TECIDO CONJUNTIVO PROPRIAMENTE DITO

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TECIDO CONJUNTIVO
Milena Gava - HISTOLOGIA - AULA DIA 02/03
✽ CARACTERÍSTICAS GERAIS
· Poucas células;
· Células afastadas;
· Muita substância intercelular;
· Não possuem camadas;
· É ricamente vascularizado;
· Fornece nutrição para os epitélios (lâmina própria);
· Encontra-se abaixo da lâmina basal;
· Originado a partir de células mesenquimais (mesoderma);
· Produz fibras
· colágenas = estroma, tendões, aponeuroses, cápsulas e meninges;
· elásticas
· reticulares;
· Produz substância fundamental;
· Divide-se em três subgrupos:
· Tecido conjuntivo Propriamente dito;
· Tecido conjuntivo de Propriedades especiais (Sanguíneo e adiposo);
· Tecido conjuntivo de Suporte (cartilaginoso e ósseo);
✽ FUNÇÕES
· sustentação do corpo;
· preenchimento visando a manutenção da forma do corpo;
· fornecimento de energia;
· defesa;
· nutrição dos tecidos.
✽ ESTRUTURA
· células
· fibras
· substância fundamental:
· é viscosa;
· altamente hidrofílica;
· formada de macromoléculas aniônicas (proteoglicanas e glicosaminoglicanas) e glicoproteínas multiadesivas (laminina e fibronectina), que se ligam a integrinas (proteínas de membrana celular).
✽ CÉLULAS DO CONJUNTIVO
· Origem de células mesenquimais;
	
✽ TECIDO CONJUNTIVO PROPRIAMENTE DITO
✽ CÉLULAS FIXAS DO CONJUNTIVO PROPRIAMENTE DITO
· FIBROBLASTO
· O fibroblasto é a célula mais comum do tecido conjuntivo. 
· É uma célula polarizada, com o núcleo numa extremidade e citoplasma bastante longo. 
· Nas áreas de reparação, aumenta o seu número por mitose. 
· Sintetiza glicoproteínas e proteoglicanos da matriz, produz colagenase e pode fagocitar fibrilas de colágeno. 
· Parece ter papel importante na contração do tecido de granulação das feridas.
· Produzem diferentes tipos de colágeno, elastina, proteoglicanas, glicosaminoglcanas, glicoproteínas multiadesivas, e fatores de crescimento que controlam tanto a proliferação quanto a diferenciação celular.
· COLÁGENO
· Estrutura fibrilar em tripla hélice – três cadeias (alfa) torcidas e enroladas entre si 
· Sequência típica de aminoácidos: 35% glicina; 12% prolina; 10% hidroxiprolina/hidroxilisina: sequência - Gly-X-Y; •
· Diferença entre as cadeias alfa originam os diferentes tipos de colágeno: + de 25 tipos de colágeno: rigidez, elasticidade, força de tensão variáveis
· TIPOS DE COLÁGENO:
· Colágenos que formam fibrilas – tipos I, II, III, V e XI (nem todo colágeno forma fibrila). Entretanto I e III chegam a fibra e apenas I chega a feixe (conjunto de fibras)
· tendão, cartilagem, derme, osso;
Obs: o colágeno tipo 1 (90% de distribuição) é o mais amplamente espalhado
· Colágenos associados a fibrilas fazendo ligação das fibrilas com outras estruturas da matriz extracelular (não precisam, necessariamente, formar fibrilas) – tipos IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX e XXI – COLÁGENOS FACIT 
· O colágeno tipo IX se associa com o tipo II
· O colágeno tipo XII se associa com o tipo I
· Colágeno que forma rede – tipo IV - lâmina basal;
· Colágeno de ancoragem – tipo VII (se ligam ao tipo I ou III presente abaixo dos epitélios ancorando à lâmina basal)
· Colágeno transmembrana - tipo XIII e XVII - hemidesmossomos
COLÁGENO TIPO I
· pele, osso, tendões, ligamentos, fáscias, dente, córnea, cápsula de órgãos, pericôndrio e cartilagem fibrosa;
· forma fibrilas, fibras e feixes;
· servem para tensão;
· a sua tripla hélice está formada por duas cadeias alfa-1 e uma alfa-2;
COLÁGENO TIPO II
· cartilagens
· forma fibrilas 
COLÁGENO TIPO III
· tecidos fetais; 
· estroma de órgãos e glândulas;
· órgãos linfóides e hematopoiéticos;
· cora por prata;
· forma fibrilas e fibras = FIBRAS RETICULARES 
COLÁGENO TIPO IV
· membrana basal dos epitélios, vasos e célula muscular lisa;
· não forma fibrilas;
· formam redes;
COLÁGENO TIPO VII
· membrana basal dos epitélios;
· formam fibras de ancoragem;
· A associação das cadeias alfa forma o tropocolageno (erroneamente, chamado e confundido de colágeno). Numa cadeia alfa, a sequência preferencial de aminoácidos é Gly – X – Y onde X, normalmente, é uma prolina e Y, normalmente, é uma hidroxiprolina (glicina e prolina são os aminoácidos mais comuns das cadeias alfa do tropocolágeno). Ex: Gly-Pro-Hidroxiprolina-Gly-Pro-Lys.1/3 da cadeia do tropocolágeno é formado por glicina.
· A glicina permite a torção em hélice da cadeia de colágeno, permitindo sua formação. As anomalias relacionadas são devido à falta de glicina ou da torção da cadeia que provoca sua destruição.
· SÍNTESE DE COLÁGENO
· PRÉ PRÓ COLÁGENO = proteína sinal na extremidade de cada hélice do colágeno, que é retirada depois; não está enovelado; 
· PRÓ COLÁGENO = têm ptn sinal que não permite que ele se agregue; perde a 2º sequência sinal pela pró colágeno peptidase; vira → tropocolágeno;
· VITAMINA C = auxilia na hidroxilação de aminoácidos p organização e formação de pontes de H e ligações covalentes; ex: prolina e lisina; 
· TROPOCOLÁGENO = 
RESUMO:
· Tradução do RNAm no RER em cadeia alfa;
· A cadeia alfa têm dois sinais; pré pró colágeno: 
· 1º ptn sinal é clivada (dentro do RE) quando acaba de produzir ela;
· hidroxilação dos aminoácidos prolina e da lisina - dependem da vitamina C → hidroxilisina e hidroxiprolina; para que a cadeia alfa se ligue a mais duas cadeias alfas; 
· depois → glicosilação dessas cadeias alfa - galactosil, galactose... ;
· Vira pró colágeno = as 3 cadeias alfa se enovelam e o formam;
· RE → Golgi → Extracelular
· Pró colágeno é exocitado;
· A 2ª sequência sinal é clivada pela pró colágeno peptidase;
· Viram 1 molécula de tropocolágeno (unidade básica da fibra colágena) 2 moléculas podem se organizar 
· Tropocolágeno = cada molécula é formada por uma tripla hélice com 3 cadeias alfa, 2 alfa-1 e 1 alfa-2; 
· A fibra colágena só se forma com a associação de várias moléculas de tropocolágeno por meio de ligação covalente; 
· a organização é catalisada pela lisil oxidase; no meio externo;
· a organização faz com que as fibrilas sejam estriadas; 
· Formando a fibrila colágena
· Conjunto de fibrilas = colágeno
	
· MIOFIBROBLASTO
· ADIPÓCITO
· PERICITO
· MASTÓCITOS
· presentes em grande quantidade nos tecidos conjuntivos da pele, intestinos, pulmões, gengiva e outros órgãos. 
· Características morfológicas: 
· Célula grande e globosa;
· Núcleo central, difícil visualização; 
· Membrana: receptores para IgE 
→ ligação do antígeno com a IgE ocorre um influxo de cálcio citoplasmático e os grânulos de histamina e heparina são liberados (degranulação) = ação anticoagulante e vasodilatadora = edema;
· Citoplasma repleto de grânulos - Histamina (vasodilatação e passagem de células com mais facilidade do sangue para o conjuntivo) - GAG sulfatada (Heparina - impede a coagulação do sangue - ou Condroitin Sulfato) 
· Fator quimiotático de eosinófilo = são Proteases neutras; atraem os eosinófilos na reação alérgica;
· Os mastócitos provavelmente se originam de precurssores da medula óssea. A liberação dos grânulos pode ocorrer por mecanismos inespecíficos (48/80, trauma, água destilada), ou através da IgE.
· Mecanismo de secreção dos mastócitos:
· MACRÓFAGO
· O Sistema Mononuclear Fagocitário (S.M.F) é formado pelos macrófagos que colonizam os vários órgãos e tecidos, como baço e fígado. Como estão difusos em vários tecidos, é praticamente impossível depletar totalmente um animal de macrófagos. 
· Os macrófagos se originam dos monócitos do sangue, e dependendo de suas características recebem várias denominações. É o monócito que migrou para os tecidos, ficando mais ativado. 
· Torna-se maior, citoplasma mais abundante, com mais mitocôndrias, lisossomos, maior capacidade de fagocitose e núcleo arredondado ou oval. 
· O macrófago tem papel central nas reações imunológicas, processando e apresentando antígeno aos linfócitos. 
· Quando ativado o macrófago sofre modificações ficando maior, com mais mitocôndrias, lisossomos e maior capacidade de fagocitose. 
· O macrófago tem receptores para C3b, Fc da IgG, Fc da IgM. 
· Produz proteases (colagenase, elastase), PG, Leucotrienos (LT), IL-1 e TNF. 
· As células de Langerhansdo tecido epitelial, como os macrófagos, são apresentadoras de Ag, mas não fagocitam.
· Sistema Mononuclear Fagocitário (S.M.F)
· MACRÓFAGOS: tecido conjuntivo
· MONÓCITO: sangue
· MICRÓGLIA: sistema nervoso
· destroem antígenos que atravessam a barreira hematoencefálica; 
· OSTEOCLASTO: tecido ósseo
· CÉLULA GIGANTE MULTINUCLEADA: tecido conjuntivo
· Resultante da fusão de macrófagos em algumas inflamações, como paracoccidioidomicose e nas respostas a corpos estranhos. 
· Na TUBERCULOSE, a célula multinucleada tem características particulares, sendo chamada de célula de Langhans. 
· Também são derivados dos macrófagos o osteoclasto e seus similares, dentinoclasto e cementoclasto.
· CÉLULA DE KUPFFER: fígado
· macrófagos que recobre os sinusóides hepáticos;
✽ CÉLULAS TRANSITÓRIAS NO CONJUNTIVO PROPRIAMENTE DITO
· Células do conjuntivo que se originam em outros locais, circulam no sangue e migram para o estroma;
· Origem das células do sangue é mesodérmica;
· PLASMÓCITO
· São derivados de linfócitos do tipo B que durante uma resposta imunitária reconheceram antígenos e receberam instruções para se diferenciarem em plasmócitos.
· Por diapedese saem do vaso sanguíneo e vão se localizar no tecido conjuntivo com aumento citoplasmático;
· São células esféricas ou ovóides, cujo citoplasma é habitualmente basófilo em virtude da presença de grande quantidade de REG.
· São células que sintetizam e secretam ativamente grandes quantidades de imunoglobulinas de várias classes, também chamadas genericamente de anticorpos. Núcleo esférico deslocado do centro da célula com grumos grandes de heterocromatina.
· Às vezes estes grumos se localizam na periferia do núcleo dando a este um aspecto que é comparado a rodas de uma carroça. 
· Frequentemente é observada em plasmócitos é um halo mais claro entre o núcleo e o restante do citoplasma. Trata-se da região do complexo de Golgi.
· 
· LEUCÓCITO
· Glóbulos Brancos que circulam na corrente sanguínea;
· Deixam a corrente sanguínea durante a inflamação, após invasão por elementos estranhos e devido a respostas imunológicas, para desempenhar diversas funções;
· Migram do sangue através das paredes dos capilares e vênulas e vão para os tecidos conjuntivos;
· Leucocitose 
· aumento do número de leucócitos no sangue;
· fase aguda de uma doença;
· tipo de leucócito aumentado dá uma ideia o que está acontecendo com o paciente;
· Leucopenia
· diminuição do número de leucócitos no sangue;
· fase crônica de uma doença;
· geralmente associada a uma quantidade menor de plaquetas 
· LINFÓCITO 
· B e T = Produzem respostas imunitárias específicas, pois ambos são estimulados a partir de epítopos de antigénio específico. Neste caso, formam populações monoclonais específicas para atacar o antigénio em questão;
· Linfocitose
· alta quantidade de linfócitos no sangue;
· virose; tuberculose; toxoplasmose; coqueluche, mononucleose;
· associada a anemia; 
· Linfocitopenia
· baixa quantidade de linfócitos no sangue;
· fase aguda;
· CÉLULAS NK
· São parte da imunidade celular mediada. 
· Eles podem atacar a célula hospedeira. 
· Células NK tem parte importante no sistema imune inato e papel principal na defendendo-se de hospedeiros tanto em tumores como em infecções virais. 
· Células NK distingue células infectadas e tumorosas de uma normal por reconhecimento de alterações em molécula de superfície chamada de MHC - classe I (Complexo principal de histocompatibilidade). 
· As células NK são ativadas por citocinas chamadas interferons(perforinas) ao tocarem a membrana da célula;
· Ativadas, as células NK liberam grânulos citotóxicos que destroem as células hostis. 
· Elas são chamadas de "natural killer" por causa da noção inicial que elas não necessitavam de ativação primária para matar células 
· LINFÓCITO B 
· Se forma na medula óssea e amadurecem lá mesmo;
· caem direto na corrente sanguínea;
· Resposta imunitária humoral;
· Produzem imunoglobulinas, chamadas de anticorpos, contra antígenos estranhos;
· Produz plasmócito;
· Para serem ativados, outras células como por exemplo o macrófago lhe apresentam fragmentos de antígenos. 
· Os linfócitos B ativados se transformam em plasmócitos (modalidade de defesa chamada Imunidade Humoral. 
· Não formam clones. 
· Cada vez que detectam a presença de agentes com antígenos estranhos, transformam-se inicialmente em células maiores chamadas plasmoblastos. 
· Estas, então, passam a formar centenas de células chamadas plasmócitos. 
· Cada plasmócito produz e libera na circulação, a cada segundo, milhares de moléculas proteicas de imunoglobulinas. 
· As imunoglobulinas são especificamente formadas com a capacidade de detectarem e aderirem-se a cada estrutura portadora daqueles mesmos antígenos detectados por suas células produtoras
· LINFÓCITO T
· Se forma na medula óssea e migram para o timo para amadurecerem; 
· Auxílio ao sistema imunitário e resposta imunitária celular;
· Destrói pessoalmente organismos estranhos ou células infectadas;
· Linfócitos CD8+, T8, Tc ou Citotóxicos:
· destroem as células infectadas por apoptose
· Linfócitos CD4+, T4, Th ou Auxiliares (T helper):
· São os intermediários da resposta proliferando após o contato com o antígeno para ativar outros tipos de células. Th1 e Th2 (supressores e reguladores). 
· 
· MONÓCITO 
· Precursor dos macrófagos;
· São os maiores leucócitos observados em esfregaços de sangue.
· Leucócito do sangue;
· Têm núcleo ovóide em forma de rim ou ferradura localizado na periferia do citoplasma. O núcleo é mais claro do que o dos linfócitos.
· Grânulos azurófilos muito delgados estão presentes no citoplasma.
· São células precursoras do sistema mononuclear fagocitário, pois representam uma fase na maturação das células mononucleares fagocitárias provenientes da medula óssea. Da medula óssea, estas células passam para o sangue por alguns dias; ao saírem dos capilares e vênulas, penetram em órgãos ou tecidos nos quais irão diferenciar-se em macrófagos.
· Os macrófagos teciduais participam da fagocitose de bactérias e outros detritos teciduais e permanecem mais tempo no local da inflamação. 
· O monócito-macrófago também atua em respostas imunes ao concentrar antígenos e apresentá-los aos linfócitos.
· Monocitopenia
· diminuição na quantidade de monócitos;
· doenças autoimunes; 
· Monocitose
· aumento da quantidade de monócitos;
· leucemia...
· BASÓFILO
· De modo semelhante aos mastócitos, liberam agentes farmacológicos pré-formados e recém-sintetizados que iniciam, mantêm e controlam o processo inflamatório.
· Nos tecidos;
· NEUTRÓFILO 
· Constituem-se na 1ª linha de defesa do organismo, tendo intensa atividade fagocitária. 
· Fagocitam e digerem bactérias nas áreas de inflamação aguda, o que resulta na formação de pus, um acúmulo de neutrófilos mortos e resíduos;
· Quando migram, fagocitam ou morrem, liberam enzimas lisossomais potentes que causam destruição das bactérias e dos componentes teciduais. 
· A ação bactericida é feita através de peróxidos e substâncias não oxidantes, como a lisozima. 
· Substâncias oxidantes como o Peróxido de hidrogênio, H2O2, HOCl (ác. hipocloroso), o Cl (hipoclorito) são importantes nos mecanismos bactericidas.
· Neutropenia 
· baixa quantidade de neutrófilos;
· nas infecções virais, vêm associadas à uma linfocitose; 
· Covid-19 é uma virose que vem acompanhada de linfopenia;
· Desvio a esquerda
· aumento de células jovens;
· Desvio a direita
· EOSINÓFILO 
· núcleo bilobulado e muitos grânulos citoplasmáticos 
· 2 Funções:
· Fagocitose e destruição dos microrganismos ingeridos;
· Liberação de grânulos citoplasmáticos contra microrganismos maiores, que não podem ser fagocitados (vermes) - participação em reação alérgica
· Atraídos para as áreas de inflamação por fatores quimiotáticos para leucócitos. Combatem parasitos liberando citocinas e atuam nas reações alérgicas, facilitando o complexo antígeno-anticorpo.
· Alergias e parasitoses;
· ADIPÓCITOS
· Função de armazenar energia sob a forma de triglicerídeos, de proteger e de amortecer. 
· Quando o lipídeoocupa todo o citoplasma, o tecido recebe o nome de tecido adiposo unilocular e quando o lipídeo ocupa pequenas partes do citoplasma, chama-se de tecido adiposo multilocular.
· Ela pode armazenar o lipídeo de duas maneiras: 
· ou preenche totalmente o citoplasma, deixando a célula com aspecto globoso;
· ou o lipídeo ocupa o citoplasma celular, como pequenas gotas. 
✽ REAÇÃO INFLAMATÓRIA
· A inflamação é uma reação do organismo que ocorre quando há infecção ou lesão tecidual.
· Tem a função de eliminar o microrganismo e/ou reparar o dano causado.
· Existem dois tipos de inflamação:
· não infecciosa - primeira é causada por dano no tecido, como queimaduras e pancadas.
· Infecciosa - é causada por microrganismos.
· Ambas as inflamações podem apresentar os mesmos sinais característicos: 
· Calor, Vermelhidão, Inchaço (Edema), Dor e Perda de função.
✽ MATRIZ EXTRACELULAR 
· Matriz fibrilar 
· Fibras do sistema colágeno;
· Fibras do sistema elástico;
· Matriz não fibrilar (substância fundamental) 
· Hidratada
· Glicosaminoglicanos livres – ácido hialurônico
· Proteoglicanos = Proteína + GAGs
· Glicoproteínas multiadesivas = colágeno, fibronectina, laminina;
· Fatores solúveis, água, gases, nutrientes;
· Preenche espaços entre as fibras do conjuntivo;
· Lubrificante (Viscosa) - Barreira contra a invasão de microrganismos
· A matriz extracelular pode ser definida como uma rede complexa de fibras colágenas, elásticas e reticulares, embebidas em substância amorfa de constituição viscoelástica formada de proteoglicanos e glicoproteínas.
· As diferenças morfológicas e mecano-fisiológicas dos diferentes tecidos conjuntivos dependem das variações em concentração, estado de agregação e ordenação molecular de seus constituintes, isto é, fibras, proteoglicanas e glicoproteínas.
· Há interação entre as células e os componentes da matriz, como colágeno, fibronectina, laminina e proteoglicanos, através de receptores celulares como as integrinas.
· 
· GLICAÇÃO
· Glicação é o processo de soma entre uma proteína e um carboidrato, tal qual a glicose, sem a ação controladora de uma enzima. 
· É a principal causa de doenças clínicas vasculares em pacientes diabéticos. 
· A glicação aumentada de proteínas no cristalino pode causar o desenvolvimento de catarata.
· Alguns fatores como a glicação, causada pelo consumo exagerado de açúcar e carboidratos, tabagismo, excesso de sol e até mesmo o estresse pode causar uma diminuição na produção de colágeno, reduzindo a elasticidade e a hidratação da pele, causando rugas, flacidez, celulite e estrias.
· FIBRAS COLÁGENAS
· São inelásticas e possuem grande resistência a forças de tração
· Cada fibra é constituída por delgadas fibrilas, as quais, por sua vez, são constituídas pela polimerização de subunidades finas, as moléculas de tropocolágeno
· Obs: Tropocolágeno = três cadeias alfa enroladas uma em torno da outra em uma configuração helicoidal
· Aminoácidos mais comuns do colágeno = Glicina, Prolina, Hidroxiprolina e Hidroxilisina
· Tipo I → Resistência a Tensões
· Tipo II → Resistência a Pressões
· Tipo III → Forma a trama estrutural em órgãos linfoides, em glândulas endócrinas, no fígado, no músculo liso e no tecido adiposo.
· Tipo IV → Forma a trama da lâmina densa das lâminas basais para fornecer suporte e filtração
· O colágeno do tipo IV NÃO forma fibras
· FIBRAS RETICULARES 
· Formadas por colágeno tipo III
· FIBRAS ELÁSTICAS
· Constituídas por elastina + microfibrilas de fibrilinas
· Altamente elásticas (podem se distender em até 150% de seu comprimento sem se romperem)
· Elasticidade causada pela proteína elastina, e a estabilidade é causada pelas microfibrilas.
· Elastina → Principais aminoácidos = Glicina e Prolina
· A Elastina também é rica em lisina, um aminoácido responsável pela formação de resíduos de desmosina, altamente deformáveis, que conferem alto grau de elasticidade a essas fibras.
· Elaunínicas: Em formação (fibrilina/ ↓ elastina)
· Oxitalâmicas: Imatura (fibrilina) - sem elasticidade
· Elásticas: Madura (fibrilina/ ↑elastina) - ↑ elasticidade
· OUTRAS PROTEÍNAS DE MATRIZ
· PROTEÍNAS ADESIVAS
· FIBRONECTINA (FN)
· presente no plasma, membrana basal e superfície das células;
· Serve de ligação entre as células e tecido intersticial. 
· A fibronectina é classificada em pFN e cFN, dependendo da síntese no fígado e posterior presença no plasma, ou por células teciduais, como fibroblastos, monócitos e endotélio. 
· É quimiotática para fibroblastos, queratinócitos, células endoteliais e macrófagos. 
· No conjuntivo normal a fibronectina é vista pela imunofluorescência principalmente na região da lâmina basal, e nas membranas basais dos vasos e do endomísio. 
· O receptor da fibronectina do fibroblasto foi purificado e sequenciado, sendo do grupo das integrinas. 
· As integrinas são receptores celulares que ligam células à matriz intercelular.
· PROTEÍNAS DE MEMBRANAS
· CADERINAS
· Moléculas que unem células semelhantes, sendo dependentes de Ca++. 
· É uma glicoproteína de membrana com 720-750 a-a. 
· In vitro, há tendência de células semelhantes se aderirem. 
· Ex.: hepatócito com hepatócito, mas não com células renais.
· PROTEÍNAS NÃO FIBROSAS
· PROTEOGLICANAS
· formam a substância amorfa do tecido conjuntivo, servindo como material de preenchimento e de cimentação das fibrilas de colágeno. 
· São assim chamados porque são formados de um núcleo protéico e glicosaminoglicanos dispostos como as cerdas de uma escova de limpar tubos. 
· A papaína (enzima proteolítica) injetada por via endovenosa provoca a queda da orelha de coelho, porque degrada a parte protéica dos proteoglicanos. 
· Os proteoglicanos eram chamados de mucopolissacarídeos porque eram ácidos e viscosos e não se conhecia o núcleo central protéico.
· Moléculas da lâmina basal aderem-se à receptores das células epiteliais ou musculares e à matriz extracelular.
· GLICOSAMINOGLICANOS
· São ácidos que apresentam grupos carboxílicos, grupos éster carboxílicos e éster sulfato. 
· Os glicosaminoglicanos são polímeros lineares de dissacarídeos, geralmente ácido urônico e N. acetilglicosamina ou N. acetilgalactosamina. Um ou os dois açúcares contém resíduos sulfato, exibindo portanto muitas cargas negativas. 
· ácido hialurônico;