Farmacologia dos Anticonvulsivantes

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Anticonvulsivantes
Vanessa Silva | FV3| MED UFAL
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Classes e agentes farmacológicos
A abordagem atual para tratar um paciente com epilepsia depende, em parte, do tipo de convulsão apresentada pelo paciente. Um esquema apropriado de fármacos antiepilépticos deve considerar se o paciente está apresentando convulsões focais, com ou sem generalização secundária, ou convulsões primariamente generalizadas. Além disso, para pacientes que apresentam convulsões focais, procura-se também determinar se as convulsões são causadas por uma lesão focal identificável, passível de remoção cirúrgica ou ablação por outros meios. 
No que concerne ao mecanismo envolvido, a eficácia dos fármacos antiepilépticos (FAE) depende da manipulação da atividade dos canais iônicos. Conforme discutido anteriormente, a proteção fisiológica contra descargas repetitivas ocorre por meio de inibição em dois níveis: celular (p. ex., inativação dos canais de Na + ) e de rede (p. ex., inibição mediada pelo GABA). 
Por conseguinte, os FAE atualmente disponíveis são classificados em quatro categorias principais, a saber: 
(1) fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de Na + ; 
(2) fármacos que inibem os canais de cálcio; 
(3) fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA; e 
(4) fármacos que inibem os receptores de glutamato. 
Embora os FAE sejam divididos em várias classes com base em seus mecanismos diferentes, é importante ter em mente que a eficácia terapêutica de muitos dos FAE é apenas parcialmente explicada pelos mecanismos conhecidos a serem descritos mais adiante, principalmente pelo fato de que esses fármacos atuam de modo pleiotrópico. Por exemplo, o ácido valproico estabiliza os canais de Na+, porém o fármaco também exerce um efeito sobre os canais de cálcio do tipo T e também pode ter efeitos sobre o metabolismo do GABA. Por conseguinte, embora estudos in vitro possam sugerir que um fármaco seja mais apropriado para o tratamento de um tipo específico de convulsão, outros tipos de convulsões também podem responder a esse mesmo fármaco. (Um benefício da pleiotropia reside no fato de que muitos dos fármacos são intercambiáveis, e o grau de redução dos efeitos adversos frequentemente constitui o principal critério clínico subjacente na escolha do FAE.) A classificação a seguir é apresentada apenas para maior simplicidade e baseia-se no alvo primário do fármaco. 
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de Na +
Cada neurônio no cérebro está equipado com os mecanismos necessários para impedir uma descarga rápida e repetitiva. Conforme assinalado anteriormente, a despolarização da membrana neuronal resulta em desativação dos canais de sódio. Essa inativação do canal de Na + proporciona um ponto de controle essencial na prevenção de descargas repetitivas dentro de um foco de convulsão potencial. 
Os FAE fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, lacosamida eácido valproico atuam diretamente sobre os canais de Na + (Figura 15.6A) para elevar a inativação do canal, aumentando, assim, a inibição em nível de uma única célula.
Em geral, os fármacos antiepilépticos que atuam sobre os canais de Na+ exibem acentuada especificidade para o tratamento das convulsões focais e generalizadas secundárias. 
Essa propriedade é compatível com seu perfil molecular. Os bloqueadores dos canais de Na + atuam de modo dependente do uso, apresentando muita semelhança com a ação da lidocaína sobre os nervos periféricos 
Por conseguinte, os neurônios que disparam rapidamente mostram-se particularmente suscetíveis à inibição por essa classe de fármacos. Por outro lado, muitos bloqueadores dos canais de Na + (sobretudo os que atuam apenas no canal de Na + , como a fenitoína) exercem pouco efeito sobre as crises de ausência. Presumivelmente, as células talamocorticais ativadas durante uma crise de ausência apresentam frequência lenta de disparo, de modo que os bloqueadores dos canais de Na + não exercem um efeito dependente do uso sobre os canais de Na + dessas células.
Fenitoína
A fenitoína atua diretamente sobre os canais de Na + , diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativado para o estado fechado. Conforme descrito anteriormente, o canal de Na + existe em três conformações – fechada, aberta e inativada –, e a probabilidade de um canal existir em cada um desses estados depende do potencial de membrana
Ao diminuir a velocidade de recuperação do estado inativado para o estado fechado, a fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva. 
O efeito resultante consiste na estabilização do foco de convulsão ao impedir o desvio despolarizante paroxístico (DDP) que inicia a convulsão focal. Além disso, a fenitoína impede a rápida propagação da atividade convulsiva para outros neurônios, o que explica sua eficácia nas convulsões secundariamente generalizadas.
Um aspecto importante é o fato de que a fenitoína atua sobre os canais de Na + de maneira dependente do uso. Por conseguinte, apenas os canais que estão abertos e fechados em alta frequência (i. e., os envolvidos no DDP) têm probabilidade de serem inibidos. Essa dependência do uso diminui os efeitos da fenitoína sobre a atividade neuronal espontânea e evita muitos dos efeitos adversos observados com os potencializadores de GABAA (que não são dependentes do uso). Por causa de seu bloqueio dependente do uso, bem como de sua capacidade de impedir a descarga rápida súbita, a fenitoína constitui um importante fármaco na escolha do tratamento das convulsões focais e convulsões tônico-clônicas. Ela não é utilizada nas crises de ausência. 
A farmacocinética e as interações medicamentosas complexas da fenitoína desempenham um papel decisivo na escolha entre fenitoína e fármacos de ação semelhante, como a carbamazepina. Mais de 95% da fenitoína ligam-se à albumina plasmática. 
A fenitoína é inativada por seu metabolismo no fígado e, em doses típicas, apresenta meia-vida plasmática em torno de 24 h. O metabolismo da fenitoína exibe propriedades de cinética de saturação, em que pequenos aumentos na dose podem produzir elevações acentuadas e frequentemente imprevisíveis em sua concentração plasmática 
Esses aumentos nas concentrações plasmáticas de fenitoína aumentam o riscode efeitos adversos, incluindo ataxia, nistagmo, descoordenação, confusão, hiperplasia gengival, anemia megaloblástica, hirsutismo, traços faciais mais grosseiros e exantema cutâneo sistêmico. A inativação da fenitoína pelo sistema enzimático microssômico P450 hepático é suscetível a sua alteração por diversos fármacos. 
Os fármacos que inibem o sistema P450, como cloranfenicol, cimetidina, dissulfiram e isoniazida, aumentam as concentrações plasmáticas de fenitoína. A carbamazepina, um fármaco antiepiléptico que induz o sistema P450 hepático, aumenta o metabolismo da fenitoína, reduzindo, assim, as concentrações plasmáticas de fenitoína quando ambos os fármacos são usados concomitantemente. De modo semelhante, dada sua capacidade de induzir o sistema P450 hepático, a fenitoína aumenta o metabolismo de fármacos que são inativados por esse sistema. Alguns desses fármacos incluem contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina, ciclosporina, metadona e levodopa.
Carbamazepina
Embora não seja estruturalmente relacionada com a fenitoína, a carbamazepina parece exercer sua atividade anticonvulsivante de maneira semelhante à da fenitoína. Com efeito, a carbamazepina é um bloqueador dos canais de Na+, que diminui a velocidade de recuperação dos canais de Na + do estado inativado para o estado fechado. O efeito produzido consiste na supressão do foco da convulsão (ao impedir o DDP) e na prevenção da rápida propagação da atividade a partir do foco convulsivo. Um metabólito da carbamazepina, a 10,11-epoxicarbamazepina, também atua ao retardar a recuperação dos canais de Na + e pode ser responsável por alguns dos efeitos terapêuticos do fármaco.
A carbamazepina constitui, com frequência, o fármaco de escolha para as convulsões focais, em decorrência de sua dupla ação na supressão dosfocos convulsivos e na prevenção da propagação da atividade. A carbamazepina foi escolhida para o tratamento das convulsões de Rob porque o tumor constituiu um foco específico para o início da convulsão, e a carbamazepina tende a ser o fármaco mais efetivo para impedir a propagação da atividade a partir desse foco. A meia-vida da carbamazepina inicialmente é de 10 a 20 h, porém é ainda mais reduzida com o tratamento crônico (por causa de indução do P450), exigindo o uso de várias doses ao dia. O metabolismo da carbamazepina é linear (i. e., exige cinética de primeira ordem), e, dada essa propriedade, a carbamazepina constitui uma escolha mais interessante que a fenitoína no tratamento de pacientes com interações medicamentosas potenciais.
	A carbamazepina é um iminodibenzil que inibe as descargas neuronais corticais repetitivas, sustentadas e de alta frequência pelo bloqueio dos canais de sódio dependente de voltagem. Também possui uma discreta ação anticolinérgica. 
Sua eficácia foi avaliada em duas revisões sistemáticas. Tudur e colaboradores compararam carbamazepina e fenobarbital em monoterapia. Em quatro diferentes ensaios, incluindo 684 participantes, o estudo não encontrou diferenças entre esses dois fármacos na remissão de crises por 12 meses, nem no 
tempo de aparecimento da primeira crise. 
O fenobarbital é menos tolerado do que a carbamazepina. Gamble e colaboradores compararam a carbamazepina com a lamotrigina e encontraram maior eficácia da carbamazepina e melhor tolerância à lamotrigina em epilepsias focais e generalizadas. Esta revisão sistemática estudou cinco ensaios, com um total de 1.384 pacientes incluídos Há uma carência de estudos que comparem a oxcarbazepina e carbamazepina, este último normalmente considerado de primeira linha para crises focais. 
A igualdade de eficácia foi demonstrada no 
tratamento de epilepsias focais refratárias em revisão sistemática conduzida por Castillo e colaboradores, que avaliou dois ECR, incluindo 961 pacientes, e encontrou uma razão de chances (RC) para redução de 50% ou mais na frequência de crises de 2,96 (IC95%: 2,20‐4,00). 
Para as crises generalizadas, o ácido valproico permanece como fármaco antiepiléptico de primeira escolha9. Indicações: 
 Monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais, com ou sem generalização secundária; 
 Crises TCG em pacientes com mais de um ano de idade.
Lamotrigina
À semelhança da fenitoína e da carbamazepina, a lamotrigina estabiliza a membrana neuronal ao retardar a recuperação dos canais de Na + do estado inativado. A lamotrigina também pode ter outros mecanismos de ação indeterminados; tal hipótese baseia-se na observação clínica de que o fármaco apresenta aplicações clínicas mais amplas que os outros bloqueadores dos canais de Na+ . 
A lamotrigina constitui uma alternativa útil para a fenitoína e a carbamazepina no tratamento das convulsões focais e tônico-clônicas. Surpreendentemente, e por motivos não correlacionadas a seu mecanismo estabelecido, foi constatado que a lamotrigina é eficaz no tratamento de crises de ausência atípicas. Trata-se do terceiro fármaco de escolha para o tratamento das crises de ausência, depois da etossuximida e do ácido valproico
Lacosamida
A lacosamida é um dos mais novos medicamentos antiepilépticos que atuam por inibição mediada pelos canais de sódio. Estudos in vitro mostram que a lacosamida aumenta a inativação lenta dos canais de sódio regulados por voltagem, sem bloquear diretamente o canal. Além disso, pode ligarse às proteínas envolvidas no crescimento neuronal e na modulação do receptor NMDA. 
A lacosamida está indicada como terapia adjuvante para as convulsões focais e proporciona uma alternativa para a fenitoína e a carbamazepina, com menos interações medicamentosas. Resta saber se os médicos vão preferir a lacosamida a outros agentes efetivos moduladores do sódio, e os dados preliminares sugerem que a janela terapêutica possa ser limitada por efeitos adversos dependentes da dose. De qualquer modo, a lacosamida fornece outra opção para o tratamento de pacientes com epilepsia resistente a fármacos.
Fármacos que inibem os canais de cálcio
Os fármacos usados no tratamento da epilepsia, que atuam por meio da inibição dos canais de cálcio, são divididos em duas classes principais: os que inibem o canal de cálcio do tipo T e os que inibem o canal de cálcio ativado por alta voltagem (HVA). 
O canal de cálcio do tipo T está despolarizado e inativo durante o estado de vigília 
Nas crises de ausência (pequeno mal), acredita-se que a hiperpolarização paroxística ative o canal durante o estado de vigília, dando início às descargas de ponta e onda que caracterizam esse tipo de convulsão. Por conseguinte, os fármacos que inibem os canais de cálcio do tipo T são especificamente utilizados no tratamento das crises de ausência. 
Os canais de cálcio HVA desempenham um importante papel no controle da entrada de cálcio na terminação pré-sináptica e, por conseguinte, ajudam a regular a liberação de neurotransmissores. O canal de cálcio HVA é constituído por uma proteína α1 que se organiza no poro do canal e apresenta várias subunidades auxiliares. Os fármacos que inibem os canais de cálcio HVA tendem a exercer efeitos pleiotrópicos; embora sejam usados principalmente para o tratamento das convulsões focais com ou sem generalização secundária, eles também podem ser utilizados para as crises generalizadas diferentes das crises de ausência.
Etossuximida
A etossuximida in vitro exibe um perfil molecular altamente específico. Em experimentos com preparações talamocorticais de ratos e hamsters, foi constatado que a etossuximida reduz as correntes do tipo T de baixo limiar de modo dependente da voltagem. Essa inibição ocorre sem alterar a dependência de voltagem ou a cinética de recuperação do canal Na +. 
A etossuximida não exerce nenhum efeito sobre a inibição mediada pelo GABA. Com frequência, a etossuximida constitui o tratamento de primeira escolha para as crises de ausência não complicadas. Em concordância com seu perfil molecular como bloqueador específico dos canais de Ca 2+ do tipo T, a etossuximida não é efetiva no tratamento das convulsões focais ou generalizadas secundárias.
Ácido valproico
Como no caso de muitos outros FAE, o ácido valproico atua de modo pleiotrópico in vitro. À semelhança de fenitoína e carbamazepina, o ácido valproico diminui a velocidade de recuperação dos canais de Na + do estado inativado. Em concentrações ligeiramente mais altas que as necessárias para limitar a descarga repetitiva, foi também constatado que o ácido valproico limita a atividade dos canais de cálcio do tipo T de baixo limiar. Um terceiro mecanismo proposto para a ação do ácido valproico ocorre em nível do metabolismo do GABA. 
O ácido valproico in vitro aumenta a atividade da ácido glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese do GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos, em seu conjunto, aumentam a disponibilidade do GABA na sinapse e, portanto, aumentam a inibição mediada pelo GABA. Talvez em decorrência de seus numerosos locais de ação potenciais, o ácido valproico é um dos fármacos antiepilépticos mais efetivos para o tratamento de pacientes com síndromes de epilepsia generalizada, que apresentam tipos mistos de convulsões. 
O ácido valproico também constitui o fármaco de escolha para pacientes com convulsões generalizadas idiopáticas e é utilizado no tratamento das crises de ausência que não respondem à etossuximida. 
O ácido valproico também é usado comumente como alternativa de fenitoína e carbamazepina no tratamento das convulsões focais. Gabapentina A gabapentina foi um dos primeiros FAE desenvolvidos com base no conceito de “planejamento racional de fármacos”. Isto é, com o reconhecimento de que os receptores GABA desempenham um importante papel no controle da propagação das convulsões, a gabapentina foi sintetizada como análogo estrutural do GABA, visando intensificar a inibição mediada peloGABA. 
Em concordância com essa hipótese, foi constatado que a gabapentina aumenta o conteúdo de GABA nos neurônios e nas células gliais in vitro. Todavia, o principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece ocorrer por meio da inibição dos canais de cálcio HVA, resultando em diminuição da liberação de neurotransmissores. Uma vantagem importante da gabapentina é a de que, pelo fato de sua estrutura ser semelhante à dos aminoácidos endógenos, ela apresenta poucas interações com outros fármacos. Por outro lado, a gabapentina não parece ser tão eficaz quanto os outros FAE e, em geral, não é utilizada como agente de primeira linha. 
Pregabalina
À semelhança da gabapentina, a pregabalina está estruturalmente relacionada com o GABA, porém exerce seu principal efeito terapêutico por meio da inibição dos canais de cálcio HVA, reduzindo a liberação de vários neurotransmissores, inclusive o glutamato e a norepinefrina. Além disso, exerce efeitos sobre a substância P e a calcitonina, o que pode contribuir para seus usos clínicos variados. 
A pregabalina, que é mais potente que a gabapentina, constitui um tratamento adjuvante razoável para as convulsões focais. Mostra-se particularmente útil em pacientes com disfunção hepática, na medida em que é metabolizada no rim e apresenta poucas interações medicamentosas.
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA
Diferentemente dos bloqueadores dos canais de Na + e dos inibidores dos canais de cálcio, cujas propriedades envolvidas em seu mecanismo de ação correlacionam-se bem a sua atividade clínica, os potencializadores da inibição mediada pelo GABA exercem efeitos mais variados e não tendem a ser tão intercambiáveis. Isso se deve, em grande parte, à diversidade dos receptores GABAA no cérebro. O canal do receptor GABAA tem cinco subunidades, com pelo menos duas variantes interligadas (splice) alternativas de várias das subunidades 
Há pelo menos dez subtipos conhecidos do receptor GABAA, com distribuição variável por todo o cérebro. Tanto os barbitúricos quanto as benzodiazepinas aumentam o influxo de Cl – através dos canais de GABAA, porém as benzodiazepinas atuam sobre um subgrupo específico de canais GABAA, enquanto os barbitúricos parecem atuar sobre todos os canais GABAA. 
A vigabatrina, um fármaco recémaprovado, intensifica indiretamente a atividade mediada pelo GABA pela inibição do metabolismo do GABA. Esses diferentes mecanismos de ação resultam em perfis clínicos distintos. 
Os fármacos que aumentam o conteúdo de GABA de modo inespecífico (p. ex., por intermédio do aumento das vias de síntese ou do metabolismo reduzido do GABA) tendem a apresentar um perfil semelhante ao dos barbitúricos.
Benzodiazepinas (diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam)
As benzodiazepinas aumentam a afinidade do GABA pelo receptor GABAA e intensificam a regulação do canal de GABAA na presença de GABA, aumentando, assim, o influxo de Cl – através do canal 
Essa ação tem o duplo efeito de suprimir o foco da convulsão (ao elevar o limiar do potencial de ação) e de fortalecer a inibição circundante. Por conseguinte, as benzodiazepinas como diazepam, lorazepam e midazolam são bem apropriadas para o tratamento das convulsões focais e tônico-clônicas; entretanto, causam efeitos adversos proeminentes, incluindo tontura, ataxia e sonolência. Por conseguinte, esses fármacos são, em geral, utilizados apenas para a interrupção aguda das convulsões. 
O clonazepam apresenta mecanismo único entre os fármacos benzodiazepínicos, dada sua capacidade de inibir as correntes do canal de Ca 2+ do tipo T em preparações in vitro de circuitos talamocorticais. 
O clonazepam in vivo atua especificamente sobre os receptores GABAA no núcleo reticular, aumentando a inibição nesses neurônios e “desativando” essencialmente o núcleo. Por meio dessa ação, o clonazepam impede a hiperpolarização do tálamo mediada pelo GABA e inativa indiretamente, portanto, o canal de Ca 2+ do tipo T, que se acredita ser o responsável pela geração das crises de ausência (ver anteriormente). Todavia, à semelhança do diazepam, o uso do clonazepam é limitado por causa de seus efeitos adversos extensos. 
O clonazepam é o quarto fármaco de escolha no tratamento das crises de ausência, depois da etossuximida, do ácido valproico e da lamotrigina. 
Barbitúricos (fenobarbital)
O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor GABAA e, por conseguinte, potencializa a ação do GABA endógeno ao aumentar a duração de abertura dos canais de Cl – . 
Na presença de fenobarbital, ocorre um influxo muito maior de íons Cl – para cada ativação do canal 
Os barbitúricos também exibem atividade agonista fraca no canal de GABAA, favorecendo talvez a capacidade desse fármaco de aumentar o influxo de Cl – . Essa intensificação da inibição mediada pelo GABA, semelhante à das benzodiazepinas, pode explicar a eficiência do fenobarbital no tratamento das convulsões focais e convulsões tônico-clônicas. 
Diferentemente das benzodiazepinas, que são algumas vezes úteis na descarga de ponta e onda da crise de ausência, os barbitúricos podem, na verdade, exacerbar esse tipo de convulsão. Essa exacerbação pode ser causada por dois fatores. Em primeiro lugar, os barbitúricos atuam em todos os receptores GABAA. Ao contrário das benzodiazepinas, que aumentam de modo seletivo a inibição do GABA no núcleo reticular, os barbitúricos potencializam os receptores GABAA tanto no núcleo reticular quanto nas células relés talâmicas. É importante assinalar que este último efeito intensifica as correntes de cálcio do tipo T que são responsáveis pela crise de ausência 
Em segundo lugar, ao contrário das benzodiazepinas que são potencializadores puramente alostéricos da atividade GABA endógena, os barbitúricos também podem atuar sobre o canal de GABAA na ausência do ligante nativo. Esta última propriedade pode aumentar a atividade inespecífica dos barbitúricos. 
O fenobarbital é utilizado principalmente como fármaco alternativo no tratamento das convulsões focais e convulsões tônico-clônicas. Em decorrência de seus efeitos sedativos pronunciados, seu uso clínico tem diminuído com a disponibilidade de medicamentos antiepilépticos mais efetivos. 
	Clobazam
O principal sítio de ação dos benzodiazepínicos é um receptor pós‐sináptico do ácido gama‐aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central (SNC). 
Ao ligar‐se 
aos receptores GABA‐A, o clobazam, como todos os benzodiazepínicos, aumenta a frequência de aberturas 
destes receptores, aumentando, assim, as correntes inibitórias neuronais. 
O clobazam é rapidamente absorvido pelo trato digestivo, atingindo picos de concentração máximos no sangue em cerca de 90 minutos. A meia‐vida é longa (em torno de 20 horas). Este fármaco é fortemente ligado às proteínas séricas (cerca de 85% das moléculas). 
Suas principais vantagens são a alta eficácia, o 
rápido início de ação e a boa tolerabilidade. 
Possíveis desvantagens são o desenvolvimento de tolerância em 
40% dos casos e problemas relacionados à sua retirada (abstinência). 
Revisão sistemática conduzida por Michael e Marson62, incluindo 196 pacientes, concluiu que o clobazam como adjuvante pode reduzir a frequência de crises nas epilepsias focais. No entanto, o estudo não define que tipo de paciente poderá se beneficiar mais com o fármaco, nem o período de tempo em que o 
benefício se manterá.
Indicações: 
 Terapia adjuvante de crises parciais e generalizadas refratárias; 
 Terapia intermitente (por exemplo, crises catameniais)
Vigabatrina
A vigabatrina é um análogo estrutural do GABA, que inibe irreversivelmente a enzima GABA transaminase, aumentando, assim, os níveis de GABA no cérebro 
A utilidade clínica da vigabatrina é limitada pela ocorrência de efeitos adversos graves, mais notavelmente defeitos do campo visual periférico. Em geral, o fármaco é usado para os espasmos infantis e para a epilepsia focal refratária, e todo paciente tratado com vigabatrina deve efetuar testes de campo visual basal e de rotina.
Fármacosque inibem os receptores de glutamato
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC 
Não surpreendentemente, a ativação excessiva das sinapses glutamatérgicas excitatórias constituem um componente essencial de muitas formas de atividade convulsiva. 
Diversos estudos realizados em modelos animais demonstraram que a inibição de subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode coibir a geração da atividade convulsiva e proteger os neurônios da lesão induzida pela convulsão. Entretanto, nenhum dos antagonistas específicos e potentes dos receptores de glutamato tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o tratamento das convulsões, dados seus efeitos adversos inaceitáveis sobre o comportamento. 
Felbamato
O felbamato apresenta uma variedade de ações, incluindo a inibição dos receptores NMDA. Parece que esse fármaco tem alguma seletividade para os receptores NMDA que incluem a subunidade NR2B. Como essa subunidade do receptor não se expressa de modo onipresente em todo o cérebro, o antagonismo dos receptores NMDA pelo felbamato não é tão disseminado quanto o observado com outros antagonistas NMDA. Essa seletividade relativa pode explicar por que o felbamato carece dos efeitos adversos comportamentais observados com o uso dos outros agentes. Os benefícios do felbamato incluem sua potência como fármaco antiepiléptico e a ausência dos efeitos sedativos comuns a muitos outros fármacos antiepilépticos. Entretanto, o felbamato tem sido associado a muitos casos de anemia aplásica fatal e insuficiência cardíaca, de modo que, hoje em dia, seu uso está essencialmente restrito a pacientes com epilepsia refratária. Rufinamida
 A rufinamida é um fármaco recém-aprovado para o tratamento das convulsões focais e de crises que resultam em quedas próprias da síndrome de Lennox-Gastaut (uma síndrome caracterizada pelo início de convulsões frequentes e algumas vezes refratárias na infância). Embora atue predominantemente ao prolongar a inativação dos canais de sódio, a rufinamida não tem relação estrutural com os outros agentes antiepilépticos que apresentam esse mecanismo de ação. Em doses mais altas, a rufinamida pode exercer um efeito inibitório sobre o subgrupo de receptores de glutamato (subtipo mGluR5), e foi aqui incluída com base nesse mecanismo secundário e pelo fato de seu perfil clínico ser muito semelhante ao do felbamato. Entretanto, diferentemente deste último, não foi constatado que a rufinamida apresente qualquer efeito adverso grave; esse fármaco pode proporcionar uma opção alternativa para pacientes com epilepsia refratária.
REFERENCIAS
GOLAN, David E. e col. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014