRAXOS TAMBÉM SÃO OXIDADOS NOS PEROXISSOMOS
Embora a maior parte da oxidação dos ácidos graxos ocorra nas mitocôndrias, alguma oxidação desses ácidos pode ocorrer em organelas celulares, denominadas peroxissomos.
A oxidação dos ácidos graxos nessas organelas, que é interrompida na octanoil-CoA, pode servir para encurtar cadeias longas, tornando-as substratos mais apropriados para a β-oxidação nas mitocôndrias. A oxidação nos peroxissomos difere da β-oxidação na reação de desidrogenação inicial. 
Nos peroxissomos, a acil-CoA desidrogenase, uma flavoproteína, transfere elétrons do substrato para o FADH2 e, em seguida, para O2, produzindo H2O2, em lugar de capturar elétrons de alta energia como FADH2 para uso na cadeia de transporte de elétrons, conforme observado na β-oxidação mitocondrial. Os peroxissomos contêm altas concentrações da enzima catalase para degradar o H2O2 em H2O e O2. As etapas subsequentes são idênticas àquelas de seus equivalentes nas mitocôndrias, embora sejam efetuadas por diferentes isoformas das enzimas.
· Os peroxissomos não funcionam em pacientes com síndrome de Zellweger (é uma doença rara, congénita, caracterizada pela redução ou ausência de peroxissomas nas células do fígado, rins e cérebro. As células não têm a capacidade de executar, nos peroxissomas, a beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia longa.). Anormalidades hepáticas, renais e musculares habitualmente levam à morte do indivíduo por volta dos 6 anos de idade. A síndrome é causada por um defeito na importação de enzimas para dentro dos peroxissomos. Temos aqui uma condição patológica que resulta de uma distribuição celular inapropriada de enzimas.
OS CORPOS CETÔNICOS SÃO FORMADOS A PARTIR DE ACETIL-COA QUANDO PREDOMINA A DEGRADAÇÃO DE LIPIDIOS.
A acetil-CoA formada na oxidação de ácidos graxos só entra no ciclo de ácidos cítricos se a degradação de lipídios e de carboidratos estiver adequadamente equilibrada. A acetil-CoA precisa se combinar com o oxaloacetato para entrar no ciclo do ácido cítrico.
Essa dependência constitui a base molecular do adágio de que as gorduras queimam na chama dos carboidratos.
No jejum ou no diabetes melito, o oxaloacetato, é consumido para formar glicose pela via gliconeogênica e, portanto, não está disponível para condensação com acetil-CoA. Nessas condições, a acetil-CoA é desviada para a formação de acetoacetato e D-3-hidroxibutirato. O acetoacetato, o D-3-hidroxibutirato e a acetona são frequentemente designados como corpos cetônicos (FORMADOS PRINCIPALMENTE NO FÍGADO). Verifica-se a presença de níveis anormalmente altos de corpos cetônicos no sangue de diabéticos não tratados.
O acetoacetato é formado a partir da acetil-CoA em três etapas:
· Duas moléculas de acetil-CoA condensam-se, formando acetoacetil-CoA. Essa reação, que é catalisada pela tiolase, é o inverso da etapa de tiólise na oxidação de ácidos graxos.
· Em seguida, a acetoacetil-CoA reage com acetil-CoA e água, produzindo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) e CoA. A 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA é clivada a acetil-CoA e acetoacetato.
· O D-3-hidroxibutirato é formado pela redução do acetoacetato na matriz mitocondrial pela D-3- hidroxibutirato desidrogenase. A razão entre hidroxibutirato e acetoacetato depende da razão NADH/NAD+ dentro das mitocôndrias. 
O acetoacetato, por ser um β-cetoácido, também sofre descarboxilação espontânea e lenta a acetona. O odor de acetona pode ser detectado na respiração de uma pessoa com nível elevado de acetoacetato no sangue.
ESSES CORPOS CETÔNICOS SÃO UMA FONTE DE ENERGIA IMPORTANTE EM ALGUNS TECIDOS
A acetona e a D-3-hidroxibutirato difundem-se das mitocôndrias hepáticas para o sangue e são transportadas para outros tecidos, como o coração e os rins, constituem combustíveis normais da respiração e são quantitativamente importantes como fontes de energia. 
O cérebro adapta-se à utilização de acetoacetato durante o jejum prolongado e na presença de diabetes melito. No jejum prolongado, 75% das necessidades energéticas do cérebro são supridos pelos corpos cetônicos.
O acetoacetato é convertido em acetil-CoA em duas etapas:
· Na primeira etapa, o acetoacetato é ativado pela transferência de CoA da succinil-CoA, em uma reação catalisada por uma CoA transferase específica. 
· Na segunda etapa, a acetoacetil-CoA é clivada pela tiolase, produzindo duas moléculas de acetil-CoA, que podem então, entrar no ciclo do ácido cíclico 
O 3-hidroxibutirato necessita de uma etapa adicional para gerar acetil-CoA. É inicialmente oxidado para produzir acetoacetato, que é processado conforme já descrito, e NADH para uso na fosforilação oxidativa.
Os ácidos graxos são liberados pelo tecido adiposo e convertido em unidades acetila pelo fígado, que em seguida as exporta na forma de acetoacetato. Como era de se esperar, o acetoacetato também desempenha um papel regulador. Níveis elevados de acetoacetato no sangue significam uma abundância de unidades acetila e provocam redução da velocidade de lipólise no tecido adiposo.
· NÍVEIS ELEVADOS DE CORPOS CETÔNICOS PODEM RESULTAR EM CERTAS CONDIÇÕES PATOLÓGICAS.
A mais comum dessas condições é a cetose diabética em pacientes com diabetes melito insulinodependente. Esses pacientes são incapazes de produzir insulina, o que reduz drasticamente a captação de glicose pelos tecidos e a redução da mobilização de ac graxos pelo tecido adiposo. 
A ausência da insulina ainda tem 2 consequências:
· o fígado não pode absorver glicose e, em consequência, não pode fornecer oxaloacetato para processar a acetil-CoA derivada de ácidos graxos.
· as células adiposas continuam liberando ácidos graxos na corrente sanguínea que são captados pelo fígado e convertidosem corpos cetônicos.
Por conseguinte, o fígado produz grandes quantidades de corpos cetônicos, que são ácidos moderadamente fortes. O resultado consiste em acidose grave. A diminuição do pH prejudica a função tecidual, afetando mais gravemente o sistema nervoso central.
SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
A acetil-CoA não pode ser convertida em piruvato ou em oxaloacetato nos animais. Lembre-se de que a reação que gera acetil-CoA a partir do piruvato é irreversível.
A SINTESE DE AC GRAXOS PODE OCORRER A PARTIR DE CARBOIDRATOS E PROTEÍNAS (parte dessa proteína que for excessiva será convertida em gordura e ser armazenada no tec adiposo).
Os ácidos graxos são sintetizados por um complexo de enzimas denominado ácido graxo sintase. Muitos tecidos, como o fígado (maior quantidade) e o tecido adiposo, são capazes de sintetizar ácidos graxos, e essa síntese é necessária em determinadas condições fisiológicas. 
· A síntese inapropriada de ácidos graxos no fígado de alcoólicos contribui para a insuficiência hepática.
A acetil-CoA, o produto final da degradação de ácidos graxos, é o precursor de praticamente todos os ácidos graxos. O desafio bioquímico é ligar as unidades de dois carbonos e reduzir os carbonos para produzir palmitato, um ácido graxo C16. O palmitato atua então como precursor de uma variedade de outros ácidos graxos. (COMEÇA NO ACETIL-COA E TERMINA COM O ÁC PALMÍTICO).
A SINTESE COMEÇA QUANDO TEM MUITO ATP E ACETIL-COA . TENDO EM VISTA, QUE O CITRATO NÃO SEGUE O CK POR CAUSA DA ALTA QUANTIDADE ATP QUE INIBE A ISOCITRATO DESIDROGENASE. O CITRATO É PORTANTO DESVIADO PARA A SINTESE DE LIPIDIOS.
OS AC GRAXOS SÃO SINTETIZADOS E DEGRADADOS POR VIAS DIFERENTES, por causa dos seus mecanismos. 
A SÍNTESE DE AC GRAXOS COMEÇA com a carboxilação da acetil-CoA a malonil-CoA. Essa reação irreversível constitui a etapa limitante na síntese de ácidos graxos. A síntese de malonil-CoA é catalisada pela acetil-CoA carboxilase, que contém um grupo prostético de biotina
A acetil-CoA carboxilase também é a enzima reguladora essencial para o metabolismo dos ácidos graxos.
A síntese de ácidos graxos consiste em uma série de reações de condensação, redução, desidratação e redução. O sistema enzimático que catalisa a síntese de ácidos graxos saturados de cadeia longa a partir da acetil-CoA, malonil-CoA e NADPH é denominado ácido graxo sintase. A sintase é, na realidade, um complexo de enzimas distintas.
A ACP É UMA PROTEINA CARREADORA DE ACILAS – processo enzimático.
 
A síntese de palmitato requer 8 moléculas de acetil-CoA, 14 moléculas de NADPH e 7 moléculas de ATP.
OS DOIS PRIMEIROS CARBONOS VEM DO ACETIL-COA E OS OUTROS DE 2 EM 2 VEM DA MALONIL-COA.
O CITRATO ATUA COMO CARREADOR DE GRUPOS ACETILA DAS MITOCONDRIAS PARA O CITOPLASMA PARA A SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS.
A SINTESE COMEÇA QUANDO TEM MUITO ATP E ACETIL-COA . TENDO EM VISTA, QUE O CITRATO NÃO SEGUE O CK POR CAUSA DA ALTA QUANTIDADE ATP QUE INIBE A ISOCITRATO DESIDROGENASE. Sendo assim, o citrato mesmo já formado volta com a CoA, VOLTANDO COM OS PRODUTOS: ACETIL-COA E OXALACETATO, SÓ QUE AGORA NO CITOSOL.
Ou seja, há CoA dentro e fora da mitocôndria, ela só não consegue atravessar.
Agora esse ACETIL-COA IRÁ SOFRER UMA SÉRIE DE REAÇÕES QUE A LEVARÁ A SER ACIDO GRAXO.
Já o OXALACETATO:
· O oxaloacetato formado na transferência de grupos acetila para o citoplasma precisa agora retornar às mitocôndrias. A membrana mitocondrial interna é impermeável ao oxaloacetato. Por conseguinte, é necessária uma série de reações de desvio. O aspecto mais importante é que essas reações produzem grande parte do NADPH necessário para a síntese dos ácidos graxos. Em primeiro lugar, o oxaloacetato é reduzido a malato pelo NADH. Essa reação é catalisada por uma malato desidrogenase no citoplasma. 
· Em segundo lugar, o malato sofre descarboxilação oxidativa por uma enzima de malato ligada a NADP+ (também denominada enzima málica).
O piruvato formado nessa reação entra prontamente nas mitocôndrias, onde é carboxilado a oxaloacetato pela piruvato carboxilase.
Por conseguinte, uma molécula de NADPH e gerada para cada molécula de acetil-CoA que é transferida da mitocôndria para o citoplasma. Assim, são formadas 8 moléculas de NADPH, quando 8 moléculas de acetil-CoA são transferidas para o citoplasma para a síntese de palmitato. As outras 6 moléculas de NADPH necessárias para esse processo provêm da via das pentoses fosfato.
O acúmulo dos precursores da síntese de ácidos graxos é um exemplo maravilhoso do uso coordenado de múltiplas vias. O ciclo do ácido cítrico, transporta o oxaloacetato das mitocôndrias, e a via das pentoses fosfato fornece os átomos de carbono e o poder redutor, enquanto a glicólise e a fosforilação oxidativa fornecem o ATP para suprir as necessidades para a síntese de ácidos graxos.
· Os inibidores da ácido graxo sintase podem ser fármacos úteis : A ácido graxo sintase está hiperexpressa na maioria dos tipos de câncer humano, e a sua expressão está correlacionada com a natureza maligna do tumor. Os ácidos graxos não são armazenados como fonte de energia, porém são usados como precursores para a síntese de fosfolipídios, que são então incorporados nas membranas das células cancerosas em rápido crescimento. Pesquisadores intrigados com essa observação testaram inibidores da ácido graxo sintase em camundongos para verificar se os inibidores diminuiriam a velocidade de crescimento do tumor. Com efeito, esses inibidores retardam o crescimento do tumor, aparentemente ao induzir apoptose. Todavia, houve outra observação surpreendente: os camundongos tratados com inibidores da enzima de condensação apresentaram uma notável perda de peso, visto que se alimentavam menos. Por conseguinte, os inibidores da ácido graxo sintase são candidatos atraentes como agentes antitumorais e como fármacos contra a obesidade.
O principal produto da ácido graxo sintase é o palmitato. Nos eucariotos, os ácidos graxos mais longos são formados por reações de alongamento, catalisadas por enzimas na face citoplasmática da membrana do retículo endoplasmático. Essas reações acrescentam sequencialmente unidades de dois carbonos às extremidades carboxila de substratos acil-CoA graxo tanto saturados quanto insaturados. A malonil-CoA é o doador de 2 carbonos no alongamento de acil-CoA graxos. Mais uma vez, a condensação é impulsionada pela descarboxilação da malonil-CoA. 
A ACETIL-COA CARBOLIXASE DESEMPENHA UM PAPEL ESSENCIAL NO CONTROLE DO METABOLISMO DOS ÁCIDOS GRAXOS
O metabolismo dos ácidos graxos é rigorosamente controlado, de modo que a síntese e a degradação são altamente responsivas às necessidades fisiológicas. A síntese de ácidos graxos torna-se máxima quando carboidratos e de energia são abundantes e quando há escassez de ácidos graxos. A acetil-CoA carboxilase desempenha um papel essencial na regulação da síntese e degradação de ácidos graxos. Convém lembrar que essa enzima catalisa a etapa limitante na síntese de ácidos graxos: a produção de malonil-CoA (o doador ativado de dois carbonos). Essa enzima importante está sujeita à regulação tanto local quanto hormonal.
A acetil-CoA carboxilase responde a mudanças em seu ambiente imediato. A acetil-CoA carboxilase é inativada por fosforilação e ativada por desfosforilação.
A proteína quinase dependente de AMP (AMPK) converte a carboxilase em uma forma inativa ao modificar três resíduos de serina. A AMPK é essencialmente um medidor de energia; é ativada pelo AMP e inibida pelo ATP. Assim, a carboxilase é inativada quando a carga energética está baixa. Não ocorre síntese de gorduras quando há necessidade de energia.
A carboxilase também é estimulada alostericamente pelo citrato. O citrato atua de modo incomum sobre a acetil-CoA carboxilase inativa, que ocorre na forma de dímeros inativos isolados. O citrato facilita a polimerização dos dímeros inativos em filamentos ativos. A polimerização induzida pelo citrato pode reverter, em parte, a inibição produzida pela fosforilação. O nível de citrato está elevado quando a acetil-CoA e o ATP estão presentesem grande quantidade, o que significa a disponibilidade de matéria-prima e de energia para a síntese de ácidos graxos. O efeito estimulador do citrato sobre a carboxilase é contrabalançado pela palmitoil-CoA, que está presente em grande quantidade quando do excesso de ácidos graxos. A palmitoil-CoA induz a dissociação dos filamentos em subunidades inativas. A palmitoil-CoA também inibe a translocase que transporta o citrato das mitocôndrias para o citoplasma, bem como a glicose 6-fosfato desidrogenase, que gera NADPH na via das pentoses fosfato.
A acetil-CoA carboxilase também desempenha um papel na regulação da degradação de ácidos graxos. A malonil-CoA, o produto da reação da carboxilase, está presente em altos níveis quando há muitas moléculas de energia. A malonil-CoA inibe a carnitina aciltransferase I, impedindo a entrada de acil-CoA graxos na matriz mitocondrial em momentos de abundância. A malonil-CoA é um inibidor particularmente efetivo da carnitina aciltransferase I no coração e no músculo, tecidos que têm pouca capacidade própria de síntese de ácidos graxos. Nesses tecidos, a acetil-CoA carboxilase pode ser uma enzima puramente reguladora.
A ACETIL-COA CARBOXILASE É REGULADA POR UMA VARIEDADE DE HORMÔNIOS
· A insulina estimula a síntese de ácidos graxos ao ativar a carboxilase, enquanto o glucagon e a epinefrina têm o efeito inverso.
· GLUCAGON E EPINEFRINA
Os hormônios glucagon e epinefrina, que estão presentes em condições de jejum e exercício físico, estimularão a liberação de ácidos graxos e triacilgliceróis nas células adiposas (pq as reservas de glicogênio estavam baixas, porém as de lipídios estão disponíveis), os quais serão liberados no sangue, e, provavelmente, seguiram para as células musculares, onde serão utilizados imediatamente como fonte de energia. Esses mesmos hormônios inibirão a síntese de ácidos graxos ao inibir a acetil-CoA carboxilase, o resultado efetivo consiste em aumentar a inibição pela quinase dependente de AMP. Esse resultado tem sentido fisiológico: quando o nível de energia da célula está baixo, conforme indicado por uma alta concentração de AMP, e o nível de energia do organismo está baixo, conforme indicado pelo glucagon, não ocorre síntese de gorduras. 
A epinefrina, que sinaliza a necessidade imediata de energia, potencializa esse efeito. Por conseguinte, esses hormônios catabólicos interrompem a síntese de ácidos graxos ao manter a carboxilase no estado fosforilado inativo.
· INSULINA
a insulina inibe a mobilização de ácidos graxos e estimula o seu acúmulo como triacilgliceróis pelo músculo e tecido adiposo. A insulina também estimula a síntese de ácidos graxos ao ativar a acetil-CoA carboxilase. Esse hormônio estimula a carboxilase ao estimular a atividade de uma proteína fosfatase, que desfosforila e ativa a acetil-CoA carboxilase. Por conseguinte, as moléculas de sinalização de glucagon, epinefrina e insulina atuam em conjunto sobre o metabolismo dos triacilgliceróis e sobre a acetil-CoA carboxilase, regulando cuidadosamente a utilização e o armazenamento de ácidos graxos.
IMC, CIRCUNFERÊNCIA ABDOMINAL E OBESIDADE
CORRELAÇÃO ENTRE OBESIDADE ABDOMINAL IMC E RISCO CARDIOVASCULAR
 Lizianny Leite Damascena (1), Nelson Pereira Neto(2), Valter Azevedo Pereira (3) Centro de Ciências da Saúde/ Departamento de Educação Física/ PROLICEN
UFPB-PRG XI Encontro de Iniciação à Docência
A obesidade abdominal ou a obesidade andróide, é definida pelo aumento de tecido adiposo na região abdominal, é considerada um fator de risco para diversas morbidades, representando risco individual quando confrontadas com outras formas de distribuição de gordura corporal. O acúmulo de tecido adiposo na região abdominal é reconhecido, principalmente, como fator de risco para doenças cardiovasculares, diabetes e síndrome metabólica. Estudos têm sido consistentes em apontar a circunferência abdominal (CA) como a medida antropométrica melhor correlacionada à quantidade de tecido adiposo visceral. 
De acordo com a análise de risco cardíaco pela gordura visceral, classificam-se valores obtidos nas medidas de circunferência abdominal em mulheres como: 70 cm a 80 cm risco baixo; 91 cm a 99 cm risco moderado e 100 acima risco muito alto
O Índice de Massa Corporal (IMC) é um índice frequentemente utilizado em estudos epidemiológicos, em saúde pública e na área clínica, como preditor de sobrepeso e obesidade, e desnutrição energética em pessoas não atletas, recomendado como indicador nutricional, adotado pela Organização Mundial de Saúde (OMS). classificados como: baixo peso: abaixo de 18,5; Normal: 18,5 a 24,9; Sobrepeso: 25 a 29,9; Obesidade I: 30 a 34,9; Obesidade II: 35 a 39,9; Obesidade mórbida: igual ou acima de 40.
Vale ressaltar que, apesar do IMC ser preciso na maior parte das vezes, ele pode subestimar a gordura corporal, já que o IMC não diferencia a gordura corporal e a massa muscular, que pesa mais do que gordura. È recomendado que os indivíduos sejam avaliados de acordo com três fatores:
· 1-IMC; 
· 2-Circunferência da Abdominal;
· 3- Fatores de risco para doenças associadas à obesidade, tais como pressão alta, colesterol LDL ("ruim") alto, colesterol HDL ("bom") alto, alto índice de açúcar no sangue e fumo
 No inicio da década de 90 foi proposto o índice de conicidade (índice C) como indicador para avaliação da obesidade e distribuição da gordura corporal. Este índice utiliza variáveis como o peso, estatura equacionando o IMC- Índice de Massa Corpórea e circunferência abdominal (VALDEZ 1991)