FARMACOLOGIA DO TRATO GASTROINTESTINAL

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FARMACOLOGIA DO TRATO GASTROINTESTINAL
Prof. Eugênio Yokoya
Controles Neuronal e Hormonal do TGI: plexos mioentérico e submucoso (SNE); papéis da Gastrina e Histamina.
Principais funções:
Secreção gástrica, 
Controle do vômito (efeito emético); 
Motilidade e ,
Formação e excreção da bile. 
SECREÇÃO GÁSTRICA
Regulação da secreção ácida pelas células parietais (H+ , Cl- ): [Gastrina, Acetilcolina e Histamina]. 
Drogas que inibem ou neutralizam a secreção gástrica: [Úlcera péptica, esofagite de refluxo] Antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina), Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol), antiácidos (hidróxido e trissilicato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, alginatos).
Drogas que protegem a mucosa: [quelatos de bismuto; sucralfato (hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada); misoprostol (análogo de PGE2)]
CONTROLE DOS VÔMITOS
Agentes eméticos: ipeca (alcalóides emetina e cefalina). 
Agentes antieméticos: antagonistas H1 (cinarizina, ciclizina, prometazina); hioscina; antag. da 5-HT (granisetron); fenotiazinas (clorpromazina); metoclopramida (antag. dopam.); canabinóides e glicocorticóides.
MOTILIDADE DO TGI 
• Agentes purgativos - aceleram o trânsito intestinal de vários modos: 
Laxativos formadores de bolo fecal (metilcelulose, ágar); Laxativos osmóticos (salinos - MgSO4 - e lactulose); Emolientes fecais (docusato de sódio); Purgativos estimulantes (bisacodil, picossulfato de sódio). 
Agentes que aumentam a motilidade do TGI: Domperidona, metoclopramida e cisaprida. 
Agentes antidiarrêicos: Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico; Uso de drogas antiinfecciosas (antibióticos); 
Agentes antimotilidade (opiáceos - codeína, antimuscarínicos - hioscina); 
Adsorventes (caulim, pectina, metilcelulose).
AGENTES QUE AFETAM O SISTEMA BILIAR
Colelitíase induzida por colesterol (cálculos): ác. quenodesoxicólico e ác. ursodesoxicólico (dissolvem os cálculos); 
Espasmo biliar: morfina, buprenorfina, petidina, atropina, nitratos orgânicos.
SECREÇÃO DE HCl PELAS CÉLULAS PARIETAIS
Trato Gastrointestinal
Principal sistema endócrinos do organismo. 
Possui sua própria rede neuronal
Controle hormonal -secreções endócrinas (gastrina) -Secreções parácrinas (histamina)
Trato Gastrointestinal
s principais funções do TGI que são importantes do ponte de vista farmacológico: 
 secreção gástrica 
 vômito (êmese) 
 motilidade do intestino e expulsão das fezes 
 formação e secreção da bile
Regulação da Secreção Gástrica
A secreção das células parietais é uma solução de HCl (150 mmol/l), com pH <1. 
O Cl- é transportado ativamente para o interior de canalículos existentes nas cels. 
A entrada do Cl- é acompanhada pela entrada de K+.
O K+ é trocado por H+ através da bomba de prótons. 
O H2CO3 é formado no interior da cel e dissociado através da anidrase carbônica, formando H+ e HCO3- 
 O HCO3- é trocado por Cl- através da membrana basal.
Principais estímulos que atuam sobre as células parietais:
gastrina 
acetilcolina 
histamina 
as prostaglandina E2 e I2 inibem a secreção gástrica
GASTRINA
Estimula a secreção de ácidos pelas células parietais. 
Aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio e estimula o fluxo sangüíneo e motilidade gástrica. 
O conteúdo gástrico rico em aa e pequenos peptídeos atuam diretamente sobre as cels gástricas. 
O leite e o cálcio tb estimulam a secreção gástrica.
ACETILCOLINA
Liberada por neurônios, estimula receptores muscarínicos específicos presentes nas cels. parietais e nas células que contêm histamina.
HISTAMINA
As cels. parietais são estimuladas pela histamina que atua sobre receptores H2.  Estes receptores respondem a quantidades inferiores à conc. limiar que atua sobre os receptores H2 nos vasos.  A histamina provém dos mastócitos.
ÚLCERA PÉPTICA
A gênese da úlcera péptica envolve: infecção na mucosa por Helicobacter pylori desequilíbrio entre os mecanismos de lesão da mucosa (ácido, pepsina) e mecanismos protetores (muco, bicarbonato, síntese de PGE2 e PGI2)
Principais condições patológicas que requerem redução da secreção ácida:
ulceração péptica (duodenal ou gástrica) 
esofagite de refluxo 
Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor de gastrina).
Terapêutica utilizada para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico
Considerações importantes: 
Helicobacter pylori – bacilo Gram negativo provoca gastrite crônica. 
Adm AINES - ↓ síntese de prostaglandinas, ↓ secreção de muco e de bicarbonato.
Terapêutica utilizada para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico
Antagonistas dos receptores H2 .
 Inibidores da Bomba de Prótons. 
Antiácidos
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
Inibem competitivamente as ações de histamina em todos os receptores H2. 
Inibem a secreção ácida estimulada pela histamina e pela gastrina e reduzem a secreção ácida estimulada pela Ach (acetilcolina). 
Podem ocorrer recidivas quando suspende o tratamento.
Principais representantes: 
cimetidina 
ranitidina 
Famotidina
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
Aspectos farmacocinéticos: 
Bem absorvidos por v.o. 
cimetidina e ranitidina – (2x dia) preparações IM e EV 
famotidina e nizatidina – (1x dia)
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
EFEITOS INDESEJADOS: 
Raros: Diarréia, tontura, dores musculares, erupções cutâneas transitórias e hipergastrinemia. 
Cimetidina – pode provocar ginecomastia em homens por afinidade moderada em receptores
Cimetidina – inibe citocromo P 450 e pode retardar o metabolismo (potenciando a ação) de algumas drogas: anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e ADT. 
Ranitidina – tem menor ef. sobre os receptores androgênicos e sistema P450.
 Principais indicações: 
úlceras pépticas resistentes aos antagonistas H2. 
esofagite de refluxo 
terapia para infecção Helicobacter pylori
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTON
Omeprazol – inbidor irreversível da H+ /K+ - ATPase (bomba de prótons). 
Acumula-se preferencialmente em áreas de pH muito baixo, nos canalículos secretórios das cels parietais gástricas – ef específico sobre essas cels. 
Lansoprazol e pantoprazol
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTON
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTON
Aspectos farmacocinéticos: 
Adm VO – cápsula revestidas, rapidamente degradado em pH baixo. 
Dose diária – ef prolongado 2-3 dias devido ao acúmulo nos canalículos.
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTON
Efeitos indesejáveis: 
Cefaléia, diarréia (às vezes graves) 
Erupções cutâneas 
Tonteiras, sonolência e confusão mental 
Ginecomastia 
Dor nos músculos e nas articulações
ANTIÁCIDOS
Atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando o pH. 
Inibe a atividade péptica (cessa com pH 5,0) 
Mais comuns: sais de magnésio e de alumínio
ANTIÁCIDOS
Sais de magnésio – provocam diarréia. 
Sais de alumínio – provocam constipação
Útil a utilização da mistura destes sais
ANTIÁCIDOS
Principais preparações: 
Hidróxido de alumínio (não produz alcalose sistêmica) 
Trissilicato de magnésio 
Gel de hidróxido de alumínio 
Bicarbonato de sódio (provoca alcalose, provoca eructação e estimula a secreção de gastrina ↑ secundária da secreção)
DROGAS QUE PROTEGEM A MUCOSA
Quelatos de bismuto – utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori, reveste a base da úlcera, adsorve a pepsina, potencializa a síntese local de prostaglandinas e estimula a secreção de bicarbonato. 
Sucralfato (Al(OH)3 + sacarose sulfatada Misoprostol (análogo estável da PGE1)
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
Antagonistas dos receptores serotoninérgicos (5-HT3)
Compostos pela ondansetrona, dolasetrona e granisetrona. São os mais indicados na êmese provocada por radioterapia e quimioterapia do câncer.
Antagonistas dos receptores D2
Os antidopaminérgicos atuam bloqueando os receptores dopaminérgicos na zona quimiorreceptora de disparo. Os receptores dopaminérgicos que ativam o centro do vômito são do subtipo D2. Uma vez ativados, provocam a náusea e êmese. Os fármacos que atuam nesta via são antagonistas desses receptores.
Metoclopramida
Trata-se de um medicamento gastrocinético, com propriedades antieméticas.Promove o aumento da motilidade gástrica, sem aumentar as secreções. 
Atua como antagonista dos receptores dopaminérgicos D2, que agem como estimulatórios sobre o centro do vômito, relacionada com apomorfina.
Tem ação como antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT3.
Bromoprida
Ação central e periférica. Atua como antagonista de receptores domaminérgicos no centro do vômito e, como estimulante do sistema nervoso autônomo a nível do TGI, equilibrando a motilidade gástrica, quando alterada.
Domperidona
Age como antagonista da dopamina, apresentando ação antiemética similar à da metoclopramida.
Fenotiazinas (proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina)
Antagonistas do receptor D2, na zona de gatilho quimiorreceptor. 
Também possuem atividade anti-histamínica e anticolinérgica, que contribuem para o efeito antiemético.
fim