Aula 12 - diagnostico tratamento doenças geneticas

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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Profa. Dra. Merari de Fátima Ramires Ferrari 
 
Depto de Genética e Biologia Evolutiva - IBUSP 
e-mail: merari@usp.br 
Tel. 3091-8059 
 
BIO228 – GENÉTICA HUMANA 
FARMÁCIA – 2011 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
OBJETIVO PRINCIPAL 
Obter informações sobre o estado de saúde do feto quando há 
indicação 
 
VANTAGENS 
- pode reduzir a ansiedade dos pais no caso de diagnóstico 
favorável 
- é possível planejar a conduta médica adequada durante o período 
pré-natal e no nascimento da criança 
- em alguns países há opção de interrupção da gravidez (não no 
Brasil) 
 
INDICAÇÃO 
- Idade avançada dos genitores 
- Histórico familiar de anomalias genéticas 
- Casamento consanguíneo 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
TESTES NÃO-INVASIVOS 
 Ultrassonografia 
 Alfa-fetoproteína no soro materno 
 Triagem materna no primeiro e segundo trimestres de gestação 
TESTES INVASIVOS 
 Amniocentese 
 Amostra da vilosidade coriônica 
 Cordocentese 
 Diagnóstico pré-implantação 
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
Translucência nucal: diagnóstico para 
síndrome de Down 
 
•11 semanas de gestação 
•Zona transluscente sob a pele da nuca do feto 
•Secção transversal desta área 
 
•Normal: 0.12cm 
•Down: 0.59cm 
•Primeiro e mais comum método diagnóstico 
empregado em toda gestação 
 
•Importância crescente para avaliação geral 
da idade fetal, gestações múltiplas, 
viabilidade fetal, detecção de anomalias 
morfológicas específicas 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
Ultrassonografia do canal espinhal 
de um feto normal com 24 semanas 
de gestação, mostrando uma visão 
longitudinal 
 
As duas linhas paralelas 
representam os arcos neurais e as 
vértebras sob a pele normal 
 
 
 
 
 
 
 
Feto com defeito do tubo neural, 
mostrando claramente o saco 
meningomielocélico se protuberando 
na pele 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
Ultrasonografia das mãos. 
Feto normal 
 
 
 
 
 
 
Feto com síndrome de Holt-Oram 
(autossômica Dominante) que 
acompanha defeitos cardíacos 
congênitos 
 
 
Causada por uma mutação em fator 
de transcrição 
 
Apresenta 4 dedos, sendo o 
polegar proeminentemente largo e 
longo 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS 
Holoprosencefalia (sem lobo frontal) 
Doença renal policística da infância 
Síndrome de Meckel-Gruber (autossômico recessivo com encefalocele, polidactilia e rins 
policísticos) 
Síndrome de Fryns (autossômco recessivo, letal no período perinatal, com anomalias da 
face, diafragma, membros, trato genitourinário e sistema nervoso central) 
 
DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS 
Fenda labial e outras malformações 
Defeitos no tubo neural 
Defeitos cardíacos congênitos 
 
ANOMALIAS QUE PODEM INDICAR UMA SÍNDROME 
Genitália anormal 
Polidactilia 
Onfalocele (falha do fechamento da cavidade abdominal) 
Fenda labial 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
•Glicoproteína produzida pelo fígado fetal e excretada através dos rins do 
feto no líquido amniótico 
 
•A alfa-fetoproteína entra na corrente sanguínea materna através da 
placenta, das membranas amnióticas e da circulação materno-fetal 
 
•Diagnóstico importante do tubo neural aberto 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
Concentração de alfa-fetoproteína no soro materno de gravidez com feto com 
síndrome de Down e com defeito do tubo neural, comparado com feto normal 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
CAUSAS DE ALFA-FETOPROTEÍNA ELEVADA NO LÍQUIDO AMNIÓTICO, ALÉM DE 
DEFEITO DO TUBO NEURAL 
•Morte fetal 
 
•Gravidez de gêmeos 
 
•Falso-positivo devido a erro da idade gestacional (é mais elevada na 14ª semana e 
cai 15% por semana após esse período = uma gestação de 12 semanas que foi 
erroneamente estimada em 16 semanas parecerá ter elevação dos níveis de alfa-
fetoproteína 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
Triagem do primeiro trimestre Triagem do segundo trimestre 
 Translucência Nucal PAPP-A β-hCG livre uE3 AFP β-hCG livre Inhibina A 
Trissomia do 21 ↑ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ 
Trissomia do 18 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ - 
Trissomia do 13 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ - 
Defeito do tubo 
neural 
- - - - ↑ - - 
Elevação e decréscimo de parâmetros usados nos testes de triagem do 1o. e 2o. 
trimestres de gestação 
PAPP-A=proteína A plasmática associada à gestação 
β-hCG livre = subunidade β da gonadotrofina coriônica humana 
 uE3 = estriol não conjugado 
AFP= alfa-fetoproteína 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
TESTES NÃO-INVASIVOS 
 Ultrassonografia 
 Alfa-fetoproteína no soro materno 
 Triagem materna no primeiro e segundo trimestres de gestação 
TESTES INVASIVOS 
 Amniocentese 
 Amostra da vilosidade coriônica 
 Diagnóstico pré-implantação 
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
TESTES NÃO-INVASIVOS 
 Alfa-fetoproteína no soro materno 
 Ultrassonografia 
 Triagem materna no primeiro e segundo trimestres de gestação 
TESTES INVASIVOS 
 Amniocentese 
 Amostra da vilosidade coriônica 
 Cordocentese 
 Diagnóstico pré-implantação 
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
AMNIOCENTESE AMOSTRA DA 
 VILOSIDADE CORIÔNICA 
 2 alternativas: a agulha é inserida por via 
transabdominal ou transcervical para retirada 
de amostra da vilosidade coriônica 
Uma agulha é inserida transabdominalmente na 
cavidade amniótica e a amostra é recolhida através 
da seringa para testes diversos ( estudos 
cromossomais, medida de atividade enzimática, 
análise do DNA, etc.). 
Possibilidade de contaminação com material materno 
Possibilidade de infecção 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
AMNIOCENTESE 
É realizada entre a 15a. e a 16a. semanas 
É possível dosar alfa-fetoproteína 
Contém células e metabólitos do feto 
Baixo risco de aborto 
AMOSTRA DA VILOSIDADE 
CORIÔNICA 
É realizada entre a 10a. e a 12a. semanas 
É tecido embrionário 
Não é possível dosar alfa-fetoproteína 
Alguns diagnósticos mais precoces 
Análise direta, não precisa fazer cultura 
VILOSIDADE CORIÔNICA COM 
21 DIAS DE GESTAÇÃO 
X 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
•AMINOACIDOPATIAS 
•DESORDENS DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS 
•DESORDENS DO METABOLISMO DO COLESTEROL E HORMÔNIOS ESTEROIDAIS 
•DESORDENS LISOSSOMAIS 
•DESORDENS DO METABOLISMO DE CO-FATORES DE ENZIMAS 
EXEMPLOS DE DESORDENS METABÓLICAS DIAGNOSTICADAS POR 
ENSAIO ENZIMÁTICO OU ANÁLISE DE DNA EM CÉLULAS CULTIVADAS DO 
LÍQUIDO AMNIÓTICO E DAS VILOSIDADES CORIÔNICAS 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
•Amostra de sangue umbilical (fetal) 
•Dosagens bioquímicas e cariotipagem fetal 
•Detecção de anemia fetal 
CORDOCENTESE 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
DIAGNÓSTICO PRÉ-IMPLANTAÇÃO 
•Fertilização in vitro 
•Mórula de 8 células = uma célula é retirada para avaliação 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
TIPOS DE MOSAICISMOS QUE PODEM SER DETECTADOS COM AS 
DIFERENTES TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL. 
mosaicismo 
generalizado 
mosaicismo 
placentário 
mosaicismo 
placentário 
com células 
exclusivamente 
anormais 
mosaicismo 
fetal 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
Conjunto de procedimentos que se destina a informar e orientar indivíduos 
que apresentam problemas relacionados com a ocorrência ou o risco de 
ocorrência de uma doença genética na família. 
 
 
 
•Acompanhamento do diagnóstico e tratamento médico 
•Determinação do risco de recorrência 
•Opções para enfrentar o risco 
•Tomada de decisão reprodutiva 
•Serviços de apoio 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
1) Filho anterior com múltiplas anomalis congênitas, retardo mental, ou um defeito de nascimento 
isolado como defeito de fechamento do tubo neural ou fenda labio-palatina. 
 
2) Histórico familiar de uma condição hereditária (fibrose cística, sindrome do X frágil, diabetes) 
 
3) Diagnótico pré-natal em gestantes de idade avançada 
 
4) Consanguinidade 
 
5) Exposição a teratógenos 
 
6) Abortos frequentes e infertilidade 
 
7) Diagnóstico recente de anormalidade fetal ou outra condição genética 
 
8) Antes de fazer o teste genéticoe após receber o resultado (especialmente se for para detectar 
doenças de aparecimento tardio) 
 
9) Acompanhamento de bebê com resultado positivo para um determinado teste, por exemplo 
fenilcetonúria. 
 
10) Acompanhamento de gestante com resultado positivo à triagem de primeiro e/ou segundo 
trimestre , ou feto anormal ao exame de ultrassom. 
Indicações comuns para o aconselhamento genético 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
TESTE GENÉTICO 
•Diagnóstico pré-natal de locos não relacionados a doenças (gênero do embrião pré-implantação) 
•Teste de adultos assintomáticos para genótipos de predisposição a doenças tardias 
•Teste de crianças assintomáticas para genótipos de predisposição a doenças de início na fase 
adulta 
 
PRIVACIDADE DA INFORMAÇÃO GENÉTICA 
• Dever x permissão de informar 
 
MAU USO DE INFORMAÇÃO GENÉTICA 
•Discriminação no emprego por causa do genótipo do empregado 
•Discriminação na contratação de plano de saúde 
• Triagem genética 
•Estigmatização 
•Privacidade 
•Coersão 
PROBLEMAS ÉTICOS 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
•Coleta de informações 
 Histórico familiar 
 Histórico clínico 
 Exames e avaliações adicionais 
•Avaliação 
 Exame físico 
 Exames laboratoriais e radiológicos 
 Validação ou estabelecimento do diagnóstico – se possível 
•Aconselhamento 
 Natureza e consequência da doença 
•Cálculo do risco de recorrência 
 
•Tomada de decisões 
 Encaminhamento a outros especialistas, hospitais e grupos de apoio 
 Expor alternativas à procriação natural 
•Avaliação clínica contínua, especialmente na ausência de diagnóstico 
 
•Apoio psicossocial 
Procedimentos da 
Consulta genética 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
 
•Usada para estimar o risco de o consulente portar o alelo recessivo (ex. em uma família 
com hemofilia (herança medeliana)) 
 
•Essas estimativas são baseadas em princípios genéticos e podem ser modificadas 
considerando informações da história familiar e testes de detecção da mutação 
PROBABILIDADE CONDICIONAL (CÁLCULOS BAYESIANOS) 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
3 princípios fundamentais: 
 
 
Respeito à autonomia do indivíduo: garantia dos direitos individuais em ser 
tratado ou não, e ter a informação médica divulgada ou não. 
 
Beneficência / ausência de maleficência: fazer o bem, mas antes de tudo, evitar 
fazer mal. 
 
Justiça: garantir que todos os indivíduos sejam tratados igualmente. 
 
 
 
 
Questões éticas complexas: quando esses princípios entram em conflito 
Frequência da aplicação de estratégias terapêuticas para o 
tratamento de doenças genéticas 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Resposta ao tratamento de 372 doenças genéticas bem 
conhecidas (molecular e geneticamente) 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
TRATAMENTO DE 
DOENÇAS 
GENÉTICAS 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Manipulação do genótipo somático 
 
•Transplante 
 
Ex. transplante de medula óssea 
 
 
 
tratamento da beta-talassemia 
 (eficácia comprovada) 
 
 
 
 
 
 
 
Principais mecanismos pelos quais o transplante de células tronco ou 
terapia gênica sobre as células tronco podem reduzir o acúmulo de 
substrato em doenças de acúmulo lisossomal 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Efeito do transplante de medula óssea sobre as anormalidades da substância 
branca do cérebro de paciente com leucodistrofia (deficiência de formação da 
bainha de mielina) 
 
(experimental) 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Manipulação do genótipo somático 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Manipulação do genótipo somático 
 
•Terapia gênica (experimental) 
 
- SCID (Imunodeficiência combinada severa) ligada ao X: gene do receptor de 
interleucina 
 
 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Manipulação farmacológica da expressão gênica 
exp. 
exp. 
exp. 
exp. 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Decitabina (Dacogen) promove a hipometliação do DNA 
 
= permite aumento da transcrição da hemoglobina fetal em pacientes com 
anemia falciforme 
 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Reposição da proteína mutante ou cofator 
•Factor VIII na hemofilia A 
• α1-antitripsina na deficiência de α1AT 
• Insulina no diabetes tipo 1 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Efeito da infusão intravenosa de enzima (glicocerebrosidase) na concentração de 
hemoglobina em criança com síndrome de Gaucher (deposição lisossomal) 
Reposição da proteína mutante ou cofator 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Reposição da proteína mutante ou cofator 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Tipo de intervenção 
metabólica 
Substância ou Técnica Doença 
Exclusão Drogas antimaláricas Deficiência em glicose-6-fosfato 
desidrogenase 
 Isoniazida Acetiladores lentos 
Restrição alimentar Fenilalanina 
Galactose 
Fenilcetonúria 
Galactosemia 
Reposição Tiroxina Hipotiroidismo congênito 
 Biotina Deficiência da Biotinidase 
Desvio Benzoato de sódio Desordens do ciclo da ureia 
 Resinas orais que ligam 
ácidos biliares 
Drogas que bloqueiam a 
absorção intestinal de 
colesterol 
Heterozigotos com 
hipercolesterolemia familiar 
Inibição Estatinas Heterozigotos com 
hipercolesterolemia familiar 
Depleção LDL aferese (remoção direta 
do LDL do plasma) 
Homozigotos com hipercolesterolemia 
familiar 
Tratamento de doenças genéticas por manipulação metabólica 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Estratégia de desvio metabólico 
 
 
Impossibilidade de remover a amônia pelo ciclo da ureia. 
 
Administração de benzoato de sódio desvia a amônia para a síntese de glicina e o 
metabólito pode ser excretado 
 
exógeno 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Restrição alimentar 
 
 método mais antigo e eficaz no controle de doenças genéticas  
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
Modificação cirúrgica do fenótipo 
 
 
-Correção de cardiopatias congênitas 
 
- Fissura labio-palatina 
TRATAMENTO DE DOENÇAS GENÉTICAS 
PRENATAL MEDICAL TREATMENT PRENATAL SURGICAL TREATMENT 
Disease Treatment Disease Treatment 
Biotinidase deficiency 
Maternal biotin 
administration 
Urinary obstruction due to 
urethral valves → 
hydronephrosis 
Percutaneous catheter 
or vesicostomy 
Vitamin B12-responsive 
methylmalonic aciduria 
Maternal vitamin 
B12administration 
Diaphragmatic hernia → 
lung hypoplasia 
Fetal tracheal occlusion 
by a balloon* 
Congenital adrenal 
Hyperplasia 
Dexamethasone, a 
cortisol analogue 
Twin-twin transfusion 
syndrome → vascular steal 
→ fetal hydrops 
Fetoscopic laser 
ablation of 
communicating 
placental vessels 
TRATAMENTO PRÉ-NATAL DE DESORDENS GENÉTICAS E CONGÊNITAS