Heranças Monogênicas Clássicas e Não Clássicas

Prévia do material em texto

Heranças monogênicas 1
Heranças monogênicas
É o tipo de herança determinada por apenas 1 gene, 
apresentando genótipos e fenótipos distribuídos conforme 
padrões característicos. Obedecem as leis de Mendel.
"Diferentes mutações no mesmo gene podem causar diferentes 
doenças, e mutações em genes diferentes podem causar 
doenças semelhantes ou indistinguíveis."
💡 Os tipos de mutação gênica são: substituição (troca de um ou mais 
pares de bases), adição (uma ou mais bases são adicionadas) ou 
deleção (um ou mais pares são retirados, modificando a ordem de 
leitura).
Os padrões de herança dependem de dois fatores:
1. Caráter dominante ou recessivo do fenótipo.
Heranças monogênicas 2
2. Localização cromossômica do locus genético (pode ocorrer em um autossomo 
ou em um cromossomo sexual).
Obs: O alelo com caráter recessivo também pode exercer influência em certo nível 
(não necessariamente indivíduos heterozigotos terão sempre os mesmos sintomas 
que indivíduos monozigotos no caso de doenças), como na anemia falciforme - 
indivíduos heterozigotos apresentariam uma produção de hemoglobinas 
comprometidas menor que indivíduos homozigotos recessivos, diferentemente da 
doença de Huntington, em que heterozigotos e homozigotos recessivos apresentam 
a doença no mesmo nível. DOMINÂNCIA COMPLETA X INCOMPLETA
Clássicas
Básicas
Herança Monogênica Autossômica
💡 As heranças autossômicas são aquelas cujo gene considerado se 
localiza em cromossomos autossômicos, ocorrendo igualmente entre 
homens e mulheres. São divididas em dominantes e recessivas.
Autossômica dominante
É aquela que se manifesta quando o gene que a determina encontra-se 
em dose simples e o indivíduo é heterozigoto para o gene, ou seja, a 
presença de apenas um alelo mutado já é suficiente para a 
expressão da doença.
Sumarizando, o alelo defeituoso será o dominante.
Só os afetados possuem filhos afetados.
Em média, um afetado tem 50% dos filhos também afetados.
Quando transmitidas pela família, podem se tornar problema para muitas 
gerações - o problema aparece em todas as gerações, com cada uma 
das pessoas afetadas possuindo um genitor afetado - ou seja, não pula 
gerações (exceto em caso de penetrância reduzida).
Representa mais da metade dos distúrbios mendelianos - logicamente, 
tanto heterozigotos e homozigotos pra esse tipo de herança podem 
Heranças monogênicas 3
manifestar, apesar dos últimos não serem, do ponto de vista clínico, muito 
comuns.
💡 Mutações nos genes de proteínas estruturais apresentam 
herança dominante, um exemplo é a hipercolesterolemia familiar. 
Essa doença é proveniente de uma mutação em um receptor de 
LDL, fazendo com que o indivíduo não consiga reabsorver o LDL. 
Basta o indivíduo ter um alelo mutado para expressar a doença 
(algumas células expressarão o receptor defeituoso e outras, 
perfeito).
Heredograma do padrão em questão
Fonte: Introdução à Genética, Griffiths
Autossômica recessiva
É aquela que se manifesta quando o gene que a determina somente se 
expressa quando está em dose dupla, o indivíduo então é homozigoto 
recessivo para este gene.
Tende a pular gerações - quando ambos os genitores são 
heterozigotos, aproximadamente 1/4 da prole será afetada.
Homens e mulheres, geralmente, apresentam mesma chance de serem 
afetados (exceto em heranças Influenciadas pelo sexo).
Heranças monogênicas 4
Os afetados, em geral, possuem genitores normais. Logo, os não-
afetados podem ter filhos afetados.
As mutações reduzem ou eliminam a função do produto gênico.
💡 Em geral, mutações em genes de enzimas metabólicas são 
consideradas de herança recessiva, um exemplo é a doença de 
Tay-Sachs. Isso ocorre porque ainda que o indivíduo seja 
heterozigoto, apresentando apenas uma versão do gene 
defeituosa, que influencie na produção de uma enzima 
disfuncional, ele ainda vai apresentar uma versão saudável do 
gene, que vai acarretar na produção de enzimas em estado 
adequado, funcional, que vai continuar com a função metabólica.
Herança Monogênica Ligada ao Sexo
💡 As heranças ligadas ao sexo compreendem os genes que se situam 
nos cromossomos sexuais, ocorrendo de forma desigual entre 
homens e mulheres. Também se dividem entre dominantes e 
recessivas e menos de 10% das 10.000 características de herança 
monogênica são ligadas ao sexo.
Ligada ao sexo dominante
Há mais mulheres afetadas do que homens.
Não há transmissão direta de homem para homem, já que o filho 
terá seu único cromossomo X proveniente da mãe.
Um pai afetado teria 100% das filhas afetadas - certamente, um dos 
cromossomos X da prole será herdado do pai.
Homens afetados mais gravemente - morte intra-uterina.
Heredograma para esse padrão de herança:
Heranças monogênicas 5
Ligada ao sexo recessiva
Não há transmissão direta do pai para o filho, já que o filho herda o X da 
mãe;
Há mais homens afetados do que mulheres - mulheres precisam de 
dois alelos afetados, homens, apenas um (ex: hemofilia, daltonismo).
Facilmente identificável: expressa no fenótipo de todos os homens 
afetados, mas somente nas mulheres homozigóticas para a 
mutação.
Homens afetados geralmente tem filhos normais (ambos os sexos), se 
as mães forem normais. Porém, os netos desses homens podem vir a 
desenvolver a doença;
Ilustração de um heredograma desse tipo de herança
Heranças monogênicas 6
💡 Um exemplo histórico de doença relacionada á esse padrão é a 
hemofilia (caracterizada como a dificuldade na coagulação 
sanguínea), já que era comum o casamento consanguíneo entre 
as famílias reais, o que propiciava a ocorrência desse tipo de 
herança. Alexis, o único filho homem do último czar da Rússia, 
herdou o alelo da hemofilia, sendo esse um dos fatores 
responsáveis para a crise do governo. 
Ilustração
Outras
Holândrica ou restrita ao sexo
Genes situados no cromossomo Y, na parte não-homóloga em relação ao 
cromossomo X (genes holândricos=todos masculinos)
Padrão de herança de uma característica do pai para todos os seus filhos e 
nenhuma de suas filhas, logo, 100% dos filhos de homens afetados 
serão afetados.
Transmissão patrilinear
Genes do cromossomo Y na porção encurvada que não é homóloga ao X. 
Exemplo disso é o TDF (testis-determinig factor) que codifica o fator 
determinante do desenvolvimento de testículos - já se sabe que esse fator 
está localizado na região não-homóloga do cromossomo Y.
Heredograma do padrão:
Heranças monogênicas 7
Influenciadas pelo sexo
São expressas por ambos os sexos, mas em diferentes frequências ou 
gravidade (ex: hemocromatose - hiper absorção de ferro; menor nas mulheres)
Outra ocorrência é a de que, dentro do par de genes autossômicos, um deles é 
dominante nos homens e recessivo nas mulheres (ex: calvície)
Fenótipos limitados ao sexo em doença autossômica dominante
O defeito é transmitido de modo autossômico, mas expresso somente em um 
dos sexos (ex: puberdade precoce limitada aos homens).
Raros distúrbios recessivos em isolados genéticos
Existem grupos pequenos nos quais a frequência de certas doenças recessivas 
raras é maior do que na população em geral. - Isolamento em decorrência de 
barreiras geográficas, religiosas ou linguísticas > maior probabilidade de união 
entre indivíduos do mesmo grupo (ex: doença de Tay-Sachs).
Herança incompletamente dominante
Exemplo da acondroplasia - o gene tem caráter letal, e homozigotos para o 
fenótipo dominante geralmente são incompatíveis com a vida.
Não clássicas
Herança mitocondrial
Herança uniparental e matrilinear
Heranças monogênicas 8
Todos os filhos de uma mulher que seja homoplasmática para uma 
mutação no DNA mitocondrial vão herdar a mutação, enquanto nenhum dos 
descendentes de um homem portador da mesma mutação herdará o DNA, 
já que as mitocôndrias dos espermatozóides são eliminadas do embrião 
(como todo o citoplasma).
Por estar relacionada com o DNA mitocondrial, essa herança não segue os 
padrões mendelianos demonstrados pelos genes nucleares.
Heranças monogênicas 9
💡 Homoplasmia é quando uma célula-filharecebe mitocôndrias que só 
contêm uma população pura de mtDNA normal ou mutante. Em 
algumas situações, as células podem ter organelas mutantes e 
normais, sendo denominadas de heteroplasmáticas, e esses casos 
são exemplos de segregação citoplasmática, quando os dois tipos de 
cromossomos geneticamente distintos se segregam nas células-
filhas. 
Fonte: Introdução à Genética, de Griffiths
Exemplo de doença: neuropatia ótica hereditária de leber (LHON), doença 
mitocondrial mais comum.
Heredograma do padrão em questão
Fonte: Introdução à Genética, de Griffiths
Heranças monogênicas 10
Esse heredograma torna claro que as doenças de herança mitocondrial 
são transmitidas pela mãe
Imprinting
Em casos excepcionais, observa-se que apenas um dos alelos (seja 
materno ou paterno, a depender do gene) se expressa, enquanto o outro é 
inativado (metilado).
O imprinting ocorre na gametogênese e é um fenômeno normal inerente 
à evolução, porém quando ocorrem mutações nesses genes podem 
ocorrer desfechos patológicos.
💡 Diz-se que o gene foi "metilado" porque foi adicionado um grupo metil 
em suas regiões reguladoras, só que apenas em um dos sexos. A 
metilação fará um bloqueio das proteínas que são essenciais par a 
transcrição.
Sendo assim, os genes "imprintados", na prática, se expressam como se 
apenas houvesse uma cópia do gene, apesar de existir um par.
Um exemplo em humanos são as síndromes irmãs: síndrome de Prader-
Willi e síndrome de Angelman, que estão relacionadas com a deleção do 
cromossomo 15 (se for proveniente da mãe, ocorre a síndrome de 
Angelman, se a deleção partir do cromosso paterno, culmina na síndrome 
de Prader-Willi).
Mosaicismo
Ocorre quando há presença, em um indivíduo ou tecido, de pelo menos 
duas linhagens celulares que diferem geneticamente, ainda que derivadas 
de um mesmo zigoto. 
Isso ocorre pois mutações que surgem em uma única célula, tanto na vida 
pré quanto pós-natal, podem dar origem a clones de células geneticamente 
diferentes do zigoto original, que podem persistir por toda a descendência 
clonal daquela célula.
Pode ocorrer na gravidez de gêmeos, quando há anastomose dos vasos 
sanguíneos placentários.
Pode ser somático ou de linhagem primitiva.
Heranças monogênicas 11
Ex: neurofibromatose
Dissomia uniparental
Ocorre quando é herdado dois cromossomos apenas de um dos progenitores.
Outros conceitos
Locus
Região específica do cromossomo na qual um determinado gene (alelos) se 
situa.
"Endereço"; convenção de Chicago.
Genótipo
Conjunto de alelos específicos contidos no material genético de um dado 
indivíduo.
Sequência física do DNA em si.
Penetrância
Probabilidade de que um gene venha, de fato, a possuir expressão 
fenotípica. Percentagem de pessoas com um genótipo predisponente que são 
realmente afetadas em alguma medida.
Na penetrância incompleta, por exemplo, nem todos os portadores de um gene 
específico manifestarão a doença (ex: retinoblastoma - 20% das pessoas que 
possuem o gene não manifestam).
Na penetrância completa(100%) -ex: acondroplasia e doença de Huntington-, 
todos os indivíduos com aquele gene expressam a doença.
Expressividade
Gravidade da expressão do fenótipo entre indivíduos com o mesmo genótipo 
causador da doença. Pode ser uniforme ou variável (diferentes padrões de 
fenótipos).
Co-dominância
Ocorre quando dois alelos se expressam "igualmente" (não há inibição do 
fenótipo em questão em virtude de dominância completa), como o sistema 
sanguíneo ABO (genes IA e IB são co-dominantes entre si e dominantes sobre 
i).
Ambos os genes são expressos.
Heranças monogênicas 12
Polimorfismo
Variação fenotípica que pode ser separada em classes distintas e bem definidas 
(ex: sistema ABO, diferentemente da cor da pele).
Múltiplos alelos para um gene específico.
Mutação que preserva a função biológica.
💡 "Alelo" constitui uma das muitas formas alternativas de um dado gene 
em questão.
Polialelia
Dois ou mais alelos determinam uma mesma característica.
Pleiotropia
Ocorre quando um único par de alelos atua na manifestação de diversas 
características, ou seja, um gene controla diversas características fenotípicas 
que não precisam estar, necessariamente, relacionadas.
Referências
Livro Introdução à Genética Griffiths
Livro Thompson & Thompson Genética Médica
Feito por: Mariana Albuquerque e Gabriel Abreu