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Farmacologia dos Sistema Respiratório 1 Farmacologia dos Sistema Respiratório Prof. MSc. André Luiz de Moura Farmacologia dos Sistema Respiratório 2 Sumário 1. Introdução 4 1.1. Revisão do sistema respiratório 4 1.2. Função dos componentes do sistema respiratório 5 1.3. Controle neurogênico do sistema respiratório 6 1.4. Sistemas de proteção do trato respiratório 7 1.4.1. Sistema mecânico de defesa 7 1.4.2. Sistema de defesa imunológico 8 2. Introdução à farmacologia do sistema respiratório 8 3. Farmacologia dos distúrbios das vias aéreas superiores 8 3.1. Resfriados e gripe 8 3.2. Resfriado 8 3.2.1. Manifestações clínicas do resfriado 9 3.2.2. Tratamento de resfriado 10 3.3. Gripe 11 3.3.1. Etiologia da gripe 12 3.3.2. Reservatórios de influenza 12 3.3.3. Período de incubação 13 3.3.4. Período de transmissibilidade 13 3.3.5. Meios de transmissão 13 3.3.6. Métodos preventivos 15 3.3.7. Vacinação 16 3.3.8. Tratamento da gripe 16 3.3.9. Uso de oseltamivir como quimioprofilaxia 17 4. Rinite 17 4.1. Definição de rinite 18 4.2. Tipos de rinite 19 4.3. Fatores envolvidos com a rinite 20 4.4. Métodos de prevenção da rinite 21 4.5. Tratamento medicamentoso da rinite 22 4.6. Fármacos utilizados no manejo da rinite 23 4.6.1. Drogas descongestionantes nasais 23 4.6.2. Anti-histamínicos 23 4.6.3. Antagonistas muscarínicos 27 4.6.4. Glicocorticoides 27 4.6.5. Cromonas 28 4.6.6. Antagonistas de receptores de leucotrienos 29 5. Farmacoterapia da asma 30 5.1. Definição de asma 30 5.2. Sintomas que sugerem asma 31 5.3. Sintomas que não sugerem asma 31 Farmacologia dos Sistema Respiratório 3 5.4. Resposta imune e asma 31 5.5. Classificação da asma 33 5.6. Tratamento da asma 33 5.6.1. Terapia não medicamentosa da asma 33 5.6.2. Terapia medicamentosa da asma 34 5.7. Resumo da manutenção da asma 39 6. Farmacoterapia da tosse 41 6.1. Tosse 41 6.2. Arco reflexo da tosse 41 6.3. Terapia medicamentosa para tosse seca 43 6.3.2. Drogas que elevam o limiar do centro da tosse 43 6.3.3. Drogas que elevam o limiar da via eferente do reflexo da tosse 44 6.3.4. Outros 44 6.4. Terapia medicamentosa para tosse produtiva 44 6.4.1. Tosse produtiva 44 6.5. Fármacos mucoativos 45 6.5.1. Promotores do transporte de muco 45 6.5.2. Indutores da secreção reflexa 45 7. Tuberculose 47 7.1. Sintomas relacionados à tuberculose 48 7.2. Populações mais vulneráveis à tuberculose 48 A 48 B 48 7.3. Profilaxia da tuberculose 49 7.4. Tratamento da tuberculose no Brasil 49 8. Referências 53 Farmacologia dos Sistema Respiratório 4 1. Introdução 1.1. Revisão do sistema respiratório O sistema respiratório tem por objetivo captar da atmosfera o oxigênio e fornecer esse componente aos tecidos ao mesmo tempo em que remove do sangue o dióxido de carbono liberado das funções metabólicas orgânicas. A porta de entrada para esse sistema ocorre na cavidade nasal ou na boca, que se comunicam pela faringe. O ar inspirado segue por laringe, traqueia e brônquios até chegar aos pulmões, onde ocorrem as trocas gasosas, ou seja, o oxigênio inalado difunde-se para os capilares sanguíneos enquanto um processo inverso ocorre com o dióxido de carbono proveniente dos tecidos, que é eliminado na expiração. Os pulmões, principais órgãos do sistema respiratório, estão localizados sobre o diafragma, separados pelo coração. O pulmão esquerdo é um pouco menor que o direito e é formado por dois lobos – superior e inferior –, enquanto que o pulmão direito é constituído por três lobos pulmonares: superior, médio e inferior (figura 1) (BIOLOGIA..., 2013). Figura 1: Representação esquemática do sistema respiratório humano. Fonte: http:// ciencia-em-si.webnode.pt/products/o-sistema-respiratorio-humano/. Quando o ar adentra no organismo através das narinas ou pela boca (respiração bucal), avança até chegar à laringe. Esta é um tubo formado por peças cartilaginosas cuja entrada é protegida pela epiglote, que se fecha durante a deglutição a fim de proteger as vias aéreas dos alimentos e líquidos ingeridos. Após passar pela laringe, o ar atinge a traqueia, que, na sua porção inferior, ramifica-se, dando origem aos brônquios, que penetram nos pulmões e sofrem diversas ramificações, formando os bronquíolos e dando origem à formação da árvore respiratória (figura 2) (BIOLOGIA..., 2013). Farmacologia dos Sistema Respiratório 5 Figura 2: Representação diagramática de um sistema respiratório. Em A), observa-se macroscopicamente os pulmões e parte das vias de condução, em B) pode se verificar de uma forma mais minuciosa a distribuição dos brônquios e bronquíolos e, C) mostra o arranjo mais delicado dos bronquíolos, que originam a popular arvore brônquica. Fontes: http://www.unifesp.br/dmorfo/histologia/ ensino/pulmao/anatomia.htm; http://embrioehistodrikaligabi. wordpress.com/; http://www.vernonmaraschin.com.br/pulmoes/. O sistema respiratório também pode ser subdividido da seguinte forma: a) Vias aéreas superiores: é formada por estruturas responsáveis pela entrada e pela saída do ar atmosférico inspirado. Inicia-se na cavidade nasal e termina na glote; desta forma, cavidade nasal, seios da face, faringe, laringe, cordas vocais e glote são as estruturas anatômicas componentes dessa região respiratória. b) Vias aéreas inferiores: é a continuidade da traqueia, à qual se adicionam os brônquios principais e os segmentos brônquicos (bronquíolos). Com exceção da traqueia, essas estruturas são os principais componentes da árvore brônquica. 1.2. Função dos componentes do sistema respiratório Cada uma das estruturas do sistema respiratório possui uma função distinta e importante para o sistema. A seguir, serão apresentadas as funções de cada uma das principais estruturas do sistema respiratório. a) Nariz (narinas): é por meio dessa estrutura que o ar entra e sai do aparelho respiratório. É composta por mucosa e pelos, os quais são responsáveis por filtrar partículas de poeira e outros corpos estranhos que possam ser inspirados junto ao ar. As narinas também incluem células olfativas, capazes de detectar os odores presentes no ar. b) Faringe e laringe: essas duas estruturas, anatomicamente, localizam-se logo após as cavidades nasais, sendo sua principal função conduzir ar e alimentos. A laringe é um órgão curto e conecta a faringe à traqueia. Sua localização anatômica está relacionada à sua função, que é servir de condutor na passagem do ar durante a respiração, produzir voz e impedir que alimentos e objetos estranhos deglutidos entrem nas vias aéreas inferiores (traqueia). c) Traqueia: é um tubo cartilaginoso que parte da laringe para dentro da caixa torácica. Possui um comprimento que pode variar de 12,5 cm a 15 cm de comprimento Farmacologia dos Sistema Respiratório 6 e 2,5 cm de diâmetro. Esse conduto termina junto à bifurcação que origina os dois brônquios principais. A traqueia é composta por aproximadamente 20 anéis cartilaginosos e é recoberta por uma mucosa glandular e ciliada. Os cílios são estruturas anatômicas que transportam o cuco e corpos estranhos em direção à laringe e faringe. d) Brônquios, bronquíolos e alvéolos: ao término da traqueia, está situada uma bifurcação dela que origina dois brônquios principais (direito e esquerdo). Após entrar nos pulmões, os brônquios originam estruturas menores, denominadas de bronquíolos. Estes também se dividem em vários outros segmentos de menor comprimento e diâmetro até originarem os alvéolos pulmonares, que são as estruturas finais do conduto respiratório. Elas aglomeram-se em uma estrutura semelhante a um cacho de uva, conhecida como saco alveolar, no qual as trocas gasosas acontecem (CO2 por O2). e) Pulmões: cada pessoa tem dois pulmões, órgãos vitais, fundamentais para a respiração. Localizados na parte superior do tórax, estendem-se até o diafragma (músculo responsável pela respiração) e um pouco acima das clavículas.O pulmão direito é mais espesso, mais largo e um pouco mais curto que o esquerdo, uma vez que o diafragma é mais alto no lado direito para acomodar o fígado. O pulmão esquerdo apresenta uma concavidade, na qual se aloja o coração. A forma de cada pulmão lembra uma pirâmide, com um ápice, uma base, três bordos e três faces. Os pulmões são morfologicamente diferentes: o direito é constituído por três lobos, e o esquerdo, apenas por dois. f) Células secretórias e caliciformes: são responsáveis pela consistência do muco, que é essencial para a retenção de partículas estranhas e nocivas aos pulmões. g) Células ciliadas: estão presentes ao longo de todo o trato respiratório, com exceção de faringe, porções posteriores do nariz e unidades respiratórias (alvéolos). São responsáveis por promover a retirada do muco e de partículas indesejáveis do sistema respiratório. h) Células claras: estão presentes em nível bronquiolar e podem desempenhar papel secretório. i) Células alveolares: são constituídas por três distintos tipos celulares denominados pneumócitos (I, II e III): 1. Pneumócitos tipo I: espalhado por toda a superfície alveolar, recobre cerca de 95% do alvéolo. Está em íntima proximidade com os capilares alveolares, e a maior parte das trocas gasosas ocorrem por meio de seus processos. 2. Pneumócitos tipo II: é uma célula secretora de surfactante (muco alveolar ou catarro), substância responsável pela tensão superficial que impede o colabamento alveolar. 3. Pneumócitos tipo III: são células em forma de escova que estão intimamente relacionadas às inervações e possuem função quimiorreceptora. 1.3. Controle neurogênico do sistema respiratório As vias respiratórias são inervadas por diferentes componentes do sistema nervoso central (SNC) e do sistema nervoso autônomo (SNA), que podem promover efeitos excitatórios ou inibitórios. O sistema nervoso (SN) controla algumas funções do sistema respiratório, por exemplo, tônus broncomotor, secreção das glândulas submucosas, funcionamento das células epiteliais, tônus e permeabilidade vascular, ativação de mastócitos e de outras células relacionadas ao sistema inflamatório. A respiração é controlada por descargas rítmicas espontâneas provenientes do centro respiratório no bulbo, moduladas pelo influxo da ponte e dos centros superiores do sistema nervoso central (SNC) e dos aferentes vagais dos pulmões. Em condições normais, as vias aéreas são controladas por um sistema neuroefetor autonômico. As vias eferentes são constituídas pelos nervos parassimpáticos, que liberam acetilcolina, pelos nervos simpáticos, que liberam noradrenalina, pela adrenalina circulante (proveniente da medula da glândula adrenal) e pelos neurônios inibitórios não adrenérgicos não colinérgicos (NANC). As vias aferentes incluem três tipos diferentes de receptores sensoriais. Farmacologia dos Sistema Respiratório 7 Resumindo: Vias eferentes » Os nervos parassimpáticos medeiam a constrição brônquica e a secreção de muco por meio de uma ação sobre os receptores muscarínicos M3. » Os nervos simpáticos inervam os vasos sanguíneos (causando constrição) e as glândulas (inibindo a secreção), mas não o músculo liso das vias aéreas. » A adrenalina circulante atua sobre os receptores β2-adrenérgicos, relaxando o músculo liso das vias aéreas. » O principal neurotransmissor que causa relaxamento do músculo liso das vias aéreas é o transmissor inibitório NANC (não adrenérgico não colinérgico), que se acredita seja o óxido nítrico (NO). » Os transmissores excitatórios NANC são peptídeos liberados pelos neurônios sensoriais. Vias aferentes » Os receptores de irritação e as fibras C respondem a substâncias químicas exógenas, a mediadores da inflamação e a estímulos físicos (por exemplo, ar frio) causando broncoconstrição e secreção de muco, por meio da liberação de acetilcolina nas vias aéreas superiores e da liberação de neuropeptídios excitatórios nas vias aéreas inferiores. Os estímulos químicos, ao atuarem sobre os receptores de irritação nas fibras mielinizadas das vias aéreas superiores e/ou sobre os receptores de fibras C nas inferiores, provocam tosse, broncoconstrição e aumento na secreção de muco. Os estímulos que produzem esses efeitos incluem tanto agentes exógenos, como amônia, dióxido de enxofre, fumaça de cigarro e o instrumento experimental capsaicina (pimenta), quanto estímulos endógenos, como os mediadores da inflamação (prostaglandinas, bradicinina, serotonina, histamina, leucotrienos, entre outros). 1.4. Sistemas de proteção do trato respiratório Quando inspiramos o ar atmosférico, os pulmões tornam-se uma porta de entrada para diversos agentes nocivos. O grau de exposição a agentes nocivos é muito elevado, pois a superfície alveolar total proporciona uma área física muito elevada para facilitar a difusão dos gases, porém isso, por outro, faz com que esse órgão seja particularmente susceptível a infecção e lesão por partículas estranhas oriundas do ar inspirado. Em indivíduos livres de doenças respiratórias, a árvore brônquica é uma região livre de microrganismos, diferentemente dos órgãos que formam as vias aéreas superiores, que comumente são colonizados por microrganismos saprófitos e, por vezes, patogênicos. Para que esses organismos não cheguem aos pulmões, evitando-se, assim, o desenvolvimento de processos patológicos, esses órgãos contam com mecanismos de defesa mecânicos e imunológicos, que podem ou não atuar concomitantemente (LOPES et al., 2010). 1.4.1. Sistema mecânico de defesa O primeiro mecanismo de defesa do sistema respiratório ocorre por meio de processos mecânicos característicos de cada órgão. As narinas apresentam cílios em sua superfície que, associados ao turbilhamento do ar durante a inspiração, têm a finalidade de filtrar partículas maiores, como as de poeira e, consequentemente, impedir a passagem de microrganismos. Uma vez que nem sempre esse mecanismo de defesa é suficiente para proteger contra a entrada desses agentes, o aparelho respiratório ativa outros meios de proteção, como a filtração aerodinâmica e o transporte mucociliar (LOPES et al., 2010). Outros meios de dificultar a entrada de partículas ou de agentes infecciosos no trato respiratório incluem atos voluntários e reflexos involuntários, como assoar, fungar ou espirrar. O ato de tossir tem por finalidade auxiliar na limpeza das vias aéreas inferiores, expectorando secreções e/ou outros agentes estranhos ao organismo, levando-os à região da orofaringe para que sejam expelidos pela boca (LOPES et al., 2010). Farmacologia dos Sistema Respiratório 8 1.4.2. Sistema de defesa imunológico O sistema imunológico é composto por uma série de células e moléculas distribuídas pelo organismo que se caracterizam pela capacidade de identificar determinados antígenos e assim desencadear uma resposta de defesa capaz de provocar a destruição ou inativação de tais agentes. Assim, esse mecanismo de defesa é um sistema eficiente no combate a agentes infecciosos que podem gerar processos patológicos nocivos à saúde (MARTÍNEZ; ALVAREZ-MON, 1999). Em contrapartida, deficiências no sistema imunológico estão intimamente associadas ao aumento da susceptibilidade a processos infecciosos, seja por disfunções na resposta inata (como as de células fagocíticas ou alterações no sistema complemento), seja na resposta adaptativa (deficiência de anticorpos ou das células de defesa do tipo T) (MACHADO et al., 2004). 2. Introdução à farmacologia do sistema respiratório Por se tratar de um sistema muito delicado e que é frequentemente acometido por diversos distúrbios que de forma significativa pode comprometer os afazeres diários e até mesmo a vida, o sistema respiratório é constantemente bombardeado com inúmeras substâncias químicas (medicamentosindustrializados ou obtidos por meio da medicina popular). Dentre os problemas respiratórios mais comuns, destacam-se a rinite, a tosse, a bronquite, a tosse produtiva (tosse com secreção), a tuberculose, a asma, entre outros. São diversos os fatores que podem contribuir para o surgimento dessas patologias. Clima seco, poluição, microrganismos contidos no ambiente, produtos químicos, cigarro, entre outros, são os principais agentes desencadeadores dos problemas respiratórios. Dessa forma, é de grande importância que os profissionais da saúde estejam preparados para reconhecer os sinais e sintomas desses problemas, bem como os diversos tipos de tratamento, não medicamentos e medicamentosos. 3. Farmacologia dos distúrbios das vias aéreas superiores 3.1. Resfriados e gripe Anualmente, com a mudança de estações e, principalmente, com a chegada do inverno, aumenta a preocupação com relação à prevenção de doenças respiratórias como a gripe. Apesar da popularização desse termo para descrever, genericamente, sintomas de nariz congestionado associado a espirros e dor de cabeça, a gripe e os resfriados têm como agente etiológico vírus diferentes (BRASIL, 2009). Esses microrganismos apresentam características morfológicas que permitem sua diferenciação uns dos outros. Enquanto os resfriados são provocados mais comumente pelos rhinovírus e pelos coronavírus, a gripe é causada pelos ortomixovírus da influenza dos tipos A, B e C. Dentre eles, o influenza tipo A (H1N1) é o mais conhecido devido à sua elevada capacidade de causar epidemias e pandemias de gripe (THULER, 2014). 3.2. Resfriado O resfriado é uma patologia infecciosa do trato respiratório superior, atingido a região nasal e a garganta. Normalmente, não há quadros febris em adultos, sendo mais frequente em crianças. As principais manifestações clínicas envolvem presença de secreção nasal (coriza) acompanhada de obstrução nasal, além de irritação e hiperemia das narinas (tanto em adultos quanto em crianças). Os adultos saudáveis são susceptíveis a desenvolver um resfriado de duas a quatro vezes ao ano. Já em pacientes infantis, esse número sobe para seis vezes ao ano. Com a exposição ao agente, a infecção pode ser facilitada por distúrbios emocionais, fadiga excessiva e processos alérgicos. Também é importante destacar que Farmacologia dos Sistema Respiratório 9 o frio, por si só, não causa resfriado, apenas facilita a propagação do vírus. O motivo pelo qual uma pessoa tem mais probabilidade de se infectar em um dado momento do que outra não é bem claro. Estudos apontam para o fato de que, em alguns pacientes, a infecção viral se espalha para os órgãos adjacentes àqueles afetados, resultando em diferentes manifestações clínicas. Ocasionalmente, alguns indivíduos resfriados apresentam alta predisposição a complicações bacterianas. Apesar da natureza geralmente benigna, o resfriado é um enorme fardo econômico para a sociedade em termos de visitas a médicos e a outros profissionais de saúde, além de gastos com o tratamento e as constantes ausências a trabalho, escola ou creche. Pesquisas sobre as causas das doenças respiratórias durante os anos 1950 e 1960 levaram à descoberta de adenovírus, vírus parainfluenza, rinovírus, vírus respiratório sincicial (VRS), enterovírus, e coronavírus, além do vírus influenza, que já era identificado (tabela 1). Tabela 1 – Principais cepas virais desencadeadoras de resfriados e estimativa anual de casos relacionados aos diferentes tipos de agentes virais Tipo de vírus Proporção anual estimada de casos Rinovírus 30–50% Coronavírus 10–15% Vírus influenza 5–15% Vírus respiratório sincicial 5% Vírus parainfluenza 5% Adenovírus <5% Enterovírus <5% Metapneumovírus Desconhecido Desconhecido 20–30% Fonte: Adaptado de Heikkinen e Järvinen, 2003. A proporção relativa das diferentes cepas virais e a causa do resfriado variam dependendo de vários fatores, que podem ser organizados em idade, estação, amostragem e métodos de detecção viral. No entanto, o rinovírus tem sido consistentemente considerado a causa mais comum em todas as faixas etárias, independentemente das técnicas de detecção utilizadas (tabela 1). Anualmente, rinovírus respondem por cerca de 30- 50% das doenças respiratórias, no entanto, durante a alta temporada de outono, podem causar até 80% de todas as infecções das vias respiratórias superiores. Mais de 100 diferentes sorotipos do vírus têm sido identificados, a prevalência relativa dos quais parece variar entre as diferentes áreas geográficas e também ao longo do tempo. Embora ainda escassos, estão disponíveis dados sobre o papel do coronavírus como uma das causas da constipação comum. Esses vírus são encontrados em 7-18% dos adultos com infecções das vias respiratórias superiores. Epidemiologicamente, a ocorrência de um resfriado mostra sazonalidade clara. Nas regiões temperadas do hemisfério norte, a frequência de infecções respiratórias aumenta rapidamente no outono, mantém-se bastante elevada durante todo o inverno e diminui novamente na primavera. Em áreas tropicais, a maioria dos problemas relacionados surge durante a estação chuvosa. A incidência de infecções das vias respiratórias superiores é inversamente proporcional à idade (figura 3). Figura 3 – Média anual de incidência de problemas respiratórios em conformidade com a faixa etária. Fonte: Monto, 1994. 3.2.1. Manifestações clínicas do resfriado Os sintomas do resfriado são bem mais brandos do que os da gripe e estão relacionados com o acometimento principalmente do nariz e da garganta. Na maioria dos casos, os resfriados começam com um pequeno desconforto na garganta, passando à narina, podendo afetar ainda regiões como olhos e ouvido (principalmente em crianças). Farmacologia dos Sistema Respiratório 10 No resfriado, a febre, quando existente, normalmente está abaixo dos 38 °C, no entanto, há situações em que pode ocorrer elevação da temperatura para valores maiores, principalmente durante o período inicial. Isso explicaria o porquê de, em alguns casos, o paciente ficar muito mais sensível ao frio, podendo haver confusão com a gripe. Os sintomas do resfriado surgem após um período de incubação que pode variar consideravelmente entre as diferentes cepas virais. Em infecções experimentais de rinovírus, o aparecimento dos sintomas ocorre em um período de 10-12h após a inoculação intranasal, enquanto que o período de incubação do vírus influenza varia de um a sete dias. Em geral, a severidade dos sintomas aumenta rapidamente, com picos dentro de 2-3 dias após a infecção, e diminui logo depois. A duração média do resfriado é de 7-10 dias, mas numa proporção de pacientes alguns sintomas podem estar ainda presentes após três semanas. Geralmente, os sintomas apresentados são acúmulo de catarro e coriza, e, em alguns casos, uma pequena inflamação da garganta. Vale lembrar, porém, que o nariz nunca deve ser assoado com muita força, pois isso pode favorecer a ocorrência de sinusites e otites, que estão entre as principais complicações bacterianas que podem surgir ao final do resfriado, exigindo tratamento com antibióticos. Na maioria das vezes, a contaminação das narinas por bactérias deve-se ao esforço gerado nos espirros e na força de ar gerada durante o ato de assoar o nariz. Esses procedimentos podem promover rompimento de vasos sanguíneos (que pode acarretar pequena hemorragia) e lesão do tecido conjuntivo (porta de contaminação), além de promover a formação de feridas externas (figura 4). Figura 4 – Representação de um quadro infeccioso na região externa do nariz após quadro de resfriado. Fontes: http://www. blogdacomunicacao.com.br/resfriado-comum-pode-estar-com- os-dias-contados/; http://whatisherpes.net/nasal-herpes/. 3.2.2. Tratamento de resfriado Não existe um tratamentomedicamentoso efetivo para o vírus do resfriado; quando uma pessoa é acometida por esse agente infeccioso, a conduta é orientar o paciente de forma que este adote condutas que possam atenuar os sinais e sintomas da patologia e que produzam condições adequadas para que o organismo se recupere o quanto antes. Por essa razão, é muito importante orientar o paciente a ingerir muito líquido, como água e sucos, pois essa ação promove boa hidratação, o que previne o ressecamento das mucosas nasais e da região orofaríngea, promovendo fluidez e facilitando a eliminação do muco contaminado. Práticas como gargarejo com água morna e sal várias vezes ao dia ou ingestão de água morna com limão e mel promovem uma sensação de anestesia local na garganta, e isso pode contribuir para reduzir a irritabilidade e aliviar a tosse. A lavagem nasal com solução fisiológica está indicada para ajudar no alívio dos sintomas do nariz, mesmo porque esta prática promove intensa limpeza das fossas nasais, retirando a secreção contaminada e outros agentes irritantes retidos por esta. O uso de tabaco e a exposição à fumaça ou à poeira podem piorar a irritação da garganta e a tosse. Farmacologia dos Sistema Respiratório 11 A um indivíduo que apresente o nariz constipado, é recomendado evitar expor-se a locais frios e fazer repouso, principalmente nos primeiros dias de infecção. Pacientes febris e/ou com sintomatologia intensa deverão manter-se isolados e em repouso na tentativa de evitar a disseminação da patologia para outras pessoas (BIOLOGIA..., 2013). A tosse é um dos principais meios de eliminar secreções e partículas das vias respiratórias durante uma virose, por isso é melhor que não seja tratada. Em casos de tosse intensa, pode-se usar agentes antitussígenos. Apesar de o uso de ácido acetilsalicílico (aspirina, AAS), por exemplo, aumentar a difusão do vírus, ao mesmo tempo promove ligeira melhora dos sintomas de febre e dor de cabeça. Quando necessário, é preferível a administração de paracetamol ou ibuprofeno a crianças e adolescentes, uma vez que o uso de aspirina eleva o risco de síndrome de Reye. Pesquisas recentes mostram que a vitamina C não cura, nem reduz o risco de pessoas comuns pegarem resfriado (BIOLOGIA..., 2013). O uso de substâncias como os descongestionantes nasais promove apenas um alívio sintomático limitado. Os agentes anti-histamínicos podem diminuir a constipação nasal, no entanto, há relatos clínicos que comprovam que essa ação pode depender da sensibilidade do paciente. Além disso, os fármacos bloqueadores de receptores H1 normalmente promovem sonolência e outros efeitos adversos, principalmente em indivíduos de idade avançada. O ato popular de inalar vapores ou essências mediante um nebulizador é um método que alguns consideram útil para fluidificar as secreções e reduzir o desconforto. Essas medidas podem ser úteis, desde que o paciente não seja alérgico às substâncias empregadas e, ainda, que estas sejam utilizadas em quantidade e forma corretas. A utilização de agentes antimicrobianos não é eficaz no que diz respeito ao combate à infecção ou à fluidificação e expectoração do muco. Eles só possuem indicação em situações em que se constata infecção bacteriana. Não existem vacinas capazes de promover proteção contra resfriado, porém podem ser encontradas algumas que são capazes de prevenir a gripe. Elas podem ser administradas em crianças (com mais de seis meses) ou adultos, mas geralmente as primeiras só as recebem em casos especiais: quando possuem alergias respiratórias, doenças do coração ou pulmão ou quando estão internadas em instituições. 3.3. Gripe A gripe é uma patologia conhecida desde a época de Hipócrates (século V a. C.). É uma doença de alta potência, com surtos a cada 2-3 anos e pandemias a cada 10-15 anos. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que ela afeta cerca de 5-30% da população a cada ano. Em conformidade com uma revisão realizada por Bridges et al. (2000), entre 1% e 26% das pessoas entre 18 e 64 anos podem ser infectados pela gripe anualmente. Essa patologia possui um importante componente socioeconômico, devido às complicações de saúde que provoca, principalmente em crianças, mulheres grávidas e pessoas com mais de 65 anos ou de qualquer idade que sofram de doenças debilitantes crônicas. Durante surtos epidêmicos de gripe, existe um aumento significativo no absentismo ao trabalho, implicando um significativo custo para as empresas, pois estas arcam com os custos salariais durante o período de licença médica, bem como os de outros trabalhadores para substituir aqueles que estão afastados em decorrência da patologia. Programas de vigilância sanitária mostram que o maior absentismo ocorre durante o pico do surto de gripe, geralmente entre dezembro e março para países europeus e entre junho e agosto para o Brasil. Em geral, a gripe é responsável por cerca de 10% das ausências no trabalho ao logo do ano. No Brasil, com a chegada do inverno, a Vigilância Sanitária e o Ministério da Saúde alertam a população quanto à necessidade de serem adotadas medidas de prevenção contra as doenças respiratórias, especialmente nas regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste. A concentração de pessoas em ambientes fechados (ônibus, metrôs, locais de trabalho) normalmente favorece a circulação Farmacologia dos Sistema Respiratório 12 de diversos tipos de vírus que acometem o sistema respiratório, inclusive o da influenza. Dessa forma, hábitos simples de higiene são importantes para prevenção, já que o vírus permanece vivo no ambiente por até 72 horas e em superfícies como corrimões, maçanetas e torneiras, por até 10 horas. Desta forma, deve-se possuir grande cuidado com pessoas idosas e crianças, principalmente em períodos e regiões sujeitas a interferências sazonais (inverno, outono e primavera). O Ministério da Saúde recomenda que, quando em ambiente escolar, as crianças mantenham as mãos, os brinquedos e os objetos de uso comuns bem higienizados com água e sabão ou, caso seja possível, com álcool gel a 70%. Ainda está recomendado que o procedimento de “soneca” adotado nas creches ocorra de forma que as crianças sejam mantidas a uma distância mínima de um metro entre si. No caso de pacientes idosos, a gripe pode gerar complicações graves, tais como a pneumonia e o agravamento de doenças crônicas preexistentes, como a hipertensão e o diabetes. Dentre as várias formas de prevenção, a vacinação contra a gripe é uma das principais. Esse meio de prevenção é normalmente ofertado em campanhas de vacinação (geralmente em períodos que antecedem o inverno) pelo Ministério da Saúde aos grupos mais vulneráveis, como idosos, e a membros de equipes de saúde e órgãos públicos. 3.3.1. Etiologia da gripe A gripe é uma doença infecciosa que pode ocorrer em aves e mamíferos. Sua etiologia é associada à infecção por cepas virais do vírus influenza (família Orthomyxoviridae). A denominação influenza é derivada da língua italiana e significa influência. Existem três classes de vírus influenza: A, B e C. Todos são capazes de infectar seres humanos, entretanto, o tipo A pode atingir diversas espécies de animais, além de ser responsável por epidemias gripais. Essa cepa é classificada em subtipos, que variam devido a mutações que sofrem ao longo do tempo (exemplos: a gripe espanhola e a gripe suína). Já os tipos B e C afetam somente o homem, sendo o C a forma mais leve e menos frequente (CARVALHO, 2013). A tabela 2 traz um breve histórico sobre as principais pandemias de gripe. Tabela 2 – Principais pandemias relacionadas ao período de ocorrência e à cepa viral Nome da pandemia Data Mortes Subtipo envolvido Índice de gravidade pandêmica Gripe russa 1889–1890 1 milhão Possivelmente H2N2 ? Gripe espanhola 1918–1920 40 a 100 milhões H1N1 5 Gripeasiática 1957–1958 1 a 1,5 milhões H2N2 2 Gripe de Hong Kong 1968–1969 0,75 a 1 milhão H3N2 2 Gripe suína 2009-2010 10 mil a 25 mil H1N1 6 Fonte: http://www.roche.pt/sites-tematicos/gripe/index.cfm/gripe/epidemias-e-pandemias/pandemias/. 3.3.2. Reservatórios de influenza Diversas espécies, como seres humanos, suínos, equinos, focas e aves, são considerados reservatórios de patógenos na natureza. A transmissão ocorre, geralmente, entre membros da mesma espécie, com exceção dos porcos, cujas células possuem receptores virais semelhantes ao do homem e das aves, de forma que o vírus da influenza tipo A, que possui a capacidade de infectar diversas espécies, pode ser transmitido ao homem pela carne suína contaminada. O porco por sua vez, pode entrar em contato com o vírus por meio do contato com o homem ou aves infectadas. Devido a essa característica, o vírus do tipo C também á capaz de infectar seres humanos e suínos, enquanto que o vírus do tipo B é exclusivo de seres humanos. Farmacologia dos Sistema Respiratório 13 3.3.3. Período de incubação » Influenza sazonal Possui período de incubação de um a quatro dias. » Influenza pandêmica ou com potencial pandêmico Está relatado cientificamente que o período de incubação do vírus da influenza aviária é mais longo quando comparado a outros tipos, podendo variar de dois a oito dias. Esse fato pode, de certa forma, interferir no diagnóstico precoce e correto da patologia. Segundo a OMS (BRASIL, 2009), atualmente, o período de incubação do vírus influenza A varia de 1 a 7 dias, com média de 1 a 4 dias, devido às mutações que levaram ao novo vírus da influenza A H1N1, descoberto na pandemia de 2009. 3.3.4. Período de transmissibilidade » Influenza sazonal Uma vez infectado, um indivíduo pode transmitir o vírus em um período que varia de dois dias antes do início dos sintomas a cinco dias após. » Influenza pandêmica ou com potencial pandêmico Na pandemia gripal de 2009, causada pelo vírus influenza H1N1, foi observado que indivíduos adultos transmitem esse vírus de um dia antes até o sétimo dia após o início dos sintomas, enquanto que, em crianças, ele pode ser transmitido até 14 dias após o início da sintomatologia característica da gripe (BRASIL, 2009). 3.3.5. Meios de transmissão » Influenza sazonal Comumente, a transmissão do vírus influenza sazonal ocorre de forma direta, ou seja, pessoa a pessoa. O principal meio de contaminação é o contato direto de um indivíduo saudável com pequenas gotículas de secreção biológica (>5 milimicras de diâmetro), expelidas pelo indivíduo infectado pelo vírus. Esse meio de contaminação pode ocorrer em situações como espirros, tosse, diálogo, entre outros (figura 5). Figura 5 – Representação da disseminação da gripe por meio de secreção (espirro). Fonte: http://www.docelimao.com.br/site/receitas- a-dicas/curiosidades/692-perguntas-e-respostas-sobre-a-gripe-suina. » Influenza pandêmica ou com potencial pandêmico Ainda que rara, a contaminação humana pelo vírus da gripe aviária pode ocorrer durante a limpeza e a manutenção dos criadouros, pela inalação das secreções respiratórias, fezes e sangue de aves contaminadas. A contaminação pode, ainda, ocorrer durante o abate ou a manipulação (BRASIL, 2014). Apesar de não comprovado cientificamente, há relatos de que a gripe aviária pode ser transmitida por meio do consumo de ovos e carne de aves infectadas, assim como também pelo contato com pessoas contaminadas (figura 6) (BRASIL, 2014). Farmacologia dos Sistema Respiratório 14 Figura 6 – Fluxo de transmissão do vírus da gripe A. Fonte: http://drpaulomaciel.com.br/a-versao-oficial-da-gripe-a/. Farmacologia dos Sistema Respiratório 15 3.3.6. Métodos preventivos Em conformidade com dados obtidos do Ministério da Saúde, atualmente, no Brasil e em diversas regiões do mundo, é descrita a ocorrência de uma pandemia com predominância de casos clinicamente leves e com baixa letalidade. Porém fenômenos envolvendo recombinação genética e fatores de virulência podem levar ao surgimento de novas ondas epidêmicas que elevem a necessidade por serviços de saúde ambulatoriais e hospitalares. Em decorrência desses fatores, é fundamental a implantação de serviços de atenção primária, os quais devem orientar a população quanto aos métodos preventivos. Alimentação balanceada e saudável, ingestão de líquidos, preferencialmente não muito gelados, ao menos oito horas por dia de sono e prática regular de exercícios são medidas que auxiliam na manutenção de uma vida saudável e no fortalecimento do sistema imunológico. Além disso, ainda é possível descrever como medidas profiláticas: » Sempre lavar as mãos com água e sabão, principalmente após sair de ônibus, metrô, shopping, parque e outros lugares de aglomeração (http:// www.youtube.com/watch?v=1LnTkUEdpE0). » Evitar aglomerados humanos, principalmente se houver pessoas doentes nesses locais. » Em surtos de gripe, utilizar máscaras quando seu uso for indicado pelas autoridades. » Vacinar-se anualmente, caso pertença ao grupo de risco (idosos, imunocomprometidos etc.) (figura 7). Figura 7 – Passos para evitar a contaminação e a disseminação da gripe. Fonte: http://corpo-saude.wmnett.com.br/gripe-suina.html. Farmacologia dos Sistema Respiratório 16 3.3.7. Vacinação A vacinação anual contra o vírus influenza é ainda o melhor método para se prevenir. Essa prática deverá ocorrer antes de iniciar o inverno, pois é a época em que ocorre aumento dos casos. A vacinação não garante 100% de imunidade, mas pode ajudar a prevenir os casos de gripe ou, pelo menos, reduzir a gravidade da doença. Estudos epidemiológicos descrevem que a eficácia da imunização varia de 70-90% entre adultos jovens e de 30- 40% entre idosos debilitados, em virtude da dificuldade que alguns indivíduos possuem em produzir anticorpos após a vacinação. O resultado da proteção está relacionado com o tipo da cepa viral utilizada para a produção da vacina, que pode variar de ano a ano. Mesmo diante tais dados, a vacinação ainda é a principal forma de proteção contra as complicações da gripe (RESFRIADO, 2013). Não devem ser vacinadas as pessoas: » Que tiveram uma reação prévia a essa vacina contra a gripe. » Que já apresentaram reação alérgica a ovos de galinha, neomicina ou timerosal. » Que apresentaram uma desordem caracterizada por paralisia chamada de síndrome de Guillain-Barré, com suspeita de ter ocorrido após uma vacina anti- influenza. » Com alguma doença febril atual. » No primeiro trimestre da gravidez. 3.3.8. Tratamento da gripe Para o tratamento da gripe pandêmica, devem ser utilizados medicamentos antivirais, por exemplo, o oseltamivir, o qual pode ser administrado a pacientes com gripe ou síndrome respiratória aguda grave (SRAG), dentro de um período de 48 horas a partir do início de sintomas. É de grande importância levar em consideração as orientações definidas pelo laboratório. Caso necessário, o medicamento poderá ser utilizado no tratamento de indivíduos portadores de fatores de risco. Como em toda prescrição terapêutica, é fundamental a observância quanto às interações medicamentosas, as contraindicações formais e os efeitos colaterais; além disso, é relatado elevado índice de resistência às diversas cepas de vírus influenza caso seja utilizado de forma indiscriminada, razão pela qual se deve ter muita cautela em sua prescrição e dispensação, devendo-se evitar a venda indiscriminada. O oseltamivir deve ser usado durante o período gestacional apenas em situações em que o risco potencial para o feto seja menor que o benefício. Indivíduos diagnosticados com doença respiratória aguda grave e as pessoas próximas a eles que apresentem os mesmos sintomas, assim como pacientes com síndrome gripal, são elegíveis para o tratamento com oseltamivir. Contudo, tais pacientesdevem ser avaliados e monitorados a fim de se identificar o melhor tratamento para (BRASIL, 2009). Recomenda-se a administração de 75 mg de oseltamivir, duas vezes ao dia, durante cinco dias (adultos). Em crianças entre 1 e 12 anos, abaixo dos 40 kg, as doses devem ser seguidas conforme tabela abaixo (tabela 3), pelo mesmo período de tratamento (cinco dias) (BRASIL, 2010a). Tabela 3 – Dosagem de oseltamivir recomendada para crianças, por peso e frequência diária. Peso Dose Frequência Menos de 15 kg 30 mg 2 vezes ao dia De 15 a 23 kg 45 mg De 23 a 40 kg 60 mg Acima de 40 kg 75 mg A administração de dose dobrada de oseltamivir (150 mg) de 12 em 12 horas pode ser necessária para indivíduos com insuficiência respiratória, neutropenia, imunossupressão, terapia com quimioterápicos ou fazendo uso de corticosteróides ou portadores de obesidade grau III. Em pacientes que sofrem de insuficiência renal, a dose deverá ser ajustada de acordo com o clearance (10- 30 mL/min: 75mg, uma vez ao dia) e em função de ser ou não submetido à diálise (hemodiálise: 30 mg, após a sessão; diálise peritoneal: 30 mg, uma vez por semana) (BRASIL, 2010b). Farmacologia dos Sistema Respiratório 17 3.3.9. Uso de oseltamivir como quimioprofilaxia O uso do oseltamivir como agente quimioprofilático em larga escala está absolutamente contraindicado. Em situações profiláticas, deve ocorrer apenas no caso de: » Profissionais de laboratório que manipularam amostras clínicas que contenham a nova influenza A (H1N1) 2009 pandêmica, sem o uso de equipamento de proteção individual (EPI) ou com o uso inadequado deste. » Profissionais da saúde que realizaram procedimentos invasivos (geradores de aerossóis) ou manipularam secreções de um caso suspeito ou confirmado de infecção pela nova cepa da influenza A (H1N1) 2009 pandêmica, sem o uso de EPI ou com o uso inadequado deste (BRASIL, 2009). Para essas situações, o uso deste medicamento deverá ocorrer da seguinte forma: 75 mg, uma vez ao dia, por 10 dias. É importante ressaltar que: » Os pacientes que desenvolvem efeitos colaterais gastrointestinais graves podem reduzir a absorção oral do oseltamivir. Em tal situação, porém, não há, atualmente, nenhuma evidência científica para sugerir o aumento da dose ou do tempo de uso do antiviral. » Os pacientes que vomitam até 1 hora após a ingestão do medicamento podem receber uma dose adicional, conforme a tabela 3. 4. Rinite O nariz é o primeiro segmento do trato respiratório superior, juntamente com os seios paranasais. Do ponto de vista anatômico, pode-se dividi-lo em nariz externo e cavidade nasal. Suas estruturas recebem a constante impactação do ambiente e de patógenos que podem dar origem a uma crise de rinite. A mucosa nasal é extensamente irrigada, e sua inervação dá-se pelo nervo trigêmeo, através dos seus ramos oftálmicos e maxilares, com predominância do sistema nervoso parassimpático. Morfologicamente, essa região é revestida por epitélio colunar ciliado pseudoestratificado, no qual, comumente, podem ser observadas áreas com metaplasia, principalmente onde há contato direto da mucosa com o ar inspirado, assim como nas proximidades do epitélio olfatório. Essa mucosa é recoberta por muco com pH levemente ácido composto por água (95%), glicoproteínas, enzimas, imunoglobulinas e restos celulares. Nas camadas mucosa e submucosa, podem ser observadas células basais colunares e leucócitos como linfócitos, mastócitos, monócitos, basófilos e eosinófilos (figura 8) (SOLÉ; SAKANO, 2012). Farmacologia dos Sistema Respiratório 18 Figura 8 - Representação das estruturas anatômicas das fossas nasais: painel superior (vasos sanguíneos e mucosa) e painel inferior (inervações). Fontes: http://revista.hupe.uerj.br/detalhe_artigo.asp?id=340; http://www.hs-menezes.com.br/anatomia_2_23.html. 4.1. Definição de rinite Rinite é uma patologia que acomete a região nasal devido a uma inflamação da mucosa nasal após o contato com alérgenos (SIH, 2005). Clinicamente, é definida como um distúrbio sintomático do nariz caracterizado por espirros, constipação nasal, rinorreia (coriza), prurido e hiposmia (diminuição do olfato) (SOLÉ; SAKANO, 2012). Esses sintomas ocorrem durante dois ou mais dias consecutivos por mais de uma hora na maioria dos dias. Esse processo inflamatório pode estar associado a outras doenças alérgicas, como conjuntivite e asma, e com doenças infecciosas, como sinusites e amigdalites. Farmacologia dos Sistema Respiratório 19 4.2. Tipos de rinite A rinite pode ser classificada de acordo com o quadro clínico, assim como pela frequência e intensidade dos sintomas, pela citologia nasal, pelos fatores etiológicos que desencadeiam as crises e pela duração destas. Dentre as classificações existentes, aquela por meio dos fatores etiológicos tem sido considerada a mais adequada pelo fato de ser determinante para a escolha da terapia a ser empregada no tratamento dos pacientes (SOLÉ; SAKANO, 2012). Em conformidade com o III Consenso sobre Rinite (SOLÉ; SAKANO, 2012), a classificação da rinite pode ser: » Infecciosa: ◊ Viral. ◊ Bacteriana. ◊ Fúngica. » Alérgica. » Não alérgica: ◊ Induzida por drogas: . Vasoconstritores tópicos (rinite medicamentosa). . Anti-inflamatórios não hormonais. . Anti-hipertensivos. . Psicotrópicos (antipsicóticos). . Cocaína. ◊ Hormonal. ◊ Rinite eosinofílica não alérgica (RENA). ◊ Rinite idiopática. ◊ Rinite neurogênica: . Gustatória . Emocional. . Irritantes (ar frio). . Senil. ◊ Rinite atrófica. ◊ Rinite associada a refluxo gastroesofágico. » Outras: ◊ Rinite mista. ◊ Rinite ocupacional: . Alérgica. . Não alérgica. ◊ Rinite alérgica local. A rinite alérgica (RA) acomete cerca de 30% da população mundial. Além dos distúrbios já citados anteriormente, a RA parece estar relacionada com outras doenças respiratórias, como a asma, a rinossinusite, a faringoamigdalite, a laringite, além de distúrbios do sono, respiração bucal e tosse crônica. Assim, afeta a qualidade de vida dos indivíduos que sofrem com essa doença, interferindo nas atividades que exigem concentração, principalmente entre as crianças. Crianças com RA possuem maior risco de desenvolver dermatites atópicas e asma (MENON-MIYAKE et al., 2013). Essa inflamação na mucosa nasal é mediada por IgE (SOLÉ; SKANO, 2012). O excesso na produção dessas imunoglobulinas, característico das RAs, é denominado atopia. O início das manifestações de RA parece ser mais frequente durante a infância até por volta dos 20 anos. Crianças com história familiar de atopia de ambos os pais apresentam 70% de chance de sofrerem de RA; esse risco cai para 50% se somente um dos pais apresentarem tal fator em seu histórico. Os sintomas de RA não são comuns em indivíduos acima dos 50 anos de idade (DOLCI; DOLCI, 2009). Segundo recomendação da iniciativa Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) e da OMS, a classificação da rinite alérgica deve considerar a duração (intermitente ou persistente) e a gravidade dos sintomas, incluindo aspectos de qualidade de vida (figura 9). Figura 9 - Classificação da rinite alérgica em conformidade com Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma. Fonte: Solé; Sakano, 2012. Farmacologia dos Sistema Respiratório 20 4.3. Fatores envolvidos com a rinite Os principais alérgenos ambientais que desencadeiam e/ou agravam a rinite são os ácaros da poeira domiciliar, baratas, fungos, epitélio, urina e saliva de animais (cão e gato). Os principais irritantes inespecíficos são a fumaça do cigarro e compostos voláteis presentes em produtos de limpeza e construção, desencadeando os sintomas por mecanismos não imunológicos (figura 10). Figura 10 - Ciclo evolutivo da rinite. Fonte: http://drypchauhan.wordpress.com/2012/11/07/homeopathic- treatment-of-allergic-rhinitis/;http://www.kalinka-store.com/diseases/rhinitis-treatment. Os alérgenos são identificados pelos anticorpos IgE e apresentados às células de defesa, desencadeando a ativação destas que, consequentemente, liberam os mediadores químicos do processo inflamatório e alérgico (figura 11). Figura 11 – Representação esquemática do processo alérgeno e inflamatório. (adaptado de: Naclario. New Engl J Med 1991;325:860-869) Os mediadores químicos liberados são responsáveis por promover ativação das moléculas de adesão leucocitária, quimiotaxia, aumento de permeabilidade vascular, irritabilidade nasal, hiperemia, espirros, prurido, edema de tecido esponjoso (constipação) e coriza. Farmacologia dos Sistema Respiratório 21 Os principais mediadores envolvidos são: » Histamina. » Bradicinina. » Leucotrienos cisteínicos. » IL-4. » Citocinas Th 2. » IL-5. » IL-13. » GMC-SF. Atualmente, muitos estudos defendem o conceito de “via aérea única”, segundo o qual os sintomas da asma e da rinite fazem parte do quadro clínico de uma mesma doença. Essa definição é defendida pelo fato de que as alterações geradas nas vias aéreas superiores são capazes de afetar as inferiores e vice-versa, já que a inflamação da mucosa de ambas as regiões ocorre por mecanismos imunológicos similares e inter-relacionados. Segundo o Ministério da Saúde (BRASIL, 2010c), um estudo multicêntrico apontou que 80% das pessoas que sofrem com a asma também apresentam quadros de rinite alérgica e que 15% a 30% dos portadores de rinite apresentam sintomas clínicos da asma (figura 12). Figura 12 – Representação da teoria de via aérea única (relação rinite- asma). Fonte: http://rhinitis-treatment-natural.blogspot.com.br/. 4.4. Métodos de prevenção da rinite Em conformidade com Sacconi (2010), os principais métodos a ser adotados para prevenção de crises ou manutenção de ambiente para pessoas portadoras de rinite são: 1. Não fumar e não permitir que fumem dentro de casa 2. Roupas raramente usadas devem ser arejadas e lavadas antes do uso 3. Dar preferência à vida ao ar livre. Praticar algum tipo de atividade física 4. Evitar tapetes, cortinas e almofadas no quarto de dormir 5. Dar preferência a pisos laváveis e cortinas do tipo persianas ou de material que possa ser limpo com pano úmido 6. Camas e berços não devem ser colocados lateralmente junto à parede ou perto da janela 7. Evitar mofo e umidade, principalmente no quarto de dormir 8. Evitar animais de pelúcia e estantes de livros, revistas e caixas de papelão no quarto 9. Evitar spray com “cheiros” ou saches no quarto de dormir 10. Evitar travesseiros de paina ou penas. Use os de espuma, sempre que possível, envoltos em plástico (napa) 11. Faça uma capa para o colchão, de material que possa ser limpo com pano úmido. Limpar o estrado, uma vez por mês 12. Lavar os cobertores, de 15 em 15 dias e exponha ao sol uma vez por semana 13. Evitar vassouras e espanadores de pó. Passar pano úmido diariamente na casa e nos móveis, antes do uso do aspirador de pó 14. Evitar animais de pêlo. Animais de estimação para crianças alérgicas são peixes e tartarugas 15. Caso seja impossível evitar os animais de pêlo, eles devem tomar banho, ao menos uma vez por semana e não devem, de forma alguma, permanecer no quarto de dormir Farmacologia dos Sistema Respiratório 22 16. Evitar desinfetantes e produtos de limpeza com odor forte. Dê preferência a pastas e sabões em pó para limpeza de banheiro e cozinha 17. Evitar plantas naturais e artificiais dentro de casa 4.5. Tratamento medicamentoso da rinite Embora a melhor maneira de tratar a rinite alérgica seja minimizar a exposição aos alérgenos, é quase impossível evitar completamente os do ar, tais como o pólen, a poluição, a poeira, os produtos de limpeza, as alterações de temperatura, entre outros. O objetivo do tratamento da rinite alérgica é a prevenção e o alívio dos sintomas, de forma segura e eficaz. O tratamento, que inclui medidas farmacológicas e não farmacológicas, depende da classificação da rinite. Existem muitos medicamentos, que podem ser adquiridos por meio de prescrição e até sem receita médica, para tratar a febre, o mal-estar e os sintomas mais graves da rinite. Medicamentos tópicos nasais são indicados em um grande número de doenças que acometem as vias aéreas. Eles incluem vasoconstritores, corticosteroides, anti- histamínicos e solução fisiológica. Entretanto, têm sido relatados casos de irritação da mucosa e odor desagradável relacionados a alguns medicamentos. Os conservantes e estabilizantes presentes nas formulações, necessários para a preservação deles (como cloreto de benzalcônio, sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, EDTA), têm sido responsabilizados por tal efeito, principalmente quando algum componente alcoólico também está presente na composição (MIYAKE, 2014). Recentemente, estudos in vivo e in vitro têm demostrado a ação dos conservantes na mucosa nasal. Os resultados apontam que o sorbato de potássio não é agressivo, enquanto que o cloreto de benzalcônio diminui a frequência de batimentos dos cílios e o clearance mucoide, podendo causar prejuízo à função nasal dos pacientes com indicação precisa que os utilizam continuamente e, ainda assim, não obtêm melhora. Observa-se ainda que a intensidade da rinite vasomotora causada por medicamentos encontra- se aumentada quando este contém conservantes associados. Por isso, faz-se necessário o desenvolvimento de medicamento sem a presença de conservantes na sua formulação, tanto aqueles para o tratamento da rinite, como os corticosteroides, como os para simples hidratação da mucosa, como a solução salina (MIYAKE, 2014). Em relação às classes farmacológicas mais indicadas para o tratamento da rinite, a seguir estão listadas as principais e, na tabela 4, relacionadas à sua eficácia na correção dos sintomas da rinite. » Vasoconstritores (descongestionantes). » Anti-histamínicos sistêmicos e tópicos. » Anticolinérgicos. » Corticosteroides tópicos. » Cromonas tópicas. » Antileucotrienos. Tabela 4 – Classes farmacológicas utilizadas para o tratamento da rinite e sua eficiência no controle dos sintomas. Efeito das diferentes formas de tratamento sobre os sintomas Espirros Rinorréia Obstrução nasal Prurido nasal Anti-histamínicos H1 orais ++ ++ + +++ nasais ++ ++ + ++ oculares 0 0 0 0 Corticosteróides tópicos nasais +++ +++ +++ ++ Cromoglicato tópico nasal + + + + tópico ocular 0 0 0 0 Descongestionantes tópicos nasais 0 0 ++++ 0 orais 0 0 + 0 Anticolinérgicos 0 ++ 0 0 Anti-leucotrienos 0 + ++ 0 Fonte: Adaptado de van Cauwenberge et al., 2000. Erroneamente, muitos profissionais e pacientes acreditam que os medicamentos popularmente conhecidos Farmacologia dos Sistema Respiratório 23 como descongestionantes (vasoconstritores) devem ser os de primeira escolha para o controle das crises de rinite. Esse é um grande equívoco, pois esses fármacos apenas tentam reverter a dilatação vascular induzida pelos mediadores químicos do processo alérgico/inflamatório. Caso não seja evitada a ação dessas substâncias químicas, os vasoconstritores não desencadeiam boa resposta. Por isso, é imprescindível que o paciente seja orientado corretamente de que a utilização de medicamentos que atuem sobre o sistema imunológico é de grande importância para controle das crises. 4.6. Fármacos utilizados no manejo da rinite 4.6.1. Drogas descongestionantes nasais Os descongestionantes são fármacos vasoconstritores para uso oral e tópico, promovem alívio dos sintomas obstrutivos. São agonistas seletivos dos receptores alfa- 1-adrenérgicos, responsáveis por promover a resposta contrátil dos vasos sanguíneos nasais. Essas substâncias podem ser divididas em: Aminas não catecolaminérgicas: » Sulfatoe cloridrato de efedrina: ◊ Eficazes por via oral e tópica. ◊ Efeito: 3-4h. ◊ Efeitos colaterais: estimulação do SNC, tremores, insônia, nervosismo, hipersensibilidade, elevação da PA, tolerância. » Cloridrato de fenilefrina: ◊ Agonista dos receptores ɑ-1-ar (maior potência em relação à efedrina). ◊ Efeito: 1-3 h. ◊ Efeitos colaterais: tremores, insônia, nervosismo, hipersensibilidade, elevação da PA, tolerância. Derivados imidazólicos: » Cloridrato de oximetazolina: ◊ Efeito mais prolongado comparado a todos os descongestionantes. ◊ Início de ação em 10 minutos e duração de aproximadamente cinco horas. ◊ Efeitos colaterais: uso prolongado pode induzir ao efeito de congestão rebote (tolerância), dependência física e, em algumas situações, psíquica, ardência, cefaleia, insônia, palpitações, espirros e dor aguda. » Cloridrato de nafazolina: ◊ Atua diretamente em receptores ɑ-AR. ◊ Inicia seus efeitos em 10 minutos e persiste por 2-6 h. ◊ Efeitos colaterais: congestão rebote (tolerância), dependência física e, em algumas situações, psíquica, paralisia ciliar, espirros, arritmias cardíacas, hipertensão transitória e sonolência. 4.6.2. Anti-histamínicos São fármacos eficazes no tratamento de rinites alérgicas (espirros, prurido, rinorreia), possuem pouca ação descongestionante. » Etanolaminas: difenidramina, carboxamina, clemastina. » Alquilaminas: bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina. » Fenotiazina: prometazina. » Outros: ciproeptadina, azatadina, hidroxizina, loratadina. A reação alérgica ocorre 15 a 30 minutos após o contato do antígeno com imunoglobulina do tipo IgE, presentes na membrana de mastócitos ou basófilos. Com isso, ocorre a degranulação dessas células, liberando mediadores químicos que iniciam a cascata da reação alérgica. Dentre os principais mediadores liberados, está a histamina, que promove vasodilatação, edema, prurido e secreção (BRASIL, 2010c). O emprego de anti-histamínicos é indicado para combate dos sintomas da rinite, como prurido nasal, espirros, coriza e congestão nasal. Os anti-histamínicos de primeira geração promovem efeitos colaterais de forma mais pronunciada que os de segunda, devido à baixa Farmacologia dos Sistema Respiratório 24 seletividade para receptores H1, além de serem capazes de inibir receptores do sistema nervoso central e muscarínicos. Clinicamente, pode-se observar sonolência, sedação (que pode ser potencializada com o uso associado de álcool), ressecamento das mucosas, visão turva, constipação, retenção urinária e taquicardia. Os anti-histamínicos de segunda geração possuem efeitos adversos mais leves quando comparados aos de primeira. São medicamentos menos lipofílicos e com menos efeitos colaterais anticolinérgicos e sedativos por não atravessarem a barreira hematoencefálica (DOLCI; DOLCI, 2009). Nas tabelas a seguir, são demonstrados os principais anti-histamínicos de uso para os quadros de rinite alérgica. É possível observar as principais formas farmacêuticas, bem como sua posologia para adultos e crianças. Tabela 5 – Anti-histamínicos (H1) clássicos de uso sistêmico Fonte: Solé; Sakano, 2012. Farmacologia dos Sistema Respiratório 25 Tabela 6 – Anti-histamínicos (H1) de segunda geração de uso sistêmico Fonte: Solé; Sakano, 2012. Farmacologia dos Sistema Respiratório 26 Tabela 7 – Anti-histamínicos (H1) clássicos de uso tópico Fonte: Solé; Sakano, 2012. Tabela 8 - Anti-histamínicos clássicos de uso sistêmico associados a descongestionantes Fonte: Solé; Sakano, 2012. Farmacologia dos Sistema Respiratório 27 Tabela 9 – Anti-histamínicos de segunda geração de uso sistêmico associados a descongestionantes Fonte: Solé; Sakano, 2012. 4.6.3. Antagonistas muscarínicos Brometo de ipratrópio: é amplamente utilizado para o tratamento de rinorreia. Diminui o reflexo parassimpático e os efeitos da acetilcolina nas células mucosas. Por outro lado, pode desencadear boca seca e taquicardia por antagonismo fisiológico. 4.6.4. Glicocorticoides Corticosteroides de uso local (tópico): Os corticoides de uso intranasal são o tratamento mais eficaz para a rinite alérgica. Diversos estudos demonstram a eficácia desses medicamentos quando comparados a anti-histamínicos e antagonistas de leucotrienos (DOLCI; DOLCI, 2010). As substâncias mais utilizadas pertencentes a essa classe são: fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona e triancinolona. A grande vantagem delas dá- se pelo seu uso tópico, que de certa forma promove muito pouco efeito sistêmico quando seguida corretamente sua posologia (tabela 10). Farmacologia dos Sistema Respiratório 28 Tabela 10 – Principais corticoides de uso tópico nasal utilizados para controle das crises de rinite Fonte: Solé; Sakano, 2012. Os principais efeitos adversos observados em pacientes que fizeram uso de glicocorticoides tópicos estão relacionados com a dose e a técnica de utilização. A forma correta de utilização dos sprays nasais deve evitar o direcionamento do jato para o septo nasal, evitando assim lesões e sangramentos que podem ser causados pelo aplicador. Algumas formulações que contêm propilenoglicol ou cloreto de benzalcônio podem provocar irritação da mucosa nasal e disfunção ciliar, respectivamente. Efeitos sistêmicos dependem da dose utilizada e dependem da farmacocinética do medicamento (BRASIL, 2010c). Corticosteroides de uso sistêmico: O uso de glicocorticoides sistêmicos não é indicado para o tratamento da sintomatologia inicial da rinite alérgica. Quando necessário, seu uso – por via oral – deve ser restrito a curtos períodos (de cinco a sete dias) e somente quando os sintomas nasais se encontram exacerbados. Em casos mais graves, deve ser excluída a possibilidade de comorbidades associadas ao quando de rinite alérgica, como rinossinusite bacteriana aguda (BRASIL, 2010c). Dentre as substâncias mais utilizadas, encontramos dexametasona, prednisona, prednisolona e betametasona. Vale ressaltar que essas substâncias promovem considerável retenção hídrica, diminuição da atividade das células formadoras de osso (osteoblastos), aumento da glicemia, diminuição da atividade das células de defesa, além de poder intensificar as crises de glaucoma e hipertensão. 4.6.5. Cromonas É uma classe de fármacos conhecida como estabilizadores de mastócitos. Atuam impedindo a ação de mediadores químicos liberados no processo alérgico. Um segundo mecanismo seria o aumento da concentração do AMPc (monofosfato cíclico de adenosina) intracelular, o que evitaria a degranulação mastocitária (BRASIL, 2010c). Seu uso tópico nasal, cujos efeitos colaterais são mínimos, pode ser indicado A pacientes que não podem fazer uso de corticoides. São fármacos para uso preventivo, ou seja, antes da exposição aos alérgenos, agindo na Farmacologia dos Sistema Respiratório 29 estabilização da parede dos mastócitos; não são de uso em situação de crise aguda. Recomenda-se o uso de solução salina de cromoglicato a 2% ou 4%, duas gotas ou jatos em cada narina a cada quatro a seis horas. É seguro em crianças e gestantes e liberado para uso abaixo dos 2 anos de idade, faixa de idade em que os corticoides tópico nasais não são liberados. 4.6.6. Antagonistas de receptores de leucotrienos É uma classe de substâncias que podem ser usadas em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos para tratar a rinite alérgica. Diminuem a resposta alérgica de um modo diferente quando comparados aos anti- histamínicos ou aos corticosteroides. São administrados por via oral uma vez ao dia. São tão eficazes como os anti- histamínicos no controle dos sintomas da rinite alérgica, porém seu efeito não é tão intenso quanto os corticoides administrados por via tópica. No Brasil, o representante desta classe é o montelucaste (Singulair®). Figura 13 - Resumo da terapia da rinite. Fonte: http://atualizacaofarmaceutica.com/farmacologia/sistema-respiratorio/tratamento-da-rinite/.Farmacologia dos Sistema Respiratório 30 5. Farmacoterapia da asma 5.1. Definição de asma A asma é uma patologia que compromete a função do sistema respiratório e é definida como uma síndrome caracterizada pela obstrução reversível do fluxo de ar nas vias aéreas devido ao contato com alérgenos não nocivos a indivíduos saudáveis (SILVA, 2011). Outros órgãos definem essa condição patológica: » CIBA Foundation Guest Symposium (1959): doença pulmonar obstrutiva intermitente ou reversível. » American Thoracic Society (1962): doença caracterizada por aumento da resposta das vias aéreas, cuja gravidade é alterada tanto espontaneamente como por meio de tratamento. » American Thoracic Society (1987): síndrome clínica caracterizada por aumento da responsividade das vias aéreas a vários estímulos. » Global Strategy for Asthma Management and Prevention (1995): doença crônica inflamatória das vias aéreas, em que muitas células desempenham um importante papel, em particular os mastócitos, os eosinófilos e os linfócitos T. » III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma (2002): doença inflamatória crônica caracterizada por hiper-responsividade (HR) das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento. Resultante de uma interação entre genética, exposição ambiental e outros fatores específicos que levam ao desenvolvimento e à manutenção dos sintomas. » Ministério da Saúde (BRASIL, 2010a): doença inflamatória crônica caracterizada por hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento. É uma condição multifatorial determinada pela interação de fatores genéticos e ambientais. Portanto, é possível notar que, independentemente da definição, todas são unânimes em descrever que se trata de uma disfunção imunológica que possui como característica principal o desenvolvimento de broncoconstrição e a consequente redução do fluxo de ar (figura 14). Farmacologia dos Sistema Respiratório 31 Figura 14 – Representação de um sistema brônquico normal (painel superior) e uma situação em crise asmática (painel inferior). Fonte: http://www.pueri.com.br/asma.htm. Os principais fatores de risco envolvidos com o surgimento das crises asmáticas podem ser organizados em ambientais e individuais (fatores referentes ao próprio paciente). Entre os individuais, estão situações estressantes (asma emocional), atividade física, aspectos genéticos, obesidade e sexo masculino (durante a infância). Os fatores ambientais são representados por exposição a fumaça, cigarro, produtos de limpeza, perfumes, corantes, poeira domiciliar e ocupacional, insetos, infecções virais (especialmente vírus sincicial respiratório e rinovírus). Neste último caso, muitos autores defendem o fato de que a asma pode estar intimamente vinculada a casos de rinite alérgica. O diagnóstico da asma ocorre por meio dos achados clínicos e laboratoriais, como a prova de função pulmonar, que contribui para a classificação da gravidade da doença. A seguir, estão descritos os principais sintomas que contribuem para o diagnóstico da asma (BRASIL, 2010a). 5.2. Sintomas que sugerem asma » Mais de um dos sintomas: sibilância, dispneia, secreção clara e espeça, desconforto torácico e tosse. Principalmente se: ◊ Pioram à noite e no início da manhã ◊ Em resposta a exercícios, exposição a alérgenos, poluição ambiental e ar frio ◊ Desencadeados por AAS ou betabloqueadores ◊ Melhoram com broncodilatadores ou corticoides sistêmicos » História atopica » História familiar de asma ou atopia » Sibilância difusa, audível na ausculta torácica » Eosinofilia não explicada » Sintomas episódicos 5.3. Sintomas que não sugerem asma » Tosse crônica na ausência de sibilância ou dispneia » Desnutrição » Exame físico normal quando sintomático » Disfonia » História de tabagismo moderado a intenso (> 20 anos-maço) » Diagnóstico diferencial com cardiopatia, DPOC, bronquiolite e DRGE » Espirometria ou PFE normais quando sintomático e ausência de resposta a BD 5.4. Resposta imune e asma Algumas causas e fatores desencadeantes de asma são comuns a todos os asmáticos, e outras são específicas de alguns doentes, especialmente os alérgenos. Como descrito anteriormente, exposição a alérgenos desencadeia uma resposta imunológica capaz de ativar um sistema dependentes de mediadores químicos, que são os responsáveis por induzir alterações bioquímicas da musculatura lisa que reveste os brônquios. A resposta gerada por esses sinalizadores é a broncoconstrição, que impede a saída de ar dos alvéolos pulmonares. O ciclo evolutivo dessa resposta está apresentado a seguir. Farmacologia dos Sistema Respiratório 32 Figura 15 – Representação do ciclo evolutivo da asma. No painel superior, observam-se os fatores de risco e, no painel inferior, a resposta inflamatória e imunológica em função da presença dos antígenos. Fonte: Golan et al., 2009. Farmacologia dos Sistema Respiratório 33 5.5. Classificação da asma A asma é classificada em conformidade com a gravidade de cada caso (quadro a seguir) em: » Intermitente ou persistente leve (60%). » Persistente moderada (25% a 30%). » Persistente grave (5% a 10%). Quadro 11: Classificação da intensidade das crises de asma em indivíduos jovens e adultos. Achado* Muito grave Grave Moderada/leve Gerais Cianose, sudorese, exaustão Sem alterações Sem alterações Estado mental Agitação, confusão, sonolência Normal Normal Dispnéia Grave Moderada Ausente/leve Fala Frases curtas/monossilábicas. Lactente: maior dificuldade alimentar Frases incompletas/parciais. Lactente: choro curto, dificuldade alimentar Frases completas Musculatura acessória Retrações acentuadas ou em declínio (exaustão) Retrações subcostais e/ou esternocleidomastóideas acentuadas Retração intercostal leve ou ausente Sibilos Ausentes com MV localizados ou difusos Localizados ou difusos Ausentes com MV normal/ localizados ou difusos FR (irm)** Aumentada Aumentada Normal ou aumentada FC (bpm) > 140 ou bradicardia > 110 ≤ 110 PFE (% melhor ou previsto) < 30% 30-50% > 50% SaO2 (ar ambiente) < 90% 91-95% > 95% PaO2 (ar ambiente) < 60 mmHg Ao redor de 60 mmHg Normal PaCO2 (ar ambiente) > 45 mmHg < 40 mmHg < 40 mmHg * A presença de vários parâmetros, mas não necessariamente todos, indica a classificação geral da crise. ** FR em crianças normais: < 2 meses, < 60 /min; 2-11 meses, < 50/min; 1-5 anos, < 40 /min; 6-8 anos, > 30 /min; > 8 anos = adulto. MV: murmúrio vesicular; FR: frequência respiratória; FC: frequência cardíaca; PFE: pico de fluxo expiatório; SaO2: saturação de oxigênio no sangue arterial; PaO2: pressão parcial de oxigênio no sangue arterial; PaCO2: pressão parcial de gás carbônico no sangue arterial. Fonte: IV Diretrizes..., 2006. 5.6. Tratamento da asma 5.6.1. Terapia não medicamentosa da asma A terapia não medicamentosa da asma está principalmente associada ao controle dos fatores de risco relacionados com a precipitação das crises. Eles foram anteriormente descritos para o controle da rinite alérgica e podem ser resumidos em: » Limpeza do ambiente com pano úmido, de preferência não varrer e sim utilizar um aspirador de pó. » Trocar com maior frequência as roupas de cama, colocar travesseiros, cobertores e edredons ao sol, limpar constantemente embaixo da cama e não se esquecer do estrado. » Retirar pó de folhas de plantas (artificiais ou naturais). » Evitar fumaça de cigarro e ambiental, perfumes fortes, produtos de limpeza. » Abrir constantemente as portas dos guarda-roupas para ventilação e iluminação. » Umidificar (quando o clima estiver seco) os ambientes e as narinas, neste caso, usando solução salina para limpeza das vias nasais. Farmacologia dos Sistema Respiratório 34 5.6.2. Terapia medicamentosa da asma Os objetivos primários do tratamentofarmacológico da asma crônica são obter completo controle dos sintomas, prevenir exacerbações e alcançar a melhor função pulmonar possível, com mínimos efeitos colaterais. Existem dois tipos de medicamentos utilizados para o tratamento da asma: os agentes de alívio e os agentes de controle (ou prevenção). Essa classificação segue o mecanismo de ação de cada fármaco: broncodilatadores aliviam a constrição dos brônquios, promovendo alívio, enquanto que drogas anti-inflamatórias minimizam o processo inflamatório presente nas vias respiratórias, sendo, portanto, classificadas como medicamentos de controle (GOLAN, 2009). A escolha do medicamento para o tratamento da asma deve ser feita de acordo com cada caso. Inicialmente, é indicado o uso da menor dose possível para se obter controle da sintomatologia. Após três meses de tratamento, deve- se tentar a diminuição e frequência da dose e reavaliar o paciente (GOLAN, 2009). Em muitos casos, os pacientes podem, por algum motivo, não aderir ao tratamento prescrito, de modo que, em entrevista, seja constatada a ineficiência deste. Em decorrência desse fato, é necessário reavaliar a terapia levando em conta outros fatores além daqueles já conhecidos, como erros de utilização/aplicação do medicamento, infecções virais, exposição a alérgenos etc. (GOLAN, 2009). O Ministério da Saúde preconiza que o tratamento da asma seja direcionado para o tipo de asma do paciente (figura 16). Figura 16 – Tratamento farmacológico em conformidade com a gravidade da asma. Fonte: Brasil, 2010a. Os medicamentos utilizados para o tratamento da asma podem ser organizados em: » Broncodilatadores β2-agonistas: ◊ Longa ação: salmeterol e fenoterol. ◊ Curta ação: salbutamol, terbutalina, fenoterol. » Anticolinérgicos: ◊ Ipratrópio. » Corticosteroides: ◊ Inalatórios: beclometasona, budesonida, fluticasona. ◊ Sistêmicos: prednisona, prednisolona, triancinolona, betametasona. » Cromonas: ◊ Nedrocromil, cromoglicato. Farmacologia dos Sistema Respiratório 35 » Antileucotrienos: ◊ Montelucaste. Fármacos adjuvantes: » Mucolíticos, fluidificantes: ◊ N-acetilcisteína, carbocisteína. ◊ Bromexina, ambroxol. » Xantinas: ◊ Teofilina, aminofilina. 5.6.2.1. Agonistas β2-adrenérgicos São fármacos utilizados por administração tópica (inaladores microdosados) para a reversão do broncoespasmo nas crises de asma. Farmacologicamente, essas substâncias são utilizadas para estimular seletivamente os receptores β2-adrenérgicos (β2-AR), o que resulta na elevação da concentração intracelular de AMPc e maior ativação da proteína quinase dependente de AMPc (PKA) (figura 17). Figura 17 – Eventos intracelulares desencadeados pela ativação dos receptores beta2-adrrenérgicos por agonistas seletivos. Fonte: Ritter et al., 2008; http://gestaodelogisticahospitalar.blogspot. com.br/2012/06/pacientes-de-asma-alegam-que-falta.html. Esta, por sua vez, é responsável por promover fosforilação de inúmeras estruturas intracelulares, resultando nas seguintes ações: 1. Relaxamento do músculo liso, incluindo brônquico, uterino e vascular. 2. Inibição da liberação de mediadores inflamatórios. 3. Aumento do movimento mucociliar. 4. Aumento de frequência cardíaca, força de contração do miocárdio e a velocidade de condução do impulso e aumento da produção de focos ectópicos no miocárdio e da automaticidade no tecido marcapasso. Isso pode causar arritmias e sintomas de palpitações. 5. Tremores musculares. 6. Vasodilatação no músculo. Parte desse efeito é indireto, pela ativação do endotélio na biossíntese. 7. Efeitos metabólicos: » Aumento da liberação de ácidos graxos livres. » Hiperglicemia, devido a um maior aumento na glicogenólise comparada à secreção de insulina, » Hipocalemia (por meio de redistribuição de K+ em células), 8. Dessensibilização. Farmacologia dos Sistema Respiratório 36 Portanto, quando um paciente hipertenso ou apenas com um pequeno período de pressão arterial descompensada faz uso de propranolol para o controle dessa desordem, pode desenvolver crise respiratória acentuada em decorrência do bloqueio competitivo dos receptores β2-adrenérgicos na musculatura lisa brônquica. Em muitos atendimentos em balcão de drogaria (geralmente por parte de balconistas), essa informação passa despercebida, e o atendente acaba “empurrando” para esse paciente um xarope antitussígeno ou um broncodilatador imaginando que poderia apenas ser mais uma crise alérgica em função de alteração do tempo. 5.6.2.2. Farmacocinética dos agonistas β-adrenérgicos O salbutamol é um agonista de ação curta que sofre considerável metabolismo pré-sistêmico na mucosa intestinal (sulfatação) e conjugação hepática para formar um metabolito inativo, que é excretado na urina. A maior parte (cerca de 90%) da dose administrada por aerossol é engolida, mas cerca de 10-15% do que é inalado em grande parte permanece como fármaco livre nas vias aéreas. O tempo de meia-vida plasmático é de duas a quatro horas. Ao contrário do salbutamol, o salmeterol é um fármaco de longa ação, com uma duração de resposta de pelo menos 12 horas, permitindo a administração duas vezes ao dia. A cadeia lateral lipofílica de salmeterol liga-se firmemente a uma exolocal que é adjacente, mas de forma distinta do sítio de ligação dos demais agonistas de receptores β2- adrenérgicos. Consequentemente, o salmeterol funciona como um agonista quase irreversível. O início da broncodilatação é lento (15-30 minutos). Em consequência, o fármaco não deve ser usado para tratar ataques agudos de broncoespasmo. Para essa situação, estão indicados o salbutamol ou o fenoterol, que, apesar de serem agonistas de curta duração, promovem rápida resposta broncodilatadora. Por outro lado, é aconselhável como primeira linha de terapia profilática. Ainda é aconselhável sua utilização em associação com um glicocorticoide. 5.6.2.3. Antagonistas de receptores muscarínicos Os fármacos inibidores de receptores muscarínicos foram os primeiros agentes a ser utilizados no alívio das crises de asma. Em 1896, o Stedmanʼs Twentieth Century practice of modern medical science relatava melhora no quadro clínico de pacientes asmáticos que faziam uso do “cigarro contra asma”, formulação composta por estramônio, extraído da planta Datura stramonium. Os ingredientes ativos no estramônio eram na verdade os alcaloides da beladona (atropina), um agente anticolinérgico. Na atualidade, quando o paciente está impedido de utilizar os agonistas β2-adrenérgicos (arrítmicos, hipertensos descompensados ou isquêmicos), a prática adotada é utilizar o brometo de ipratrópio. O ipratrópio é um análogo quaternário de amônio derivado da atropina com elevada absorção no epitélio pulmonar. Em decorrência dessa propriedade, é um fármaco que, quando administrado em doses terapêuticas, pode precipitar efeitos adversos significativos (taquicardia, náusea, boca seca, constipação e retenção urinária). Sua potência para promover por si só o efeito broncodilatador é menor em comparação com o salbutamol; por outro lado, a duração da resposta é maior. O ipratrópio deve ser utilizado na terapia de manutenção e tratamento de crises agudas graves de asma e bronquite crônica e é uma substância compatível para se utilizar em associação com agonistas β2-adrenérgicos. O ipratrópio e a atropina são antagonistas competitivos nos receptores muscarínicos colinérgicos, os quais estão envolvidos com o aumento da secreção traqueobrônquica e os broncoespasmos, mediados por meio do reflexo vagal em receptores M3. Quando administrado na forma de aerossol (microdoses), sua absorção é baixa, o que reduz os efeitos sistêmicos. Seu tempo de meia-vida plasmática varia de três a quatro horas, sendo seus metabólitos eliminados pelo sistema urinário. Seus principais efeitos adversos foram descritos anteriormente.
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