Fármacos Procinéticos e antieméticos

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FARMACOLOGIA – MOD IX 
Procinéticos e Antieméticos
Antieméticos: contra vômitos
Sistema nervoso entérico: é o sistema nervoso próprio do TGI, presente do esôfago ao ânus 
É composto pelo plexo miontérico (Auerbach) e plexo submucoso (Meissner):
· Plexo miontérico: plexo externo, disposto entre as camadas musculares longitudinais e circular; controla basicamente os movimentos gastrointestinais (peristalse e mistura)
· Plexo submucoso: plexo interno, localizado na submucosa, controla basicamente secreções gastrointestinais e o fluxo sanguíneo local
Neurotransmissores secretados por neurônios entéricos:
· Acetilcolina*
· Noraepinefrina
· Trifosfato de adenosina
· Serotonina*
· Dopamina
· Colicistocinina
· Substância P
· Peptídeo vasoativo intestinal
· Somastotatina
· Outros
Movimentos peristálticos: é uma propriedade inerente, a muitos tubos de músculos lisos, a estimulação em qualquer ponto do intestino pode fazer com que um anel contrátil surja na musculatura, e este anel então percorre o intestino. O maior estímulo da peristalse é a distensão do trato grastrointestinal
Agentes procinéticos
A favor do movimento movimento natural é o movimento peristáltico
Agentes procinéticos são medicações que estimulam a motilidade gastrointestinal de forma coordenada (esôfago ânus) e a velocidade do trânsito de materiais no TGI 
Pode aumentar tanto a velocidade que aumenta o número de evacuações e causa diarreia 
Embora a Ach (quando liberada dos neurônios motores primários no plexo mioentérico) seja o principal mediador imediato da contratilidade muscular, a maioria dos procinéticos clinicamente úteis na verdade atua “acima” desse ponto
Acetilcolina está envolvida na estimulação de fibras a maioria dos procinéticos atuam acima do ponto de ação da acetilcolina, ou seja, atuam no plexo 
Dopamina possuem 5 receptores, os mais importantes são D1 e D2: ao se ligar ao D1 causa excitação e ao D2 causa ação inibitória 
· No tubo digestivo há alta concentração de D2, se a dopamina se liga a ele, a dopamina inibe o plexo, ou seja, inibe a liberação de acetilcolina e o movimento peristáltico diminui 
· Quando quer um agente procinético, aumentar a peristalse, o antagonista bloqueia o D2, deixa de ter inibição e há aumento da peristalse 
· Agonista dopaminérgico 
· Antagonista dopaminérgico (D2): pois bloqueia 
Serotonina: possui os receptores 5HT3 e 5HT4, o 5HT3 causa inibição e o 5HT4 causa excitação
· Para aumentar a peristalse usa-se o antagonista 5HT3, pois bloqueia o 5HT3, a serotonina não se liga a ele
· Para amentar a peristalse se usa agonista 5HT4
No intestino delgado há maior ação da serotonina, no grosso há ação uniforme de todos 
Agentes colinérgicos (usa acetilcolina direto): não existe na prática clínica um fármaco que atua só no TGI
· O nervo vago tem alta afinidade pela acetilcolina, que se estimulado pode causar hipotensão 
· Derivados da colina - os efeitos Ach no músculo liso são mediados em grande parte por 2 tipos de receptores muscarínicos, M2 e o M3, presentes na proporção de 4:1
Antagonistas dos receptores:
· A dopamina está presente em quantidades significativas no trato gastrointestinal e tem vários efeitos inibitórios na motilidade gastrointestinal, incluindo a redução da pressão gástrica e da pressão do esfíncter esofágico inferior
· Os efeitos parecem resultar da supressão da liberação da Ach dos neurônios motores mioentéricos e são mediados pelos receptores de dopamina do subtipo D2
Moduladores do receptor de serotonina:
· A serotonina é uma substância extremamente importante no TGI e está presente nas células enterocromafins da mucosa e nos neurônios do plexo mioentérico; ela influencia a secreção e a atividade motora
· Na mucosa, a 5-HT pode atuar como um hormônio local e iniciar o reflexo peristáltico em resposta à estimulo local
· Receptores 5-HT3 e 5-HT4 estão presentes nos interneurônios inibitórios e excitatórios que fazem sinapse com os neurônios motores primários colinérgicos
Motilina: macrolídeos e eritromicina
A motilina é um hormônio peptídeo de 22 aa encontrados nas células M gastrointestinais bem como em algumas enterocromafins do intestino delgado 
Os efeitos procinéticos da motilina foram incentivadas pela comprovação de que esses efeitos podem ser mimetizados pela eritromicina
· Azitromicina, claritromicina e eritromicina 
· Seu efeito colateral é o aumento da peristalse, causando dor abdominal do tipo cólica 
· Pode ser usado doses baixas desses medicamentos para aumentar a motilidade 
Náusea
A náusea pode preceder o vômito, mas essa associação nem sempre está presente
· Durante o estado nauseoso, o paciente apresenta fenômenos vasos motores como: palidez cutânea, sudorese, hipotensão, taquicardia
· Utiliza soro fisiológico para tirar o paciente do estado de hipotensão 
Vômito
É a expulsão reflexa e forçada do conteúdo gástrico pela boca movimento antiperistáltico 
O centro do vômito no tronco encefálico localiza-se na formação reticular medular lateral e coordena o ato complexo do vômito, através de interações com os nervos cranianos VIII e X e as redes do trato solitário, da salivação e vasomotor
Fontes de influxos aferentes para o centro do vomito:
· Zona de gatilho quimiorreceptora IV Ventrículo, fora da barreira hematoencefálica, é rica em receptores: dopaminérgicos D2, serotominérgicos 5-HT3, receptores opiódes
· O sistema vestibular é importante na cinetose através do nervo crâniano VIII. Rico em receptores muscarínicos e histamínicos H1
· A irritação da faringe, inervada pelo nervo vago, provoca resposta a ânsia proeminente
· Os aferentes vagais e entéricos na mucosa TGI são ricos em receptores 5-HT3
· O SNC desempenha um papel no vômito como é visto em alguns distúrbios psiquiátricos, estresse, ânsia e antecipação do vômito antes da quimioterapia
Antagonista 5-HT3
Ondansetrona (vonau)
Farmacocinética: possui ação antiemética através do bloqueio dos receptores 5-HT3 periféricos nos aferentes vagais intestinais
· VO: a facilidade de absorção bucal é melhor pois não ocorre risco de ser eliminado pelo vômito, 
· Meia vida de 4-9 horas (uso de 8/8)
· Eliminação através excreção renal e biliar
· Metabolização hepática
A ação antiemética aos vômitos de origem vagal 
O bloqueio central dos receptores 5HT3 centrais e na zona de gatilho desempenha papel importante 
Efeitos colaterais: constipação, diarreia, cefaleia, tontura, não causa alterações comportamentais (sonolência)
Fenotiazinas e butirofenonas
Nunca usados na prática clínica como antieméticos 
· Fenotiazina: prometazina (anti-histamínico) promergan 
· Butirofenonas: droperidol (droperidol) 
São agentes antipsicóticos que podem ser utilizados pelas suas poderosas propriedades antieméticas
As propriedades são mediadas através da inibição dos receptores dopamínicos e muscarínicos. As propriedades sedativas devem-se à atividade anti-histamínica
Benzamidas
Procaínamidas: metoclopramida, bromoprida
- Metoclopramida (plasil)
· Seu mecanismo de ação resulta do antagonismo dos receptores dopaminérgicos, agonismo 5HT-4 e ainda antagonismo 5 HT-3
· Efeitos colaterais: aumenta o tônus do esfíncter esofágico inferior e estimula as contrações do antro gástrico e do intestino delgado, não possui efeitos clinicamente significativos na motilidade do intestino grosso
· VO, IM e EV 
· Não recomendada para menores de 18 anos a nível ambulatorial associada a morte súbita em adolescentes e crianças 
Trimetobenzamida: Domperidona
- Domperidona
· Antagonista da dopamina com penetração barreira hematoencefálica lenta
· Efeitos colaterais: hiperprolactinemia, galactorréia (saída de secreção pelo mamilo fora do período de amamentação), reações extrapiramidais (disartria), agitação
Anti-histamínico
Difenidramina: dimenidranato (dramin) 
Ciclizina (uso na hiperêmese gravídica)
· Bloqueiam os receptores H1 impedindo a ativação do centro do vômito por impulsos aferentes gerados em diferentes locais do organismo
· São utilizados para evitar ou coibir estados nauseosos e/ou vômitos desencadeados pela cinetose ou labirintopatias
· Efeitoscolaterais: sonolência, boca seca, cefaléia, excitação paradoxal (ocorre em criança ou idoso, ocorre agitação) 
Obs: Dramin B6 é usado para tratamento da labirintite, vitamina B6 é usada para diminuir a inflamação gerada no nervo vestíbulo-coclear
Anticolinérgicos
Hidrobrometo de hioscina: Escopolamina (buscopan)
Obs: Buscopan composto tem dipirona associado 
· Inibem ação muscarínicas da aceticolina na região do centro do vômito
· Também causam hipomotilidade do tubo digestivo diminui a motilidade, não causa peristalse nem anti-peristalse 
· Recomendado para cinetose 
· Não usar para diarreias de origem infecciosa!!
Efeitos colaterais: diminuição salivação e da sudorese, diminuição das secreções brônquicas, dilatação pupilar, taquicardia, retenção urinária e prisão de ventre 
Outros antieméticos:
· Benzodiazepínicos e antidepressivos tricíclicos
· Corticóide: dexametasona e a metilprednisolona