Farmacologia colinérgica

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Farmacologia colinérgica 
A farmacologia colinérgica são drogas que influenciam as junções neuro efetoras parassimpáticas pós-ganglionares e gânglios autônomos por efeitos semelhantes à acetilcolina ou bloqueadores da acetilcolina.
Divisão do Sistema Nervoso
O sistema nervoso está dividido em duas seções anatômicas: o sistema nervoso central (SNC), e o sistema nervoso periférico, que inclui os neurônios localizados fora do cérebro e da medula espinal – ou seja, qualquer nervo que entra ou sai do SNC. O sistema nervoso periférico está subdividido nas divisões eferente e aferente. Os neurônios eferentes transportam os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal para os tecidos periféricos, e os neurônios aferentes trazem as informações da periferia para o SNC. 
SISTEMA NERVOSO SIMPATICO
· NORADRENALINA
· Efeitos da estimulação da divisão simpática: Os efeitos da estimulação do simpático são o aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial, a mobilização de reservas de energia do organismo e o aumento do fluxo sanguíneo para os músculos e o coração, desviando-o da pele e dos outros órgãos internos. A estimulação simpática resulta em dilatação das pupilas e dos brônquios. Ela também afeta a motilidade GI e a função da bexiga e dos órgãos sexuais.
· Reação de luta ou fuga: As alterações experimentadas pelo organismo durante emergências são referidas como reações de luta ou fuga. Essas reações são iniciadas tanto por ativação simpática direta dos órgãos efetores quanto por estimulação da medula suprarrenal, liberando epinefrina e, em menor extensão, norepinefrina.
SISTEMA NERVOSO PARASSIMPATICO
· ACETILCOLINA
A divisão parassimpática está envolvida com a manutenção da homeostasia do organismo. Localização Crânio- sacral.
NEUROTRANSMISSORES
Os neurotransmissores difundem-se rapidamente pela fenda ou pelo espaço sináptico (sinapse) entre os neurônios e combinam-se com receptores específicos na célula pós-sináptica (alvo).
Tem como padrão serem substâncias que são produzidas e armazenadas dentro dos neurônios, ficam guardadas dentro das vesículas esperando o estimulo para serem liberados, por isso eles têm respostas muito rápidas. 
· Tipos de neurotransmissores: Embora mais de 50 moléculas sinalizadoras tenham sido identificadas no sistema nervoso, norepinefrina (e epinefrina), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina e ácido γ-aminobutírico (GABA) estão envolvidos mais comumente com as ações dos fármacos terapeuticamente úteis. Cada uma dessas substâncias sinalizadoras se liga a uma família especifica de receptores. A acetilcolina e a norepinefrina são os principais sinalizadores químicos no SNA, e uma ampla variedade de neuro- transmissores funciona no SNC.
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos( se encontram na Junção neuromuscular, SNC e SN Autônomo) envolve seis etapas sequenciais: 
1) síntese
Acontece dentro do neurônio. A colina é transportada do liquido extracelular para o citoplasma do neurônio colinérgico, se junta com a Acetil-CoA e a Acetiltransferase faz a junção das duas formando a Acetilcolina (ACh)
2) armazenamento
A ACh é empacotada em vesículas pré-sinápticas, dentro do neurônio. 
3) liberação
Quando tem algum comando se faz a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular e a liberação do seu conteúdo no espaço sináptico, por meio do processo de exocitose de vesículas, o qual envolve diversas substâncias, dentre elas o íon cálcio. Essa liberação pode ser bloqueada pela toxina botulínica. 
4) ligação da ACh ao receptor
A ACh liberada das vesículas sinápticas difunde-se através do espaço sináptico e se liga a receptores pós-sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na membrana do neurônio que liberou a ACh ou a outros receptores-alvo pré-sinápticos. Os receptores pós-sinápticos colinérgicos na superfície dos órgãos efetores são divididos em duas classes: muscarínicos e nicotínicos. 
5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica
O sinal no local efetor pós-juncional termina rapidamente devido à hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase formando colina e acetato na fenda sináptica 
6) reciclagem de colina e acetato
A colina pode ser receptada por um sistema de captação de alta afinidade acoplado ao sódio que transporta a molécula de volta para o neurônio. Ali, ela é acetilada em ACh, que é armazenada até a liberação por um potencial de ação subsequente.
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos). Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alcaloide que está presente em certos cogumelos venenosos, além da Pilocarpina e o Carbacol. Porém, os receptores muscarínicos apresentam baixa afinidade pela nicotina. Há cinco subclasses de receptores muscarínicos. Esses receptores se localizam em gânglios do sistema nervoso periférico e em órgãos efetores autônomos, como coração, músculos lisos, cérebro e glândulas exócrinas. Embora os cinco subtipos sejam encontrados nos neurônios, receptores M1 também são encontrados nas células parietais gástrica e cérebros; M2, nas células cardíacas e nos músculos lisos; M3, na bexiga, nas glândulas exócrinas e no músculo liso; M4 no cérebro; e M5 no cérebro.
Os tipos M1, M3 E M5 são estimulatórios (Gq);
Os quais, por sua vez, ativa a fosfolípase C. Que ativa uma cascata, levando ao aumento do cálcio intracelular.
Os tipos M2 e M4 são inibitórios (Gi);
Em contraste, a ativação do subtipo M2 no músculo cardíaco estimula a proteína G, denominada Gi, a qual inibe a adenililciclase e aumenta a condutância do K+. O coração responde diminuindo a velocidade e a força de contração.
 Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos, além de ligarem a ACh, reconhecem a nicotina. O receptor nicotínico é composto de cinco subunidades e funciona como um canal iônico disparado pelo ligante (ionotropico). A ligação de duas moléculas de ACh provoca uma alteração conformacional que permite a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula efetora, abrindo canais de cálcio. Os receptores nicotínicos estão localizados no SNC, na suprarrenal ou adrenal, nos gânglios autônomos e na junção neuromuscular (JNM) nos estímulos musculares esqueléticos e em todos os pontos pós- sinápticos.
EFEITOS PARASSIMPATICOS NOS ORGÃOS
para ter um efeito o fármaco precisa ser agonista daquele receptor
OLHOS
ACh (agonista principal) se liga ao M3 a pula contrai (miose), há a acomodação da visão para perto. Consegue reduzir a pressão intra-ocular esse agonista causa o aumento de secreção lacrimal, pois o parassimpático estimula secreção de nossas glândulas.
CORAÇÃO 
O coração, também possui receptores muscarínicos, do tipo 2, M2. Como vimos, esse receptor está ligado à proteína Gi, tendo caráter inibitório. Esses receptores estão localizados principalmente nos nódulos, e, assim, a ação da Ach no coração é a redução de frequência cardíaca, promovendo bradicardia e ainda redução da força de contração.
MUSCULATURA LISA
Todos os tipos de musculo liso se contraem, é o M3. 
VASOS SANGUINEOS
Os vasos sanguíneos possuem receptor M3, porém NÃO possuem inervação parassimpática, por isso os vasos vão dilatar.
PULMÃO 
Os brônquios, por atuação parassimpática em M3, sofrem contração, promovendo, então, a broncoconstrição. 
TRATO URINARIO
A bexiga e os esfíncteres vesicais sofrem influência parassimpática. A bexiga possui receptor M3 e, ao se ligar a ele, a Ach promove contração do músculo detrusor, contraindo, assim, a bexiga. Já os esfíncteres possuem receptor M2, e, quando a Ach se liga a ele, promove seu relaxamento. Esses dois processos, em conjunto, promovem a micção. 
TRATO GASTRINTESTINAL
O receptor M3, aumenta o peristaltismo e o relaxamento dos esfíncteres, e o receptor M1 aumenta a secreção gástrica, com isso melhora digestão e a evacuação
PENIS
O pênis contém vasos localizados nos corpos cavernosos, os vasos cavernosos que possuem receptor M3.Quando eles são ativados, ocorre produção de óxido nítrico pelas células endoteliais, e essa substância promove vasodilatação, o que leva ao aumento de sangue no pênis, ocasionando a ereção.
GLANDULAS
Estimula a secreção de nossas glândulas exócrinas, pela ação da acetilcolina em M3, e além da glândula lacrimal, há estímulo das glândulas sudoríparas que promovem termorregulação.
As glândulas salivares também são estimuladas, promovendo uma salivação abundante. Há estimulo do pâncreas exócrino; aumento de secreções digestivas, e secreções nasofaríngeas. Ou seja, aumento global da atividade das glândulas exócrinas.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Os efeitos colinérgicos também acontecem no sistema nervoso central, e eles são: Funções cognitivas, como a memória, excitação, hipotermia e o aumento da atividade motora.
AGONISTAS MUSCARINICOS 
ESTERES DA COLINA
· Acetilcolina
 A ACh tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações incluem os itens descritos a seguir:
1.Diminuição da frequência e do débito cardíaco
2.Diminuição da pressão arterial
3.No trato gastrintestinal (TGI), a ACh aumenta a secreção salivar e estimula as secreções e a motilidade intestinal. 
4.As secreções bronquiais também são aumentadas.
5.No trato geniturinário, a ACh aumenta o tônus do músculo, causando micção.
6.No olho, a ACh estimula a contração do músculo ciliar para a visão próxima e contrai o esfíncter da pupila, causando miose. 
· Metacolina 
É um agente broncoconstritor colinérgico. Actua estimulando certas fibras nervosas do pulmão, o que causa espasmos musculares das vias aéreas. A Solução de metacolina é utilizada apenas durante os testes de função pulmonar, para determinar se um paciente tem asma.
· Carbacol
Ações: O carbacol tem amplos efeitos nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal devido à sua atividade estimulante ganglionar, podendo primeiro estimular e depois deprimir esses sistemas. Ele pode causar liberação de epinefrina da suprarrenal por sua ação nicotínica. Instilado localmente no olho, o carbacol mimetiza os efeitos da ACh, causando miose e espasmo de acomodação, no qual o músculo ciliar permanece em um estado constante de contração.
Usos terapêuticos: Devido a sua alta potência, inespecificidade por receptor e duração de ação relativamente longa, o carbacol raras vezes é usado em terapêutica, exceto no olho, como fármaco miótico no tratamento do glaucoma, por causar contração pupilar e diminuição da pressão intraocular.
Efeitos adversos: Nas doses usadas em oftalmologia, ocorre pouco ou nenhum efeito adverso.
· Betanecol
Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e no TGI. Tem duração de ação de cerca de 1 hora. Utilizada em retenção urinaria. São mal absorvidos no TGI.
1.Ações: O betanecol estimula diretamente os receptores muscarínicos, aumentando a motilidade e o tônus intestinal. Ele também estimula o músculo detrusor da bexiga e relaxa os músculos e o esfíncter. Esses efeitos provocam a micção.
2.Aplicações terapêuticas: No tratamento urológico, o betanecol é usado para estimular a bexiga atônica, 
particularmente na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. O betanecol também pode ser usado no tratamento da atonia neurogênica, bem como no megacolo do intestino.
3.Efeitos adversos: O betanecol causa os efeitos da estimulação colinérgica generalizada, que incluem sudoração, salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, náuseas, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. 
ALCALOIDES NATURAIS 
· Pilocarpina
Penetra no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocarpina apresenta atividade muscarínica e é usada primariamente em oftalmologia.
Ações: Aplicada localmente no olho, a pilocarpina produz rápida miose e contração do músculo ciliar. Quando o olho está em miose, ocorre espasmo de acomodação. A visão se torna fixa para uma distância particular, tornando impossível a focalização. A pilocarpina é um dos mais potentes estimulantes das secreções, como suor, lagrimas e saliva, mas seu emprego para esses efeitos é limitado devido à sua falta de seletividade. 
Usos terapêuticos no glaucoma: A pilocarpina é usada no tratamento do glaucoma e é o fármaco de escolha na redução emergencial da pressão intraocular. Essa ação ocorre em minutos, dura de 4 a 8 horas e pode ser repetida. A ação miótica da pilocarpina também é útil na reversão da midríase devido à atropina.
Efeitos adversos: A pilocarpina pode causar visão turva, cegueira noturna e dor na testa. A intoxicação com esse fármaco se caracteriza pelo exagero de vários efeitos parassimpáticos, incluindo sudoração (diaforese) e salivação. Os efeitos são similares àque- les produzidos pelo consumo de cogumelos do gênero Inocybe. A administração parenteral de atropina, em dosagem que consegue atravessar a barreira cerebrospinal, é usada para antagonizar a toxicidade da pilocarpina.
· Muscarina
Substancia presente no cogumelo Amanita muscaria, cujo principal efeito sobre o sistema nervoso humano é a contração das pupilas.
ANTAGONISTAS MUSCARINICOS
· Atropina
Liga-se competitivamente à ACh e impede sua ligação a esses receptores. A atropina atua central e perifericamente. Em geral, seus efeitos duram cerca de 4 horas, exceto quando é aplicada topicamente no olho, onde seu efeito pode durar dias. Os órgãos neuroefetores têm sensibilidade variável à atropina. Os efeitos inibidores mais intensos ocorrem nos brônquios e nas secreções de suor e saliva, M1 e M3.
Ações:
Olho: A atropina bloqueia toda a atividade muscarínica no olho, resultando em midríase persistente (dilatação da pupila), ausência de resposta à luz e cicloplegia (incapacidade de focar a visão para perto). Em pacientes com glaucoma, a pressão intraocular pode aumentar perigosamente.
Trato gastrintestinal (TGI): A atropina pode ser usada como antiespasmódico para reduzir a atividade do TGI, relaxa a musculatura lisa, M3.
Sistema cardiovascular: A atropina produz efeitos divergentes no sistema cardiovascular, dependendo da dose. Em doses baixas, o efeito predominante é a diminuição da frequência cardíaca. Esse efeito resulta do bloqueio dos receptores M nos neurônios pré- sinápticos inibitórios, permitindo assim aumento da liberação de ACh. Dosagens mais altas de atropina causam aumento progressivo na frequência cardíaca
(taquicardia) pelo bloqueio dos receptores M2 no nódulo sinoatrial.
Secreções: A atropina bloqueia os receptores muscarínicos nas glândulas salivares, produzindo xerostomia (secura da boca). As glândulas salivares são muito sensíveis à atropina. As glândulas sudoríparas e lacrimais são afetadas de modo similar. (a inibição da secreção de suor pode causar elevação da temperatura corporal, o que pode ser perigoso em crianças e idosos.) M3
Usos terapêuticos:
- Oftálmico
- Antiespasmódico.
- Cardiovascular
- Antissecretor: 
- Antagonista de agonistas colinérgicos: A atropina é usada no tratamento da intoxicação com organofosforados (inseticidas, gases de nervos), das dosagens excessivas de anti-colinesterásicos usados na clínica, e de alguns tipos de envenenamentos por cogumelos. Doses maciças de atropina podem ser necessárias durante um longo período para neutralizar o envenena- mento. A capacidade que a atropina tem de entrar no sistema nervoso central (SNC) é de particular importância no tratamento de efeitos
tóxicos centrais de anticolinesterásicos. 
USOS CLINICOS
Tratamento de bradicardia – Atropina
Dilatação pupilar – Tropicamida, atropina e ciclopentolado
Intoxicações – Atropina
Tratamento de asma – Ipratropio
Ação antiespasmódica – Escopolamina
Diminuição da secreção gástrica – Pirenzepina
Incontinência urinaria – Darifenacina
ANTICOLINESTARASICO
São substâncias que atuam por meio da inibição da enzima Acetilcolinesterase, resultando em acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica, potencializando os efeitos Parassimpáticos. Os anticolinesterásicossomente bloqueiam a enzima, mas sem a acetilcolina, o simples bloqueio da enzima não tem resposta farmacológica. O efeito farmacológico dos anticolinesterásicos se deve a ação da acetilcolina, atuando mais tempo nos seus receptores.
Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica pertencem a três grupos principais, de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo, que determina a sua duração de ação, sendo classificados como de ação curta, de duração média e anticolinesterásicos irreversíveis.
· Hios