HPV e Câncer Cervical

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Julia Ribeiro Prata Medicina IX de Julho 
Papilomavirus 
humano HPV 
Vírus oncogênicos 
Vírus com capacidade de modificar 
o acido nucleico, formando 
associação estável com o genoma 
da célula hospedeira, mudando sua 
estrutura e função no organismo 
Os oncogenes virais são 
fragmentos de DNA de vírus 
tumorais que induzem a divisão 
descontrolada da célula hospedeira 
A maioria dos vírus oncogênicos 
codifica a informação para divisões 
ilimitadas. Essas mutações alteram 
o material codificado por estes 
genes, iniciando o processo de 
carcinogênese 
 
HPV 
Família: Papillomaviridae 
 
 
Gênero: Alphapapillomavirus, 
Betapapillomavirus, 
Gammapapillomavirus 
Altamente espécie-específico 
Estrutura: capsídeo icosaedrico 
(L1 e L2), DNA dupla fita circular 
epissomal (8Kb) 
HPV -> genes e suas 
funções 
Uma região precoce E que codifica 
as proteínas oncogênicas 
Uma região tardia que codifica 2 
proteínas do capsídeo viral L1 e L2 
Uma região regulatória 
responsável pela replicação viral 
Genótipos 
200 genotipos de HPV podem 
causar infecção no homem, sendo 
45 envolvidos em ISTs 
32 genotipos de baixo risco (não 
oncogênicos) -> verrugas genitais 
HPV 6, 11, 42, 43 e 44 
13 genotipos de alto risco 
(oncogênicos), não causam 
verrugas genitais -> HPV 16, 18, 
31, 33, 35, 45 e 45 
 
Manutenção viral – 
tropismo 
A infecção pelo HPV é bastante 
comum e geralmente de pouca 
significância clinica (80% a 90% 
resolução espontânea no primeiro 
ano) 
 
 
 
 
Mecanismos da transmissão 
e aquisição do HPV 
Contato direto 
Contato sexual -> por intermédio 
de intercurso sexual (genital-
genital, oral-genital, manual-
genital) 
O uso do preservativo pode 
reduzir o risco, mas não é 
totalmente seguro 
Rotas não sexuais -> transmissão 
vertical (rara), objetos (roupas 
intimas, luvas cirúrgicas, fórceps 
para biopsias, etc) 
Tipos oncogênicos de HPV 
99% dos casos associados à 
infecção pelo HPV (etiologia 70% 
HPV 16, 18) 
4° causa de morte por câncer em 
mulheres 
Brasil : 16710 casos por ano; 
6525 mortes por ano (INCA, 
2019) 
Doença totalmente prevenível -> 
detecção precoce possibilita 100% 
de cura 
Ciclo de replicação do 
HPV 
Ligado ao ciclo de vida do 
ceratinócito e da célula epitelial da 
pele e mucosa 
Adsorção -> L1 do HPV: 
proteoglicanos de heparina ou 
integrina α6 da célula hospedeira 
Infecção pelo HPV -> promove o 
crescimento da camada basal, 
aumentando o número de células 
espinhosas (acantose) 
Essas alterações tornam a pele 
mais espessa e promovem a 
produção de ceratina 
(hiperceratose), formando assim 
projeções epiteliais (papilomatose) 
A mais grave manifestação do 
vírus é o câncer cervical 
À medida em que a célula da pele 
infectada amadurece e se direciona 
para a superfície ocorre a 
liberação viral com as células 
mortas da camada superior 
 
Replicação acompanha 
diferenciação celular 
Epitélio estratificado pavimentoso 
 
Integração do genoma viral 
Papilomavírus de alto risco -> 
integração do genoma viral ao 
DNA celular 
Ruptura próxima ao gene E2 -> 
perda da função 
 
 
Mecanismo molecular de ação dos 
oncogenes virais 
O gene E2 regula a expressão dos 
oncogenes virais E6 e E7 
 
Interação de oncoproteínas virais 
com proteínas supressoras de 
tumor do hospedeiro -> E6 – p53; 
E7 – pRb 
Proteínas do HPV – E6 
HPV E6 se fixa e degrada o 
produto proteico do p53, livrando 
a célula da regulação negativa da 
p53 -> ubiquitinição 
P53 em células em G1 e a indução 
apoptótica do p53 pós mutação -> 
inativo por E6 
Estudos em pacientes com 
neoplasias HPV+ mostram que 
essas neoplasias raramente 
contêm p53 mutado 
 
 
Proteínas do HPV – E7 
A função principal do gene E7 dos 
HPV de alto risco é desregular a 
maquinaria do ciclo celular da 
célula infectada 
A proteína E7 liga-se as proteínas 
da família pRb mimetizando uma 
fosforilação 
Essa interação permite que a E2F 
atue na ativação constitutiva dos 
fatores transcricionais, o que 
levaria à progressão celular 
 
História natural da 
infecção pelo HPV de alto 
risco e sua potencial 
progressão para o câncer 
cervical 
 
Rastreamento das lesões 
pré-malignas: triagem 
clínica 
O diagnóstico baseia-se no teste 
papanicolau, colposcopia, 
histopatologia e biologia molecular 
(única maneira de identificar qual 
agente etiológico. PCR, 
genotipagem, captura hibrida; são 
métodos complementares não 
usados na rotina) 
 
 
Citopatologia ou teste 
Papanicolau 
Coleta-se as células no colo do 
útero, faz esfregaço na lamina e 
aplica a coloração de Papanicolau 
 
 
Legenda imagem 
a: coilcocitose (vacúolos de 
proteínas virais, a coloração fica 
mais clara); b: binucleação; c: 
disceratose (aumento da produção 
de queratina, manchas escuras na 
célula) -> indícios de que o tecido 
está sendo infectado por um vírus 
 
 
 
Colposcopia 
Visualização através de uma lupa, 
diretamente, o colo uterino 
Possível visualizar a presença de 
lesões 
 
ASCUS -> resultados do 
exame citopatológico 
 
Quando solicitar métodos 
moleculares ? 
Laudos inconclusivos, lesões 
persistentes, pacientes com 
recidivas e histórico familiar 
São exames caros; não 
recomendado pelo MS; teste 
DNA-HPV não deve ser utilizado 
como screening em mulheres < 30 
anos; pode ser utilizado no manejo 
No homem é feito na região da 
glande peniana 
 
de pacientes com ASCUS; o 
screening para HPV de baixo risco 
não tem nenhuma utilidade 
Não pedir na rotina! Causa uma 
preocupação/desespero, além de 
grande impacto psicossocial para a 
mulher (em casos positivos para 
HPV alto risco) 
Se detectado HPV de alto risco 
-> tranquilizar o paciente, 
acompanhamento de 6 em 6 meses, 
iniciar tratamento e triagem do 
parceiro sexual 
PCR 
Identifica a sequência de DNA 
viral a partir de uma sequência 
conhecida – primer (detecção do 
DNA viral e expressão do RNAm 
de E6 e E7) 
 
Captura hibrida 
Mais barato 
Hibridização entre o DNA do vírus 
e sondas para vírus de baixo e alto 
risco presentes em um coquetel de 
reagentes 
 
Prevenção 
Preservativo previne 100% dos 
casos de câncer cervical e 80% a 
90% dos casos de condiloma 
Mudança do comportamento 
sexual 
Eliminação dos fatores de risco 
Diagnostico precoce 
Vacinação 
 
Vacinas 
Já presentes no Plano Nacional de 
Imunização 
Vacinas proteinas L1 de capsídeo: 
Gardasil (tetravalente: 06, 11, 16 e 
18) e Cervarix (bivalente: 16-18) 
Vacina recombinante: 
administração por via 
intramuscular IM