Imunodeficiências Primárias e Secundárias

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Imunodeficiências Primárias e Secundárias 
INTRODUÇÃO: 
• Imunidade é a capacidade do organismo de reconhecer substâncias, considera-las estranhas e 
promover uma resposta contra elas, tentando eliminá-las. Esse processo ocorre por meio do 
reconhecimento, da metabolização, da neutralização e da eliminação do antígeno. 
CONCEITOS: SISTEMA IMUNOLÓGICO 
• O sistema imunológico determina a defesa do indivíduo contra agentes agressores. 
• Anatomicamente, é constituído por dois sistemas: 
(1) Monocítico – macrofágico ou fagocítico mononuclear; e (2) Linfocítico ou linfocitário – daí ser 
referido como sistema linfocítico-macrofágico. 
 
 
 
 
 
 
• O sistema monocítico-macrofágico atua com uma constante vigília para o hospedeiro. Diante de 
agentes estranhos, principalmente microrganismos intracelulares e células neoplásicas, as células deste 
sistema realizam quimiotaxia, fagocitose e sintetizam citocinas. 
• Ainda, promove a apresentação de antígenos ao sistema linfocítico, sendo que muitas das células 
linfocíticas só são ativadas mediante esta apresentação antigênica. 
• Entre as funções do sistema linfocítico, destacam-se a vigilância, uma defesa específica mediada por 
mecanismos complexos e a produção de citocinas. É peculiar a este sistema uma memória imunológica 
para o agente agressor, que pode perdurar por vários anos. 
CONCEITOS: RESPOSTA IMUNOLÓGICA 
• É o mecanismo pelo qual o organismo reconhece e responde à substância que considera estranha. 
• As células da resposta imunológica são oriundas de células primordiais da medula óssea, as quais dão 
origem à linhagem linfóide e à linhagem mielóide. Poderá haver comprometimento nas células do 
tronco linfóide, sem que isso implique deficiência do tronco 
mielóide, sendo também verdadeiro o inverso. 
• A célula primordial linfóide, na presença principalmente de 
interleucina 3 e 7 do estroma da medula óssea, dá origem aos 
linfócitos. 
• Neutrófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, basófilos, 
eosinófilos e plaquetas são provenientes da linhagem mielóide, 
na presença de IL-3, fator estimulador de crescimento de 
colônias de granulócitos, monócitos/macrófagos (GM-CSF) e 
fator estimulador de crescimento de neutrófilos (G-CSF), células estas de importância no 
desenvolvimento de uma resposta imunológica. 
• A maioria das células dendríticas tem origem mielóide, entretanto, algumas destas células têm 
progenitores linfóides. 
CLASSIFICAÇÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA: 
• A resposta imunológica, que se dá principalmente em órgãos linfóides periféricos, pode ser classificada 
em: 
o Primária e Secundária; 
o Ativa e Passiva; 
o Inata e Adaptativa; 
o Humoral e Celular; 
RESPOSTA PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA: 
• A RESPOSTA PRIMÁRIA é a reação do organismo 
quando entra em contato pela primeira vez com o 
antígeno. O resultado é a ativação inicial do sistema 
macrofágico, seguida de ativação do sistema 
linfocítico. Há participação de várias células, incluindo 
monócitos, macrófagos, linfócitos timo-dependentes 
(T) e bursa equivalentes (B), com formação de 
imunoglobulinas principalmente do isótipo M (IgM), 
resultando na formação de células de memória B e T. 
 
• Na RESPOSTA SECUNDÁRIA, por sua vez, o organismo já 
manteve contato prévio com o antígeno (sistema 
preparado e imunizado). Há ativação sequencial de 
sistema macrofágico e linfocítico. Uma grande 
diferença é que na resposta secundária o organismo já 
conta com a presença de linfócitos B e T memória. A 
reação dá-se de forma mais rápida e mais intensa 
tanto para a formação de novas imunoglobulinas com 
maior afinidade ao antígeno quanto para o aparecimento de novos linfócitos T. 
• A imunoglobulina predominante na resposta secundária é a IgG, sendo o início dado pela IgM. Assim, 
um contato prévio com um microrganismo é importante para o desenvolvimento de uma melhor defesa 
imunológica pelo indivíduo. 
• A aplicação prática de uma resposta imunológica secundária é o uso de vacinas. 
RESPOSTA ATIVA E PASSIVA: 
• A RESPOSTA ATIVA ocorre quando o próprio organismo produz a resposta imunológica na presença de 
antígenos, que estimulam de forma direta a produção de anticorpos. É o caso das vacinações ou das 
imunizações. 
• Na RESPOSTA PASSIVA são recebidos produtos da resposta imunológica provenientes de linfócitos B ou T. 
O maior exemplo é a passagem de IgG transplacentária. 
 
 
RESPOSTA INATA E ADAPTATIVA: 
• A resposta imunológica INATA OU INESPECÍFICA é aquela pela qual o organismo responde sempre da 
mesma forma, qualquer que seja o agente agressor. É a primeira defesa do organismo com atuação 
imediata contra qualquer agente. 
• Os componentes da resposta inata são: barreira mecânica, fagócitos atuando por meio de quimiotaxia 
seguida por fagocitose, sistema complemento e células natural killer ou NK. Esses componentes já 
existem ao nascimento, não se modificando com o tempo. A via clássica do complemento apresenta 
todas as características de uma resposta inata, fazendo a ligação entre a resposta inata e a adaptativa. 
• A resposta imunológica ADAPTATIVA, específica ou adquirida vai sendo desenvolvida com a idade, 
havendo necessidade do contato com o antígeno para sua aquisição. Assim, com o tempo essa 
resposta vai se modificando, tornando-se mais eficiente. 
• Trata-se de uma reação específica para cada antígeno, variando quanto à qualidade e à intensidade. 
A resposta adaptativa combate substâncias de extrema variabilidade. 
• A resposta adaptativa ocorre quando a inata é insuficiente para debelar o agente agressor. Há 
necessidade de maior tempo para seu início, principalmente frente aos primeiros contatos com as 
substâncias. 
• A resposta adaptativa dá-se pela imunidade humoral e celular. Na defesa humoral, os principais 
responsáveis são proteínas plasmáticas, as imunoglobulinas, sintetizadas por linfócitos bursa equivalentes 
(B) diferenciados em plasmócitos. A resposta adaptativa celular ocorre por ação direta de células, os 
linfócitos timo-dependentes (T). Os linfócitos são altamente específicos para cada patógeno, resultando 
em reações extremamente dirigidas 
IMUNODEFICIÊNCIAS: 
• Grupo de doenças caracterizadas por um ou mais defeitos no sistema imunológico. 
• Pacientes imunodeficientes estão sujeitos a: 
o Infecções recorrentes; dificuldade em eliminar agentes infecciosos após tratamento; infecções 
por agentes incomuns; 
o Infecções recorrentes por bactérias piogênicas (formadoras de pus – sugere defeito nos 
anticorpos, complemento ou função fagocitária). Ex: otite; pneumonia; e sinusite. 
o Infecção fúngica epidérmica persistente ou virais recorrentes sugere defeito nos mecanismos 
mediados por linfócitos T. Ex: HIV. 
• Estas doenças são amplamente classificadas em dois grupos. 
(1) IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS OU PRIMÁRIAS: são defeitos genéticos que resultam no aumento da 
susceptibilidade à infecção, que frequentemente se manifesta na infância e início da adolescência, 
mas às vezes é clinicamente detectada mais tarde na vida. 
(2) IMUNODEFICIÊNCIAS ADQUIRIDAS, OU SECUNDÁRIAS: não são doenças hereditárias, mas ocorrem como 
consequência de desnutrição, câncer disseminado, tratamento com fármacos imunossupressores ou 
infecção das células do sistema imune, especialmente pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), 
agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). 
IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA (CONGÊNITA): 
• As IP podem ser didaticamente divididas em quatro categorias, de acordo com o componente 
imunológico afetado: 
1. Defeitos de Linfócitos T: 
• Manifesta-se precocemente, entre 2 e 6 meses; 
• Infecções por germes oportunistas, doenças graves por vírus comuns (CMV, EBV, enterovírus, adenovírus, 
parainfluenza, varicela), fungos (candidíase mucocutânea extensa); 
• Diarreia crônica, déficit ponderoestatural, reações vacinais adversas (BCG, varicela), doença do 
enxerto-versus-hospedeiropós-transfusão com sangue não irradiado. 
2. Defeitos de Linfócitos B (anticorpos): 
• Manifesta-se mais tardiamente, após 6 meses, momento que coincide com a queda dos anticorpos 
maternos, ou ainda, no final da primeira infância; 
• Infecções por bactérias encapsuladas (ex.: pneumococo, hemófilos), e outras bactérias (ex.: 
estreptococos, estafilococos, micoplasma) e meningoencefalite por enterovírus; 
• Pneumonias/sinusites, diarreia, risco de neoplasias (linfomas e leucemias) e reação vacinal adversa (pólio 
vacinal), vitiligo, alopecia. 
3. Defeitos de Fagócitos: Granulócitos (Neutrófilos, Eosinófilos e Basófilos) e Mononucleares (Monócitos e 
Macrófagos): 
• Manifesta-se precocemente; 
• Infecções por estafilococos e Gram-negativos (Pseudomonas, Salmonella, Klebsiella); 
• Pele (impetigos, celulites, abscessos), linfonodos (adenite supurativa), abscessos e osteomielite, demora 
de queda do coto umbilical, cicatrização deficiente de feridas. 
4. Defeitos do Sistema Complemento: 
• Manifesta-se em qualquer idade; 
• Infecções por Streptococcus pneumoniae e Neisseria; 
• Pneumonias/sinusite, meningite, osteomielite, artrite, sepse; 
• Associação com doenças autoimunes: lúpus, dermatomiosite, esclerodermia, vasculite. 
*Em diferentes imunodeficiências congênitas, a anormalidade etiológica pode estar em componentes do 
sistema inato, em diferentes estágios de desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos 
maduros aos estímulos antigênicos. 
*As anormalidades herdadas relacionadas à imunidade inata mais comumente envolvem a via do 
complemento ou dos fagócitos – Resposta deficitária de anticorpos (Linfócitos B); Anormalidades no 
desenvolvimento e na função dos linfócitos B resultam na produção de anticorpos deficientes e são 
diagnosticadas pelos níveis reduzidos de imunoglobulina (Ig) sérica na eletroforese, respostas defeituosas 
dos anticorpos à vacinação e, em alguns casos pelos números reduzidos de células B circulantes, nos tecidos 
linfoides e pela ausência de plasmócitos nos tecidos. 
• São causadas por defeitos intrínsecos ou congênitos. 
• São mais de 100 doenças conhecidas. 5-10 casos/100.000. 
• A maioria causada por defeitos genéticos recessivos (ligados ao X) - Probabilidade maior de ocorrência 
no sexo masculino. 
• A maioria das doenças tornam-se aparentes aos 6 meses de idade (até o sexto mês prevalece a 
amamentação exclusiva – proteção imunológica materna). 
SUSPEITA CLÍNICA E INVESTIGAÇÃO INICIAL: 
• Diagnóstico: história clínica, seguida de exames complementares (hemograma, biópsia de medula, 
eletroforese de proteínas e etc.). Analise Genética para definir etiologia. 
• Os principais exames de triagem são: 
✓ Hemograma completo: 
o Neutrofilia persistente na ausência de infecção sugere defeito de adesão leucocitária. 
o Contagem plaquetária normal afasta a síndrome de Wiskott-Aldrich. 
o Linfopenia sugere defeitos de células T. 
✓ VHS (Velocidade de Hemossedimentação): valores elevados são observados nas infecções bacterianas 
e fúngicas crônicas. 
✓ Radiografia de cavum (avaliação de adenoides) e tórax (avaliação de timo). 
✓ Triagem de linfócitos B: 
1. Medida da IgA, IgM e IgG. 
o Os níveis de IgG podem estar baixos devido a outras condições, como síndrome nefrótica e 
enteropatia perdedora de proteína. 
o Títulos muito altos de uma ou mais imunoglobulinas sugere infecção pelo HIV, doença granulomatosa 
crônica ou inflamação crônica. 
o Hipo/agamaglobulinemia: na ausência de todas as imunoglobulinas, o paciente deverá realizar a 
citometria de fluxo com anticorpos CD 19 e CD 20, que detectam os linfócitos B circulantes (10% do 
total): os linfócitos B estão ausentes na agamaglobulinemia ligada ao X, e presentes na 
imunodeficiência comum variável. 
2. Medida de iso-hemaglutininas (IgM anti-A e anti-B): 
o Podem estar ausentes nos pacientes de grupo sanguíneo AB e nas crianças menores de dois anos. 
3. Medida dos títulos de anticorpos (IgG) para difteria, tétano, hemófilos ou pneumococo. 
 
✓ Triagem de linfócitos T: 
1. Contagem de linfócitos: pode ser medido no hemograma simples, e pela citometria de fluxo com 
anticorpos marcados CD 2, CD 3 (70%), CD 4 e CD 8 detectam os linfócitos T. 
o Imunodeficiência grave combinada: há linfopenia absoluta. 
2. Teste cutâneo com Candida albicans ou PPD. 
3. Teste anti-HIV. 
✓ Triagem de fagócitos: 
1. Contagem de neutrófilos (segmentados, bastões, metamielócitos e mielócitos). A citometria de fluxo 
usando anticorpos marcados CD 11, CD 15 ou CD 18 é capaz de identificar os fagócitos. 
✓ Triagem de complemento: 
1. CH50: mede todos os onze componentes do sistema complemento. 
PRINCIPAIS IP: DEFICIÊNCIAS ASSOCIADAS ÀS CÉLULAS B (ANTICORPOS, IMUNIDADE HUMORAL) – MAIORIA 
(>80%): 
(1) Hipogamaglobulinemia ligada ao ‘’X’’ (agamaglobulinemia de Bruton): 
• Ausência completa de linfócitos B, resultando em agamaglobulinemia (IgA, IgM, IgG e IgE, todas < 100 
mg/dl), como consequência os linfonodos são pequenos e as tonsilas ausentes – hipoplasia linfoide. 
• Durante os primeiros 6 a 12 meses de vida é protegido de infecções por anticorpos IgG de origem 
materna que atravessam a barreira placentária. No entanto, o suprimento de IgG acaba e os afetados 
desenvolvem infecções piogênicas recorrentes. 
• Citometria de fluxo: ausência de linfócitos B. 
• Tratamento: infusão intravenosa com doses elevadas de gamaglobulina reduz o número de infecções. 
 
(2) Deficiência de IgA Seletiva: 
• É a imunodeficiência mais comum. Há infecções respiratórias, gastrointestinais e urogenitais. Tendência 
a desenvolver doenças por complexos imunes (hipersensibilidade tipo III). 
• Redução da concentração de IgA, com linfócitos B em contagem normal. Costuma regredir 
espontaneamente. Há associação com doenças autoimunes, como alergia à proteína do leite de vaca 
(IgG), doença celíaca, e autoanticorpos anti-IgA da classe IgE (reação anafilática durante a 
administração de hemoderivados ou imunoglobulinas contendo IgA do doador). 
• Níveis de outras Ig’s é normal. 
• Pacientes não devem ser tratados com preparações de IgA’s devido a reações cruzadas de 
autoimunidade e possibilidade de maior deficiência. Tratamento: sintomático. 
DEFEITOS DAS CÉLULAS T (IMUNIDADE CELULAR): 
(1) Aplasia Tímica (Síndrome De DiGeorge): 
• Infecções graves por vírus, fungos e protozoários no início da vida. 
• Distúrbio de desenvolvimento do Timo (deficiência profunda de células T) e paratireoide – hipocalcemia 
(tétano). 
• Resulta da dismorfogênese do 3º e 4º arcos branquiais, ocasionando hipoplasia de timo (deficiência 
profunda de células T), de paratireoides (hipocalcemia neonatal - tétano), atresia/estenose de esôfago, 
cardiopatia congênita, hipoplasia de mandíbula, úvula bífida, filtro labial curto, orelhas baixas 
implantadas e hipertelorismo ocular. 
• A contagem total de linfócitos é baixa para idade, e a citometria de fluxo revela redução dos linfócitos 
TCD3. 
• Tratamento: transplante do timo fetal pode reconstituir a imunidade de células T. 
 
(2) Candidíase mucocutânea Crônica: 
• Deficiência de células T específicas para este organismo. 
• Tratamento: drogas antifúngicas. 
 
(3) Síndrome de Hiper-IgM: 
• Altas concentrações de IgM e baixas de IgG, IgA e IgE. 
• A falha na ativação da célula B, via CD40, inabilita a célula a fazer a mudança de classe de IgM para 
outras Ig’s. 
• Defeito na proteína de membrana da célula T (que interage com CD40 da célula B). Mutação em CD40. 
• Tratamento: pool de Ig’s. 
 
(4) Mutação do Gene FOXN1 – Sem formação do Timo → timo afuncional, não ocorre formação de 
células T. Os pacientes nascem sem pelos (alopecia). 
IMUNODEFICIÊNCIAS DE CÉLULAS T E B (IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL): 
(1) Doença da imunodeficiência Combinada Severa (SCID): 
• Alguns casos as células T e B são ausentes e em outros defeituosos. 
• Desenvolvimento precoce de infecções respiratórias (otites,pneumonias), diarreia, e infecções 
oportunistas (Candida, P. jiroveci, parainfluenza, adenovírus, VSR, CMV, EBV, varicela) que podem levar 
a óbito. 
• A contagem total de linfócitos no sangue de cordão é baixa no período neonatal, geralmente < 2.500 
linfócitos/mm3. A concentração sérica das imunoglobulinas é baixa ou ausente. 
• Imunidade profundamente deprimida (crianças mantidas em bolhas plásticas). 
• Tratamento: transplante de medula óssea pode restaurar a imunidade (3-4 meses de vida já pode fazer). 
 
(2) Deficiência de Adenosina Desaminase e Nucleosídeo Fosforilase: 
• Pode causar severa deficiência de células T e B. 
• Afeta a diferenciação da MO. 
• Tratamento: transplante de medula óssea pode restaurar a imunidade. 
 
(3) Síndrome de Wiskott – Aldrich: 
• Doença genética ligada ao X, caracterizada pela tríade: dermatite atópica + trombocitopenia 
(plaquetas pequenas e em menor quantidade) + imunodeficiência. 
• Manifesta-se clinicamente com diarreia sanguinolenta, dermatite atópica e infecções por pneumococo 
(otite, pneumonia, meningite e sepse) na fase de lactente. Mais tarde, sobrevêm as infecções por 
oportunistas (P. jirovecci e herpes-vírus). Geralmente, falecem antes da adolescência. 
• Existe uma alta taxa de síntese e catabolismo das imunoglobulinas, e suas concentrações séricas são 
muito variadas, mas geralmente, o padrão é caracterizado por IgM baixa, IgA e IgE elevadas, e IgG 
baixo a normal. 
• Imunidade de células T é variável. 
• Tratamento: transfusão de plaquetas, esplenectomia, tratamento das infecções, transfusão de 
imunoglobulinas e transplante de medula óssea. 
 
(4) Teleangiectasia-Ataxia: 
• Doença genética que determina: ataxia cerebelar + 
telangiectasias oculares + imunodeficiência. 
• Aparece, aproximadamente, aos 2 anos de vida e 
progride até deixar o paciente em cadeira de rodas por 
volta de 10-12 anos de idade. As telangiectasias oculares 
se desenvolvem após os 3 anos. 
• A deficiência humoral mais comum (50-80%) é a ausência 
seletiva de IgA, mas também pode haver redução de IgM, 
IgG e IgE. As infecções sinopulmonares são comuns (80%). 
• Tratamento: não foi estabelecido. 
IMUNODEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTO: 
(1) Angioedema Hereditário: 
• Caracterizada pela incapacidade de sintetizar o inibidor de C1. Sem o inibidor, a atividade de C1 fica 
descontrolada, levando à quebra de C2 e C4 e produção de bradicinina, que leva à vasodilatação e 
edema sem cacifo. 
• Manifesta-se com desenvolvimento de edema de qualquer parte do corpo, nos dois primeiros anos de 
vida, geralmente mãos e pés, mas sem urticária, sem prurido, sem rubor e sem dor. Torna-se mais intenso 
a partir da adolescência. Pode durar de dois a três dias, e então resolver-se. Quando afeta a mucosa 
do trato gastrointestinal pode ocorrer dor abdominal intensa, vômitos e diarreia, simulando um quadro 
de abdome agudo. 
• Tratamento: pode ser feito com Oximetolona e Danazol (andrógeno fraco, aumentam o inibidor de C1) 
e inibidor de C1 preparado de plasma humano. 
 
(2) Infecções Recorrentes: 
• Deficiência de C3 – suscetíveis a sepsia por Staphylo. 
• Deficiência de C6, 7 ou 8 – Sepsia por Neisseria (meningitidis ou gonorrhoeae). 
 
(3) Doenças autoimunes: 
• Def. de C2 é o defeito do complemento mais comum (assintomático). 
• Def. de C2 e C4 – clínica semelhante ao LES ou outras doenças autoimunes. 
 
(4) Hemoglobinúria Paroxística Noturna: 
• Hemólise mediada por complemento 
• Deficiência na síntese de glicosilfosfaditilnositol (GPI), responsáveis por manter proteínas aderidas a 
membrana plasmática. (CD55 e CD59 – controlam a ativação da cascata do complemento). 
• Síndrome clínica: anemia hemolítica + leucopenia + trombose. 
• Tratamento: TCT hematopoiéticas halogênicas. 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS DOS FAGÓCITOS: 
 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS (ADQUIRIDAS) 
• Mesma apresentação clínica (infecções recorrentes) e laboratorial. 
• São as mais comuns. 
• Também podem estar associadas à defeitos das células B e T. 
 
• Causas: 
 
• TTO + Vacina; 
TRATAMENTO DE IMUNODEFICIÊNCIAS: 
• Suporte básico (tto da infecção), analise de indicação de transplante de medula e infusão de 
imunoglobulinas.