Alteracoes Cromossomicas(Griffiths)

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Uma	translocação	recíproca	demonstrada	por	coloração	de	cromossomos.	Uma	suspensão	de	cromossomos	de	muitas	células	passa	por	um
dispositivo	eletrônico	que	classifica	os	cromossomos	por	tamanho.	O	DNA	é	extraído	de	cromossomos	individuais,	desnaturado,	ligado	a	um	de
diversos	corantes	 fluorescentes,	 e	em	seguida	adicionado	a	cromossomos	parcialmente	desnaturados	em	uma	 lâmina.	O	DNA	fluorescente
“encontra”	o	seu	próprio	cromossomo	e	se	liga	ao	longo	de	seu	comprimento	por	meio	da	complementaridade	de	bases,	“pintando-o”.	Neste
exemplo,	 foram	 utilizados	 um	 corante	 vermelho	 e	 um	 verde	 para	 pintar	 cromossomos	 diferentes.	 A	 figura	 demonstra	 preparações	 não
coloridas	(acima)	 e	 coloridas	 (abaixo).	 A	 preparação	 colorida	 demonstra	 um	 cromossomo	 verde	 normal,	 um	 vermelho	 normal	 e	 dois	 que
apresentam	segmentos	trocados.	(Addenbrookes	Hospital/Science	Source.)
TÓPICOS
17.1
17.2
17.3
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U
Alterações	no	número	de	cromossomos
Alterações	na	estrutura	dos	cromossomos
Incidência	geral	de	mutações	cromossômicas	humanas
RESULTADOS	DE	APRENDIZAGEM
Após	ler	este	capítulo,	você	será	capaz	de:
Distinguir	entre	os	principais	tipos	de	mutações	cromossômicas	no	nível	citológico
Deduzir	 as	 configurações	 de	 pareamento	 meiótico	 em	 relação	 a	 todas	 as	 principais	 mutações
cromossômicas
Prever	 as	 razões	da	progênie	de	heterozigotos	 autopoliploides	 específicos	 em	 relação	ao	um	ou
mais	genes*
Desenhar	cruzamentos	para	sintetizar	um	alotetraploide
Prever	o	desfecho	da	não	disjunção	meiótica	na	primeira	e	na	segunda	divisões*
Identificar	um	aneuploide	com	a	utilização	de	critérios	genéticos*
Prever	as	razões	na	progênie	de	aneuploides	específicos*
Distinguir	entre	os	principais	tipos	aneuploides	humanos
Na	 análise	 da	 progênie,	 diagnosticar	 a	 presença	 de	 um	 dos	 principais	 tipos	 de	 rearranjos
cromossômicos	(translocações,	inversões,	deleções,	duplicações)*
Em	 um	 cruzamento	 envolvendo	 um	 rearranjo	 específico	 conhecido,	 prever	 a	 herança	 de	 genes
ligados	e	não	ligados	ao	rearranjo*
Prever	 os	 padrões	 de	 expressão	 de	 genes	 possivelmente	 afetados	 pela	 variegação	 por	 efeito	 de
posição.
__________________
*No	 caso	 de	 mutações	 cromossômicas,	 a	 análise	 da	 progênies	 envolve	 a	 análise	 de	 padrões	 de	 um	 ou	 mais	 dos	 seguintes:
esterilidade,	letalidade	e	proporções	fenotípicas	dos	genes	heterozigotos	nos	cruzamentos.
m	casal	jovem	está	planejando	ter	filhos.	O	marido	sabe	que	sua	avó	teve	um	filho	com	síndrome
de	Down	em	um	segundo	casamento.	A	síndrome	de	Down	é	um	conjunto	de	distúrbios	físicos	e
mentais	 causado	 pela	 presença	 de	 um	 cromossomo	 21	 extra	 (Figura	 17.1).	 Não	 se	 dispõe	 do
nascimento,	que	ocorreu	no	início	do	século	20,	mas	o	casal	não	conhece	outros	casos	de	síndrome	de
Down	em	suas	famílias.
O	casal	ouviu	dizer	que	a	síndrome	de	Down	resulta	de	um	raro	erro	ao	acaso	na	produção	do	zigoto	e,
portanto,	acredita	que	apresenta	apenas	uma	chance	baixa	de	ter	uma	criança	com	a	doença.	Eles	decidem
ter	filhos.	Seu	primeiro	filho	não	é	afetado,	mas	a	próxima	concepção	resulta	em	aborto	espontâneo	e	seu
segundo	 filho	nasce	com	síndrome	de	Down.	O	 fato	de	 terem	um	 filho	com	síndrome	de	Down	é	uma
coincidência	ou	uma	conexão	entre	a	constituição	genética	do	pai	da	criança	e	a	de	sua	avó	levou	ambos
a	terem	filhos	com	síndrome	de	Down?	O	aborto	espontâneo	tem	alguma	relação?	Quais	testes	podem	ser
necessários	para	investigar	essa	situação?	A	análise	de	tais	questões	é	o	tópico	deste	capítulo.
Verificamos	 em	 todo	 este	 livro	 que	 as	mutações	 gênicas	 são	 uma	 fonte	 importante	 de	 alterações	 na
sequência	genômica.	Entretanto,	o	genoma	 também	pode	ser	 remodelado	em	maior	escala	por	meio	de
alterações	na	estrutura	cromossômica,	ou	por	meio	de	alterações	no	número	de	cópias	dos	cromossomos
em	uma	célula.	Essas	variações	em	grande	escala	são	denominadas	mutações	cromossômicas,	para	que
sejam	 distinguidas	 das	mutações	 gênicas.	 Em	 termos	mais	 amplos,	 as	mutações	 gênicas	 são	 definidas
como	alterações	que	ocorrem	dentro	de	um	gene,	enquanto	as	mutações	cromossômicas	são	alterações	em
uma	 região	 do	 cromossomo	 que	 engloba	múltiplos	 genes.	 As	mutações	 gênicas	 nunca	 são	 detectáveis
microscopicamente;	um	cromossomo	que	contém	uma	mutação	gênica,	ao	microscópio,	aparenta	ser	igual
a	um	que	carreia	o	alelo	do	tipo	selvagem.	Contrariamente,	muitas	mutações	cromossômicas	podem	ser
detectadas	 por	 microscopia,	 por	 análise	 genética	 ou	 molecular,	 ou	 por	 uma	 combinação	 de	 todas	 as
técnicas.	As	mutações	cromossômicas	foram	mais	bem-caracterizadas	em	eucariotos	e	todos	os	exemplos
neste	capítulo	são	desse	grupo.
FIGURA	17.1	A	síndrome	de	Down	resulta	de	uma	cópia	extra	do	cromossomo	21.	(Terry	Harris/Rex	Features/Associated	Press.)
As	 mutações	 cromossômicas	 são	 importantes	 a	 partir	 de	 diversas	 perspectivas	 biológicas.
Primeiramente,	elas	podem	ser	fontes	de	percepção	sobre	o	modo	como	os	genes	atuam	em	conjunto	em
uma	escala	genômica.	Em	segundo	lugar,	elas	revelam	diversas	características	importantes	da	meiose	e
da	 arquitetura	 cromossômica.	Em	 terceiro	 lugar,	 elas	 constituem	 ferramentas	 úteis	 para	 a	manipulação
17.1
genômica	 experimental.	 Em	 quarto	 lugar,	 elas	 são	 fontes	 de	 percepção	 a	 respeito	 dos	 processos
evolutivos.	Em	quinto	lugar,	as	mutações	cromossômicas	são	observadas	regularmente	em	seres	humanos
e	algumas	dessas	mutações	causam	doenças	genéticas.
Muitas	mutações	cromossômicas	causam	anormalidades	na	célula	e	na	função	do	organismo.	A	maior
parte	dessas	anormalidades	 tem	origem	em	alterações	no	número	ou	na	posição	dos	genes.	Em	alguns
casos,	uma	mutação	cromossômica	resulta	da	quebra	do	cromossomo.	Se	a	quebra	ocorre	dentro	de	um
gene,	o	resultado	é	a	ruptura	funcional	daquele	gene.
Para	 os	 nossos	 objetivos,	 dividiremos	 as	 mutações	 cromossômicas	 em	 dois	 grupos:	 alterações	 no
número	de	cromossomos	e	alterações	na	estrutura	 cromossômica.	Esses	dois	grupos	 representam	dois
tipos	 de	 eventos	 fundamentalmente	 diferentes.	 As	 alterações	 no	 número	 de	 cromossomos	 não	 estão
associadas	 a	 alterações	 estruturais	 de	 quaisquer	 das	moléculas	 de	DNA	da	 célula.	 Em	vez	 disso,	 é	 o
número	dessas	moléculas	de	DNA	que	está	alterado	e	essa	alteração	no	número	é	a	base	dos	seus	efeitos
genéticos.	 As	 alterações	 na	 estrutura	 cromossômica,	 por	 outro	 lado,	 resultam	 em	 novos	 arranjos	 de
sequência	em	uma	ou	mais	duplas-hélices	de	DNA.	Esses	dois	tipos	de	mutações	cromossômicas	estão
ilustrados	na	Figura	17.2,	que	é	um	resumo	dos	tópicos	deste	capítulo.	Iniciamos	explorando	a	natureza	e
as	consequências	das	alterações	no	número	de	cromossomos.
Alterações	no	número	de	cromossomos
Na	 genética	 como	 um	 todo,	 poucos	 tópicos	 afetam	 as	 questões	 humanas	 tão	 diretamente	 quanto	 as
alterações	no	número	de	cromossomos	presentes	em	nossas	células.	Em	primeiro	lugar	está	o	fato	de	que
um	grupo	de	distúrbios	genéticos	comuns	 resulta	da	presença	de	um	número	anormal	de	cromossomos.
Embora	 esse	 grupo	 de	 distúrbios	 seja	 pequeno,	 ele	 é	 responsável	 por	 uma	 grande	 proporção	 dos
problemas	 de	 saúde	 geneticamente	 determinados	 que	 afetam	os	 seres	 humanos.	Também	de	 relevância
para	 os	 seres	 humanos	 é	 o	 papel	 das	mutações	 cromossômicas	 na	 agricultura:	 cultivadores	 de	 plantas
manipularam	 rotineiramente	 o	 número	 de	 cromossomos	 para	 melhorar	 os	 cultivos	 agrícolas
comercialmente	importantes.
FIGURA	17.2	A	 ilustração	está	dividida	em	 três	 regiões	coloridas	para	 ilustrar	os	principais	 tipos	de	mutações	cromossômicas	que	podem
ocorrer:	a	perda,	o	ganho	ou	a	realocação	de	cromossomos	inteiros	ou	de	segmentos	cromossômicos.	O	cromossomo	do	tipo	selvagem	está
demonstrado	ao	centro.
As	 alterações	 no	 número	 de	 cromossomos	 são	 de	 dois	 tipos	 básicos:	 alterações	 em	 conjuntos
completos	 de	 cromossomos,	 que	 resultam	 em	 uma	 condição	 denominadaeuploidia	 aberrante	 e
alterações	 em	 partes	 dos	 conjuntos	 de	 cromossomos,	 que	 resultam	 em	 uma	 condição	 denominada
aneuploidia.
Euploidia	aberrante
Os	organismos	com	múltiplos	do	conjunto	cromossômico	básico	(genoma)	são	denominados	euploides.
Você	aprendeu,	nos	capítulos	anteriores,	que	eucariotos	conhecidos,	tais	como	plantas,	animais	e	fungos,
carreiam	em	suas	células	um	conjunto	de	cromossomos	(haploidia),	ou	dois	conjuntos	de	cromossomos
(diploidia).	Nessas	espécies,	tanto	o	estado	haploide	quanto	o	diploide	são	casos	de	euploidia	normal.
Os	organismos	que	apresentam	mais	ou	menos	do	que	o	número	normal	do	conjunto	cromossômico	são
euploides	 aberrantes.	 Os	 poliploides	 são	 organismos	 que	 apresentam	 mais	 de	 dois	 conjuntos	 de
cromossomos.	Eles	podem	ser	representados	por	3n	(triploide),	4n	(tetraploide),	5n	 (pentaploide),	6n
(hexaploide)	e	assim	por	diante.	(O	número	de	conjuntos	de	cromossomos	é	denominado	ploidia	ou	nível
de	 ploidia.)	Um	membro	 de	 uma	 espécie	 normalmente	 diploide	 que	 apresenta	 apenas	 um	 conjunto	 de
cromossomos	(n)	é	denominado	monoploide,	para	que	seja	distinguido	de	um	membro	de	uma	espécie
normalmente	haploide	(também	n).	Exemplos	dessas	condições	estão	demonstrados	nas	quatro	primeiras
linhas	da	Tabela	17.1.
Monoploides.	 Machos	 de	 abelhas,	 vespas	 e	 formigas	 são	 monoploides.	 Nos	 ciclos	 de	 vida	 normais
desses	insetos,	os	machos	se	desenvolvem	por	meio	de	partenogênese	 (o	desenvolvimento	de	um	tipo
especializado	de	ovo	não	fertilizado	em	um	embrião	sem	a	necessidade	de	fertilização).	Entretanto,	na
maior	 parte	 das	 outras	 espécies,	 zigotos	 monoploides	 falham	 em	 se	 desenvolver.	 O	 motivo	 é	 que
praticamente	 todos	os	membros	de	uma	 espécie	 diploide	 carreiam	um	número	 de	mutações	 recessivas
deletérias,	 denominadas	 em	conjunto	carga	genética.	Os	 alelos	 recessivos	 deletérios	 são	mascarados
por	 alelos	 do	 tipo	 selvagem	 na	 condição	 diploide,	 mas	 são	 automaticamente	 expressos	 em	 um
monoploide	 derivado	 de	 um	 diploide.	 Os	 monoploides	 que	 chegam	 a	 se	 desenvolver	 até	 os	 estágios
avançados	são	anormais.	Se	eles	sobrevivem	até	a	fase	adulta,	suas	células	germinativas	não	conseguem
entrar	 em	 meiose	 normalmente,	 tendo	 em	 vista	 que	 os	 cromossomos	 não	 apresentam	 parceiros	 de
pareamento.	Portanto,	os	monoploides	são	caracteristicamente	estéreis.	(Nos	machos	de	abelhas,	vespas
e	formigas,	não	há	meiose;	nesses	grupos,	os	gametas	são	produzidos	por	mitose.)
Tabela	17.1	Constituições	cromossômicas	em	um	organismo	normalmente	diploide	com	três
cromossomos	(identificados	como	A,	B	e	C)	no	conjunto	básico.
Nome Designação Constituição Número	de	cromossomos
Euploides
Monoploide n A	B	C 3
Diploide 2n AA	BB	CC 6
Triploide 3n AAA	BBB	CCC 9
Tetraploide 4n AAAA	BBBB	CCCC 12
Aneuploides
Monossômico 2n	—	1 A	BB	CC 5
	 	 AA	B	CC 5
	 	 AA	BB	C 5
Trissômico 2n	+	1 AAA	BB	CC 7
	 	 AA	BBB	CC 7
	 	 AA	BB	CCC 7
Poliploides.	A	poliploidia	é	muito	comum	em	plantas,	porém	é	mais	rara	em	animais	(por	motivos	que
consideraremos	posteriormente).	De	fato,	um	aumento	no	número	de	conjuntos	cromossômicos	tem	sido
um	fator	importante	na	origem	de	novas	espécies	de	plantas.	A	evidência	desse	benefício	é	que,	acima	de
um	número	haploide	de	aproximadamente	12,	números	pares	de	cromossomos	são	muito	mais	comuns	do
que	 números	 ímpares.	 Esse	 padrão	 é	 uma	 consequência	 da	 origem	 poliploide	 de	 muitas	 espécies	 de
plantas,	 tendo	 em	vista	 que	 a	 duplicação	 e	 a	 reduplicação	 de	 um	número	 podem	dar	 origem	apenas	 a
números	pares.	Espécies	de	animais	não	demonstram	tal	distribuição,	em	virtude	da	relativa	raridade	de
animais	poliploides.
Em	euploides	aberrantes,	com	frequência	existe	uma	correlação	entre	o	número	de	cópias	do	conjunto
cromossômico	e	o	tamanho	do	organismo.	Um	organismo	tetraploide,	por	exemplo,	tipicamente	aparenta
ser	muito	semelhante	ao	seu	correspondente	diploide	em	suas	proporções,	a	não	ser	pelo	fato	de	que	o
tetraploide	é	maior,	no	todo	e	em	suas	partes	componentes.	Quanto	mais	alto	o	nível	de	ploidia,	maior	o
tamanho	do	organismo	(Figura	17.3).
CONCEITO-CHAVE	 Poliploides	 com	 frequência	 são	 maiores	 e	 apresentam	 partes	 componentes
maiores	do	que	os	seus	correlatos	diploides.
No	 âmbito	 dos	 poliploides,	 devemos	 distinguir	 entre	 os	 autopoliploides,	 que	 apresentam	múltiplos
conjuntos	cromossômicos	que	 se	originam	dentro	de	uma	espécie,	 e	os	alopoliploides,	 que	 apresentam
conjuntos	 de	 duas	 ou	mais	 espécies	 diferentes.	Os	 alopoliploides	 são	 formados	 apenas	 entre	 espécies
relacionadas	 de	 modo	 próximo;	 entretanto,	 os	 diferentes	 conjuntos	 cromossômicos	 são	 apenas
homeólogos	(parcialmente	homólogos),	não	totalmente	homólogos	como	são	em	autopoliploides.
Autopoliploides.	Os	 triploides	 (3n)	normalmente	são	autopoliploides.	Eles	 surgem	espontaneamente	na
natureza,	mas	podem	ser	obtidos	por	geneticistas	a	partir	do	cruzamento	de	um	4n	(tetraploide)	com	um
2n	(diploide).	Os	gametas	2n	e	n	produzidos	pelo	tetraploide	e	pelo	diploide,	respectivamente,	unem-se
para	formar	um	triploide	3n.	Os	triploides	são	caracteristicamente	estéreis.	O	problema	(que	também	é
verdadeiro	em	relação	aos	monoploides)	está	na	presença	de	cromossomos	não	pareados	na	meiose.	Os
mecanismos	 moleculares	 para	 a	 sinapse,	 ou	 pareamento	 verdadeiro,	 ditam	 que,	 em	 um	 triploide,	 o
pareamento	 pode	 ocorrer	 apenas	 entre	 dois	 dos	 três	 cromossomos	 de	 cada	 tipo	 (Figura	 17.4).	 Os
homólogos	 pareados	 (bivalentes)	 segregam-se	 para	 polos	 opostos,	 mas	 os	 homólogos	 não	 pareados
(univalentes)	passam	para	qualquer	polo	aleatoriamente.	Em	um	trivalente,	um	grupo	pareado	de	três,
os	centrômeros	pareados	segregam-se	como	um	bivalente	e	o	não	pareado,	como	um	univalente.	Essas
segregações	 ocorrem	 em	 relação	 a	 cada	 trio	 cromossômico;	 assim,	 em	 relação	 a	 qualquer	 tipo
cromossômico,	o	gameta	pode	 receber	um	ou	dois	cromossomos.	É	 improvável	que	um	gameta	 receba
dois	 de	 cada	 tipo	 cromossômico,	 ou	 que	 receba	 um	 de	 cada	 tipo	 cromossômico.	 Portanto,	 a
probabilidade	é	de	que	os	gametas	apresentem	números	de	cromossomos	intermediários	entre	o	número
haploide	e	o	diploide;	tais	genomas	são	de	um	tipo	denominado	aneuploide	(“não	euploide”).
FIGURA	17.3	Células	epidérmicas	de	folhas	de	plantas	do	tabaco	com	ploidia	crescente.	O	tamanho	da	célula	aumenta	com	o	aumento	da
ploidia,	o	que	é	particularmente	evidente	no	tamanho	do	estoma.	A.	Diploide.	B.	Tetraploide.	C.	Octoploide.
Os	gametas	aneuploides	em	geral	não	dão	origem	a	descendência	viável.	Em	plantas,	os	grãos	de	pólen
aneuploides	em	geral	são	inviáveis	e,	portanto,	 incapazes	de	fertilizar	o	gameta	feminino.	Em	qualquer
organismo,	os	zigotos	que	podem	ter	origem	a	partir	da	fusão	de	um	gameta	haploide	e	um	aneuploide
serão,	 eles	 próprios,	 aneuploides	 e	 tipicamente	 esses	 zigotos	 também	 são	 inviáveis.	 Examinaremos	 o
motivo	 subjacente	 à	 inviabilidade	 dos	 aneuploides	 quando	 considerarmos	 o	 balanço	 gênico
posteriormente	no	capítulo.
FIGURA	17.4	Os	 três	cromossomos	homólogos	de	um	 triploide	podem	parear	de	dois	modos	na	meiose,	como	um	 trivalente	ou	como	um
bivalente	mais	um	univalente.
CONCEITO-CHAVE	Os	poliploides	com	números	ímpares	de	conjuntos	cromossômicos,	tais	como
os	 triploides,	 são	 estéreis	 ou	 altamente	 inférteis,	 porque	 seus	 gametas	 e	 sua	 descendência	 são
aneuploides.
Os	 autotetraploides	 têm	 origem	 a	 partir	 da	 duplicação	 de	 um	 complemento	 2n	 para	 4n.	 Essa
duplicação	 pode	 ocorrer	 espontaneamente,	mas	 também	pode	 ser	 induzida	 artificialmente	 por	meio	 da
aplicação	de	agentes	químicos	que	interrompem	a	polimerização	dos	microtúbulos.	Conforme	declarado
no	Capítulo	2,	a	segregação	cromossômica	é	movida	pelas	fibras	do	fuso,	que	são	polímeros	da	proteína
tubulina.	 Portanto,	 a	 interrupção	 da	 polimerização	 dos	 microtúbulos	 bloqueia	 a	 segregação	 dos
cromossomos.	O	tratamento	químico	normalmenteé	aplicado	ao	tecido	somático	durante	a	formação	das
fibras	do	fuso	em	células	que	estão	sofrendo	divisão.	O	tecido	poliploide	resultante	(tal	como	um	ramo
poliploide	de	uma	planta)	pode	ser	detectado	por	meio	do	exame	dos	cromossomos	corados	do	tecido	ao
microscópio.	Tal	ramo	pode	ser	removido	e	utilizado	como	uma	muda	para	gerar	uma	planta	poliploide,
ou	deixar	que	produza	flores,	as	quais,	quando	autofecundadas,	produzirão	descendência	poliploide.	Um
agente	antitubulina	comumente	utilizado	é	a	colchicina,	um	alcaloide	extraído	do	açafrão-do-prado.	Em
células	 tratadas	 com	 colchicina,	 a	 fase	 S	 do	 ciclo	 celular	 ocorre,	 mas	 não	 há	 segregação	 dos
cromossomos	ou	divisão	celular.	Na	medida	em	que	a	célula	tratada	entra	na	telófase,	ocorre	a	formação
de	 uma	 membrana	 nuclear	 ao	 redor	 do	 conjunto	 inteiro	 de	 cromossomos	 duplicados.	 Portanto,	 o
tratamento	 de	 células	 diploides	 (2n)	 com	 a	 colchicina	 durante	 um	 ciclo	 celular	 leva	 à	 formação	 de
tetraploides	(4n)	com	exatamente	quatro	cópias	de	cada	tipo	de	cromossomo	(Figura	17.5).	O	tratamento
durante	um	ciclo	celular	adicional	produz	octoploides	(8n)	e	assim	por	diante.	Esse	método	funciona	com
células	 de	 plantas	 e	 de	 animais,	 mas	 em	 geral	 as	 plantas	 aparentam	 ser	 muito	 mais	 tolerantes	 à
poliploidia.	Observe	que	todos	os	alelos	no	genótipo	são	duplicados.	Portanto,	se	uma	célula	diploide	de
genótipo	A/a;	B/b	for	duplicada,	o	autotetraploide	resultante	será	de	genótipo	A/A/a/a;	B/B/b/b.
FIGURA	17.5	A	colchicina	pode	ser	aplicada	para	gerar	um	tetraploide	a	partir	de	um	diploide.	A	colchicina	adicionada	às	células	mitóticas
durante	 a	 metáfase	 e	 a	 anáfase	 interrompe	 a	 formação	 das	 fibras	 do	 fuso,	 impedindo	 a	 migração	 das	 cromátides	 após	 a	 divisão	 do
centrômero.	É	criada	uma	única	célula,	que	contém	pares	de	cromossomos	idênticos	que	são	homozigotos	em	todos	os	loci.
Em	virtude	de	quatro	 ser	um	número	par,	os	autotetraploides	podem	apresentar	uma	meiose	 regular,
embora	esse	 resultado	nem	sempre	ocorra.	O	 fator	 crucial	 é	o	modo	como	os	quatro	cromossomos	de
cada	 par	 segregam-se.	 Existem	 diversas	 possibilidades,	 conforme	 demonstrado	 na	 Figura	 17.6.	 Se	 os
cromossomos	 parearem	 como	 bivalentes	 ou	 quadrivalentes,	 segregam-se	 normalmente,	 produzindo
gametas	diploides.	A	fusão	dos	gametas	na	fertilização	regenera	o	estado	tetraploide.	Se	trivalentes	são
formados,	a	segregação	leva	a	gametas	aneuploides	não	funcionais	e,	portanto,	à	esterilidade.
Quais	 razões	 genéticas	 são	 produzidas	 por	 um	 autotetraploide?	 Presuma,	 para	 simplificar,	 que	 o
tetraploide	 forma	 apenas	 bivalentes.	 Se	 iniciarmos	 com	 uma	 planta	 tetraploide	 A/A/a/a	 e	 a
autofecundarmos,	 qual	 proporção	 da	 progênie	 será	 a/a/a/a?	 Primeiramente,	 precisamos	 deduzir	 a
frequência	 de	 gametas	 a/a	 em	 virtude	 de	 esse	 tipo	 ser	 o	 único	 que	 pode	 produzir	 um	 homozigoto
recessivo.	Os	gametas	a/a	 apenas	podem	surgir	 se	 ambos	os	pareamentos	 forem	de	A	 com	a	 e,	 então,
ambos	os	alelos	a	devem	segregar	para	o	mesmo	polo.	Utilizaremos	o	experimento	hipotético	a	seguir
para	calcular	as	frequências	dos	possíveis	desfechos.	Considere	as	opções	a	partir	do	ponto	de	vista	de
um	dos	cromossomos	a	diante	das	opções	de	pareamento	com	o	outro	cromossomo	a,	ou	com	um	dos	dois
cromossomos	A;	 se	o	pareamento	for	aleatório,	existe	uma	chance	de	dois	 terços	de	que	ele	 irá	parear
com	 um	 cromossomo	 A.	 Se	 ele	 parear,	 então	 o	 pareamento	 dos	 dois	 cromossomos	 remanescentes
necessariamente	será	de	A	com	a,	tendo	em	vista	que	aqueles	são	os	únicos	cromossomos	remanescentes.
Com	esses	dois	pareamentos	de	A	com	a,	existem	duas	segregações	igualmente	prováveis	e,	em	geral,	um
quarto	dos	produtos	conterá	ambos	os	alelos	a	em	um	polo.	Portanto,	a	probabilidade	de	um	gameta	a/a
será	 2/3	×	 1/4	=	 1/6.	 Portanto,	 se	 os	 gametas	 parearem	 aleatoriamente,	 a	 probabilidade	 de	 um	 zigoto
a/a/a/a	será	de	1/6	×	1/6	=	1/36	e,	por	subtração,	a	probabilidade	de	A/—/—/—	será	de	35/36.	Portanto,
é	esperada	uma	razão	fenotípica	de	35:1.
CONCEITO-CHAVE	 Se	 poliploides	 sofrerem	 ordenadamente	 pareamento	 meiótico	 de	 dois
centrômeros,	podem	resultar	razões	fenotípicas	não	mendelianas	padrão.
Alopoliploides.	Um	alopoliploide	é	uma	planta	híbrida	de	duas	ou	mais	espécies,	contendo	duas	ou	mais
cópias	de	cada	genoma	 incluído.	O	alopoliploide	modelo	 foi	um	alotetraploide	 sintetizado	por	Georgi
Karpechenko	 em	1928.	Ele	 desejava	 produzir	 um	híbrido	 fértil	 que	 apresentasse	 as	 folhas	 do	 repolho
(Brassica)	e	as	 raízes	do	rabanete	 (Raphanus),	 tendo	em	vista	que	elas	eram	as	partes	 importantes	de
cada	planta	em	termos	agrícolas.	Cada	uma	dessas	duas	espécies	apresenta	18	cromossomos	e,	assim,	2n1
=	2n2	=	18	e	n1	=	n2	=	9.	As	espécies	são	relacionadas	de	modo	próximo	o	suficiente	para	possibilitar	o
cruzamento.	A	 fusão	 de	 um	gameta	n1	 e	 um	n2	 produziu	 um	 indivíduo	 de	 progênie	 híbrida	 viável,	 de
constituição	n1	+	n2	 =	 18.	Entretanto,	 esse	 híbrido	 era	 funcionalmente	 estéril,	 tendo	 em	vista	 que	os	 9
cromossomos	do	genitor	repolho	eram	suficientemente	diferentes	dos	cromossomos	do	rabanete,	de	modo
que	os	pares	não	realizavam	sinapse,	nem	se	segregavam	normalmente	na	meiose	e,	portanto,	o	híbrido
não	poderia	produzir	gametas	funcionais.
FIGURA	17.6	Existem	três	possibilidades	de	pareamento	diferentes	na	meiose	em	tetraploides.	Os	quatro	cromossomos	homólogos	podem
parear-se	 como	 dois	 bivalentes	 ou	 como	 um	 quadrivalente,	 e	 cada	 um	 pode	 produzir	 gametas	 funcionais.	 Uma	 terceira	 possibilidade,	 um
trivalente	mais	um	univalente,	produz	gametas	não	funcionais.
Finalmente,	uma	parte	da	planta	híbrida	produziu	algumas	 sementes.	Após	o	plantio,	 essas	 sementes
produziram	 indivíduos	 férteis	 com	 36	 cromossomos.	 Todos	 esses	 indivíduos	 eram	 alopoliploides.
Aparentemente	eles	derivaram	da	duplicação	cromossômica	acidental	espontânea	para	2n1	+	2n2	em	uma
região	do	híbrido	estéril,	presumivelmente	no	tecido	que	finalmente	se	tornou	uma	flor	e	sofreu	meiose
para	produzir	gametas.	No	tecido	2n1	+	2n2,	existe	um	parceiro	de	pareamento	para	cada	cromossomo	e
são	 produzidos	 gametas	 funcionais	 do	 tipo	 n1	 +	n2.	 Esses	 gametas	 se	 fundem	 para	 produzir	 progênie
alopoliploide	 2n1	 +	 2n2,	 que	 também	 é	 fértil.	 Esse	 tipo	 de	 alopoliploide	 por	 vezes	 é	 denominado
anfidiploide,	ou	diploide	duplo	(Figura	17.7).	O	tratamento	de	um	híbrido	estéril	com	colchicina	aumenta
muito	as	chances	de	que	os	conjuntos	cromossômicos	sejam	duplicados.	Os	anfidiploides	atualmente	são
sintetizados	 de	 modo	 rotineiro	 dessa	 maneira.	 (Infelizmente	 para	 Karpechenko,	 seu	 anfidiploide
apresentava	as	raízes	de	um	repolho	e	as	folhas	de	um	rabanete.)
Quando	 o	 alopoliploide	 de	Karpechenko	 foi	 cruzado	 com	 cada	 espécie	 parental	—	o	 repolho	 ou	 o
rabanete	—	resultaram	descendentes	estéreis.	A	descendência	do	cruzamento	com	o	repolho	foi	2n1	+	n2,
constituída	a	partir	de	um	gameta	n1	+	n2	do	alopoliploide	e	um	gameta	n1	do	repolho.	Os	cromossomos
n2	 não	 apresentavam	 parceiros	 de	 pareamento;	 portanto,	 não	 poderia	 ocorrer	 uma	meiose	 normal	 e	 a
descendência	 era	 estéril.	 Assim,	 Karpechenko	 havia	 efetivamente	 criado	 uma	 nova	 espécie,	 sem
possibilidade	 de	 troca	 gênica	 com	 o	 repolho	 ou	 com	 o	 rabanete.	 Ele	 denominou	 essa	 nova	 planta
Raphanobrassica.
Na	natureza,	a	alopoliploidia	aparenta	ter	sido	uma	importante	força	na	evolução	de	novas	espécies	de
plantas.	 Um	 exemplo	 convincente	 é	 demonstrado	 pelo	 gênero	Brassica,	 conforme	 ilustrado	 na	 Figura
17.8.	Aqui,	três	espécies	genitoras	diferentes	hibridizaram	em	todas	as	combinações	de	pares	possíveis
para	formar	novas	espécies	anfidiploides.	A	poliploidia	natural	 já	chegou	a	ser	considerada	algo	raro,
mas	trabalhos	recentes	demonstraram	que	ela	é	um	evento	recorrente	em	muitas	espécies	de	plantas.	A
utilização	de	marcadores	de	DNA	tornou	possíveldemonstrar	que	poliploides	em	qualquer	população	ou
área	 que	 aparentam	 ser	 os	 mesmos	 são	 resultantes	 de	 muitas	 fusões	 anteriores	 independentes	 entre
indivíduos	geneticamente	distintos	das	mesmas	duas	espécies	parentais.	Estima-se	que	50%	de	todas	as
plantas	 angiospermas	 sejam	 poliploides,	 resultando	 da	 autopoliploidia	 ou	 da	 alopoliploidia.	 Como
resultado	de	múltiplas	poliploidizações,	a	quantidade	de	variação	alélica	em	uma	espécie	poliploide	é
muito	 mais	 alta	 do	 que	 se	 acreditava	 anteriormente,	 talvez	 contribuindo	 para	 o	 seu	 potencial	 de
adaptação.
FIGURA	 17.7	 Na	 progênie	 de	 um	 cruzamento	 de	 repolho	 (Brassica)	 e	 rabanete	 (Raphanus),	 o	 anfidiploide	 fértil	 surgiu	 a	 partir	 da
duplicação	espontânea	no	híbrido	estéril	2n	=	18.
Um	alopoliploide	natural	particularmente	interessante	é	o	trigo	do	pão,	Triticum	aestivum	(6n	=	42).
Ao	estudar	os	seus	parentes	selvagens,	geneticistas	reconstruíram	um	provável	histórico	evolutivo	dessa
planta.	A	Figura	17.9	demonstra	que	o	trigo	é	composto	por	dois	conjuntos	de	três	genomas	ancestrais.
Na	meiose,	o	pareamento	é	sempre	entre	homólogos	do	mesmo	genoma	ancestral.	Portanto,	na	meiose	do
trigo	sempre	existem	21	bivalentes.
As	células	da	planta	alopoliploide	também	podem	ser	produzidas	artificialmente	por	meio	da	fusão	de
células	 diploides	 de	 espécies	 diferentes.	 Primeiramente,	 as	 paredes	 de	 duas	 células	 diploides	 são
removidas	 por	meio	 do	 tratamento	 com	uma	 enzima	 e	 as	membranas	 das	 duas	 células	 se	 fundem	 e	 se
tornam	 uma.	Com	 frequência	 os	 núcleos	 também	 se	 fundem,	 resultando	 no	 poliploide.	 Se	 a	 célula	 for
nutrida	com	os	hormônios	e	os	nutrientes	apropriados,	ela	se	divide	para	se	tornar	uma	pequena	muda	de
planta	alopoliploide,	que	em	seguida	pode	ser	transferida	para	o	solo.
CONCEITO-CHAVE	 Plantas	 alopoliploides	 podem	 ser	 sintetizadas	 por	 meio	 do	 cruzamento	 de
espécies	correlatas	e	da	duplicação	dos	cromossomos	do	híbrido,	ou	por	meio	da	fusão	de	células
diploides.
Aplicações	 agrícolas.	 Variações	 no	 número	 de	 cromossomos	 têm	 sido	 exploradas	 para	 criar	 novas
linhagens	de	plantas	com	características	desejáveis.	Seguem	alguns	exemplos.
Monoploides.	A	diploidia	é	um	incômodo	inerente	para	os	agricultores.	Quando	eles	desejam	induzir	e
selecionar	novas	mutações	recessivas	que	sejam	favoráveis	para	fins	agrícolas,	as	novas	mutações	não
podem	ser	detectadas,	a	menos	que	sejam	homozigotas.	Os	agricultores	também	podem	desejar	encontrar
novas	combinações	favoráveis	de	alelos	em	diferentes	loci,	mas	tais	combinações	favoráveis	de	alelos
em	heterozigotos	serão	desfeitas	pela	recombinação	na	meiose.	Os	monoploides	proporcionam	um	modo
de	contornar	alguns	desses	problemas.
Os	 monoploides	 podem	 ser	 artificialmente	 derivados	 dos	 produtos	 da	 meiose	 nas	 anteras	 de	 uma
planta.	Uma	célula	haploide	destinada	a	tornar-se	um	grão	de	pólen	pode,	em	vez	disso,	ser	induzida	por
meio	 de	 tratamento	 a	 frio	 (sujeito	 a	 baixas	 temperaturas)	 para	 tornar-se	 um	 embrioide,	 uma	 pequena
massa	de	células	monoploides	em	divisão.	O	embrioide	pode	ser	cultivado	em	ágar	até	a	formação	de
uma	muda	monoploide,	que	em	seguida	pode	ser	plantada	no	solo	e	amadurecer	(Figura	17.10).
FIGURA	17.8	A	alopoliploidia	é	 importante	na	produção	de	novas	espécies.	No	exemplo	demonstrado,	 três	espécies	diploides	de	Brassica
(quadros	verde-claros)	foram	cruzadas	em	diferentes	combinações	para	produzir	seus	alopoliploides	(quadros	bege).	Alguns	dos	derivados
agrícolas	de	algumas	das	espécies	estão	demonstrados	dentro	dos	quadros.
As	 plantas	 monoploides	 podem	 ser	 exploradas	 de	 diversos	 modos.	 Em	 uma	 abordagem,	 elas	 são
primeiramente	examinadas	em	relação	a	combinações	alélicas	favoráveis	que	tenham	surgido	a	partir	da
recombinação	de	alelos	já	presentes	em	um	genitor	diploide	heterozigoto.	Portanto,	a	partir	de	um	genitor
que	é	A/a;	B/b,	pode	surgir	uma	combinação	monoploide	favorável	a;	b.	Em	seguida,	o	monoploide	pode
ser	 submetido	 à	 duplicação	 cromossômica	 até	 produzir	 células	 diploides	 homozigotas,	 a/a;	 b/b,	 que
conseguem	realizar	reprodução	normal.
Outra	 abordagem	 é	 tratar	 as	 células	monoploides	 basicamente	 como	 uma	 população	 de	 organismos
haploides	 em	 um	 procedimento	 de	 mutagênese	 e	 seleção.	 Uma	 população	 de	 células	 monoploides	 é
isolada,	 suas	 paredes	 são	 removidas	 por	 meio	 de	 tratamento	 enzimático	 e	 elas	 são	 expostas	 a	 um
mutágeno.	 Em	 seguida	 elas	 são	 plaqueadas	 em	 um	meio	 seletivo	 para	 algum	 fenótipo	 desejável.	 Essa
abordagem	 tem	sido	utilizada	para	a	 seleção	em	relação	à	 resistência	a	compostos	 tóxicos	produzidos
por	um	parasita	de	plantas,	 bem	como	para	 a	 seleção	 em	 relação	 à	 resistência	 a	herbicidas	que	 estão
sendo	 utilizados	 por	 fazendeiros	 para	 matar	 pragas	 nas	 plantações.	 As	 mudas	 resistentes	 finalmente
crescem	 em	 plantas	 monoploides,	 cujo	 número	 cromossômico	 em	 seguida	 pode	 ser	 duplicado	 com	 a
utilização	de	colchicina,	levando	a	um	diploide	homozigoto	resistente.	Essas	técnicas	poderosas	podem
contornar	 o	 processo	 normalmente	 lento	 do	 cultivo	 de	 plantas	 com	 base	 na	 meiose.	 Elas	 têm	 sido
aplicadas	com	sucesso	em	importantes	plantações,	tais	como	soja	e	tabaco.
CONCEITO-CHAVE	Geneticistas	podem	criar	novas	linhagens	de	plantas	por	meio	da	produção	de
monoploides	 com	 genótipos	 favoráveis	 e,	 em	 seguida,	 duplicar	 seus	 cromossomos	 até	 formar
diploides	homozigotos	férteis.
FIGURA	 17.9	 O	 trigo	 moderno	 teve	 origem	 a	 partir	 de	 dois	 casos	 ancestrais	 de	 anfidiploidia,	 primeiramente	 por	 meio	 de	 gametas	 não
reduzidos,	depois	por	meio	de	um	intermediário	estéril.
Autotriploides.	As	bananas	que	se	encontram	disponíveis	comercialmente	de	modo	amplo	são	triploides
estéreis	com	11	cromossomos	em	cada	conjunto	(3n	=	33).	A	expressão	mais	óbvia	da	esterilidade	das
bananas	 é	 a	 ausência	 de	 sementes	 na	 fruta	 que	 ingerimos.	 (As	 manchas	 pretas	 nas	 bananas	 não	 são
sementes;	as	sementes	de	banana	são	muito	duras	—	podem	quebrar	os	dentes.)	Melancias	sem	sementes
são	outro	exemplo	da	exploração	comercial	da	triploidia	em	plantas.
Autotetraploides.	Muitas	plantas	autotetraploides	foram	desenvolvidas	como	cultivos	comerciais	para	se
obter	 uma	 vantagem	 de	 seu	 tamanho	 aumentado	 (Figura	 17.11).	 Frutos	 e	 flores	 grandes	 são
particularmente	favorecidos.
Alopoliploides.	A	alopoliploidia	 (formação	de	poliploides	entre	espécies	diferentes)	 foi	 importante	na
produção	 de	 plantações	modernas.	O	 algodão	 do	Novo	Mundo	 é	 um	 alopoliploide	 natural	 que	 surgiu
espontaneamente,	 assim	 como	 o	 trigo.	 Os	 alopoliploides	 também	 são	 sintetizados	 artificialmente	 para
combinar	 as	 características	 úteis	 das	 espécies	 parentais	 em	um	 tipo.	Apenas	 um	anfidiploide	 sintético
chegou	a	ser	utilizado	comercialmente	de	modo	amplo,	um	cultivo	conhecido	como	Triticale.	Ele	é	um
anfidiploide	 entre	 o	 trigo	 (Triticum,	6n	 =	 42)	 e	 o	 centeio	 (Secale,	2n	 =	 14).	 Portanto,	 em	 relação	 ao
Triticale,	 2n	 =	 2	 ×	 (21	 +	 7)	 =	 56.	 Essa	 nova	 planta	 combina	 a	 alta	 produtividade	 do	 trigo	 com	 a
resistência	do	centeio.
FIGURA	 17.10	 Plantas	 monoploides	 podem	 ser	 derivadas	 artificialmente	 de	 células	 destinadas	 a	 tornar-se	 grãos	 de	 pólen	 por	 meio	 da
exposição	das	células	ao	tratamento	a	frio	em	cultura	de	tecido.
FIGURA	17.11	Folhas	e	 flores	de	melancia	diploide	 (esquerda)	e	 tetraploide	 (direita).	 (Michael	E.	Compton,	University	 of	Wisconsin	—
Platteville.)
Animais	poliploides.	Conforme	observado	anteriormente,	a	poliploidia	é	mais	comum	em	plantas	do	que
em	animais,	mas	 existem	casos	de	 animais	poliploides	de	ocorrência	natural.	Espécies	 poliploides	de
platelmintos,	 sanguessugas	 e	 camarões	 de	 água	 salgada	 se	 reproduzem	 por	 meio	 de	 partenogênese.
Drosophilae	triploides	e	tetraploides	foram	sintetizadas	experimentalmente.	Entretanto,	osexemplos	não
estão	limitados	a	essas	chamadas	formas	inferiores.	Anfíbios	e	répteis	poliploides	de	ocorrência	natural
são	surpreendentemente	comuns.	Eles	apresentam	diversos	modos	de	 reprodução:	espécies	poliploides
de	 rãs	 e	 sapos	 têm	 na	 reprodução	 sexuada,	 enquanto	 salamandras	 e	 lagartos	 poliploides	 são
partenogenéticos.	Salmonidae	(a	família	de	peixes	que	inclui	o	salmão	e	a	truta)	é	um	exemplo	conhecido
das	diversas	espécies	de	animais	que	aparentam	ter	sido	originadas	por	poliploidia	ancestral.
A	esterilidade	dos	triploides	 tem	sido	explorada	comercialmente	em	animais,	bem	como	em	plantas.
Ostras	triploides	têm	sido	desenvolvidas	em	virtude	de	apresentarem	uma	vantagem	comercial	sobre	as
diploides.	Os	diploides	passam	por	uma	temporada	de	produção	de	ovos,	quando	não	são	palatáveis,	mas
os	triploides	estéreis	não	põem	ovos	e	são	palatáveis	durante	o	ano	todo.
Aneuploidia
A	 aneuploidia	 é	 a	 segunda	 maior	 categoria	 de	 aberrações	 cromossômicas	 na	 qual	 o	 número	 de
cromossomos	é	anormal.	Um	aneuploide	é	um	organismo	cujo	número	de	cromossomos	difere	daquele	do
tipo	selvagem	em	parte	de	um	conjunto	cromossômico.	Em	geral,	o	conjunto	cromossômico	aneuploide
difere	do	 tipo	 selvagem	em	apenas	um	cromossomo,	ou	 em	um	pequeno	número	de	 cromossomos.	Um
aneuploide	pode	apresentar	um	número	de	cromossomos	superior	ou	inferior	àquele	do	tipo	selvagem.	A
nomenclatura	aneuploide	(ver	Tabela	17.1)	tem	por	base	o	número	de	cópias	do	cromossomo	específico
no	 estado	 aneuploide.	 Em	 relação	 aos	 autossomos	 em	 organismos	 diploides,	 o	 aneuploide	 2n	 +	 1	 é
trissômico,	2n	—	1	é	monossômico	e	2n	—	2	(o	“—	2”	representa	a	perda	de	ambos	os	homólogos	de
um	cromossomo)	é	nulissômico.	Em	haploides,	n	+	1	é	dissômico.	É	utilizada	uma	anotação	especial	para
descrever	 os	 cromossomos	 sexuais	 aneuploides,	 tendo	 em	 vista	 que	 ela	 deve	 lidar	 com	 dois
cromossomos	 diferentes.	 A	 notação	meramente	 lista	 as	 cópias	 de	 cada	 cromossomo	 sexual,	 tal	 como
XXY,	XYY,	XXX	ou	XO	(o	“O”	refere-se	à	ausência	de	um	cromossomo	e	é	incluído	para	demonstrar
que	o	símbolo	X	único	não	é	um	erro	tipográfico).
Não	disjunção.	A	causa	da	maior	parte	das	aneuploidias	é	a	não	disjunção	 no	curso	da	meiose	ou	da
mitose.	Disjunção	é	outra	palavra	para	a	segregação	normal	de	cromossomos	ou	cromátides	homólogas
para	polos	opostos	nas	divisões	meióticas	ou	mitóticas.	A	não	disjunção	é	uma	falha	desse	processo,	na
qual	dois	cromossomos	ou	duas	cromátides	se	dirigem	incorretamente	para	um	polo	e	não	para	o	outro.
A	não	disjunção	mitótica	pode	ocorrer	à	medida	que	as	células	se	dividem	durante	o	desenvolvimento.
Como	resultado,	partes	do	corpo	serão	aneuploides	 (setores	aneuploides).	A	não	disjunção	meiótica	 é
observada	mais	comumente.	Nesse	caso,	os	produtos	da	meiose	são	aneuploides,	levando	a	descendentes
totalmente	 aneuploides.	 Na	 não	 disjunção	 meiótica,	 os	 cromossomos	 podem	 falhar	 em	 se	 separar	 na
primeira	ou	na	segunda	divisão	meiótica	(Figura	17.12).	De	qualquer	modo,	são	produzidos	gametas	n	—
1	e	n	+	1.	Se	um	gameta	n	—	1	é	fertilizado	por	um	gameta	n,	é	produzido	um	zigoto	monossômico	(2n	—
1).	A	fusão	de	um	gameta	n	+	1	e	um	gameta	n	produz	um	trissômico	2n	+	1.
CONCEITO-CHAVE	 Os	 organismos	 aneuploides	 resultam	 principalmente	 de	 não	 disjunção	 na
meiose	parental.
FIGURA	17.12	Produtos	aneuploides	da	meiose	(ou	seja,	os	gametas)	são	produzidos	por	meio	da	não	disjunção	na	primeira	ou	na	segunda
divisão	meiótica.	Observe	que	 todos	os	outros	 cromossomos	 estão	presentes	 em	números	normais,	 incluindo	nas	 células	 nas	quais	 nenhum
cromossomo	está	demonstrado.
A	não	disjunção	ocorre	espontaneamente.	Assim	como	a	maior	parte	das	mutações	gênicas,	ela	é	um
exemplo	de	uma	falha	ao	acaso	de	um	processo	celular	básico.	Os	processos	moleculares	precisos	que
falham	 não	 são	 conhecidos,	mas,	 em	 sistemas	 experimentais,	 a	 frequência	 de	 não	 disjunção	 pode	 ser
aumentada	 por	 meio	 da	 interferência	 com	 a	 polimerização	 dos	 microtúbulos,	 inibindo,	 assim,	 a
movimentação	cromossômica	normal.	Aparentemente,	a	disjunção	apresenta	maior	probabilidade	de	erro
na	meiose	I.	Essa	falha	não	é	uma	surpresa,	tendo	em	vista	que	a	disjunção	normal	na	anáfase	I	requer	que
as	cromátides	homólogas	da	 tétrade	permaneçam	pareadas	durante	a	prófase	 I	 e	 a	metáfase	 I,	 além	de
crossovers.	Contrariamente,	a	disjunção	adequada	na	anáfase	II	ou	na	mitose	requer	que	o	centrômero	se
divida	adequadamente,	mas	não	requer	o	pareamento	cromossômico	ou	o	crossing	over.
Os	crossovers	 são	 um	 componente	 necessário	 do	 processo	 de	 disjunção	 normal.	De	 algum	modo,	 a
formação	de	um	quiasma	ajuda	a	manter	um	bivalente	unido	e	assegura	que	as	duas	díades	irão	se	dirigir
para	 os	 polos	 opostos.	Na	maior	 parte	 dos	 organismos,	crossing	over	 é	 suficiente	 para	 assegurar	 que
todos	 os	 bivalentes	 apresentarão	 no	 mínimo	 um	 quiasma	 por	 meiose.	 Em	 Drosophila,	 muitos	 dos
cromossomos	 que	 sofreram	 não	 disjunção	 observados	 em	 gametas	 dissômicos	 (n	 +	 1)	 são	 não
recombinantes,	demonstrando	que	eles	surgem	a	partir	de	meioses	nas	quais	não	ocorre	um	crossing	over
naquele	cromossomo.	Foram	realizadas	observações	semelhantes	em	trissomias	humanas.	Além	disso,	em
inúmeros	 organismos	 experimentais	 diferentes,	 as	 mutações	 que	 interferem	 com	 a	 recombinação
apresentam	o	efeito	de	aumentar	maciçamente	 a	 frequência	de	não	disjunção	na	meiose	 I.	Todas	essas
observações	fornecem	evidências	em	relação	ao	papel	do	crossing	over	na	manutenção	do	pareamento
cromossômico;	 na	 ausência	 dessas	 associações,	 os	 cromossomos	 são	 vulneráveis	 à	 não	 disjunção	 na
anáfase	I.
CONCEITO-CHAVE	 Os	 crossovers	 são	 necessários	 para	 manter	 os	 bivalentes	 pareados	 até	 a
anáfase	I.	Se	o	crossing	over	por	algum	motivo	falha,	ocorre	a	não	disjunção	de	primeira	divisão.
Monossômicos	(2n	—	1).	Os	monossômicos	apresentam	a	ausência	de	uma	cópia	de	um	cromossomo.	Na
maior	parte	dos	organismos	diploides,	a	ausência	de	uma	cópia	de	um	cromossomo	de	um	par	é	deletéria.
Em	seres	humanos,	 os	monossômicos	 em	 relação	a	qualquer	dos	 autossomos	morrem	 in	utero.	Muitos
monossômicos	do	 cromossomo	X	 também	morrem	 in	utero,	mas	 alguns	 são	 viáveis.	Um	 complemento
cromossômico	 humano	 de	 44	 autossomos	 mais	 um	 único	 X	 produz	 uma	 condição	 conhecida	 como
síndrome	de	Turner,	representada	como	XO.	As	pessoas	afetadas	apresentam	um	fenótipo	característico:
elas	são	mulheres	estéreis,	de	estatura	baixa	e	com	frequência	apresentam	uma	frouxidão	da	pele	que	se
estende	entre	o	pescoço	e	os	ombros	(Figura	17.13).	Embora	a	sua	inteligência	esteja	próxima	do	normal,
algumas	 de	 suas	 funções	 cognitivas	 específicas	 são	 defeituosas.	 Aproximadamente	 1	 em	 5.000
nascimentos	do	sexo	feminino	demonstra	a	síndrome	de	Turner.
Geneticistas	utilizaram	plantas	monossômicas	viáveis	para	mapear	alelos	mutantes	recessivos	recém-
descobertos	 em	 um	 cromossomo	 específico.	 Por	 exemplo,	 pode-se	 produzir	 um	 conjunto	 de	 linhagens
monossômicas,	 cada	 uma	 sabidamente	 sem	 um	 cromossomo	 diferente.	 Os	 homozigotos	 em	 relação	 ao
novo	alelo	mutante	 são	 cruzados	 com	cada	 linhagem	monossômica	 e	 a	progênie	de	 cada	 cruzamento	 é
inspecionada	 em	 relação	 ao	 fenótipo	 recessivo.	 O	 aparecimento	 do	 fenótipo	 recessivo	 identifica	 o
cromossomo	que	não	apresenta	uma	cópia	como	aquele	no	qual	o	gene	normalmente	está	localizado.	O
teste	funciona	porque	metade	dos	gametas	de	um	monossômico	2n	—	1	fértil	será	n	—	1	e,	quando	um
gameta	n	—	1	é	fertilizado	por	um	gameta	que	contém	uma	nova	mutação	no	cromossomo	homólogo,	o
alelo	mutante	será	o	único	alelo	daquele	gene	presente	e,	portanto,	será	expresso.
Para	ilustrar,	presumiremos	que	um	gene	A/a	se	encontra	no	cromossomo	2.	Prevê-se	que	cruzamentos
de	a/a	com	monossômicos	para	o	cromossomo	1	e	o	cromossomo	2	produzam	resultados	diferentes	 (o
cromossomo	1	é	abreviado	cr1):
Trissômicos	 (2n	 +	 1).	 Ostrissômicos	 contêm	 uma	 cópia	 extra	 de	 um	 cromossomo.	 Em	 organismos
diploides	 em	 geral,	 o	 desequilíbrio	 cromossômico	 da	 condição	 trissômica	 pode	 resultar	 em
anormalidade	 ou	 morte.	 Entretanto,	 existem	 muitos	 exemplos	 de	 trissômicos	 viáveis.	 Além	 disso,	 os
trissômicos	podem	ser	 férteis.	Quando	as	células	de	alguns	organismos	 trissômicos	são	observadas	ao
microscópio	 no	 momento	 do	 pareamento	 cromossômico	 meiótico,	 observa-se	 que	 os	 cromossomos
trissômicos	formam	um	grupo	associado	de	três	(um	trivalente),	enquanto	os	outros	cromossomos	formam
bivalentes	regulares.
FIGURA	17.13	A	síndrome	de	Turner	resulta	da	presença	de	um	único	cromossomo	X	(XO).
Quais	razões	genéticas	podem	ser	esperadas	para	genes	no	cromossomo	trissômico?	Consideraremos
um	gene	A	que	está	próximo	do	centrômero	naquele	cromossomo	e	assumiremos	que	o	genótipo	é	A/a/a.
Além	 disso,	 postularemos	 que,	 na	 anáfase	 I,	 os	 dois	 centrômeros	 pareados	 no	 trivalente	 passam	 para
polos	opostos	e	que	o	outro	centrômero	passa	aleatoriamente	para	qualquer	polo.	Em	seguida,	podemos
prever	 as	 três	 segregações	 igualmente	 frequentes	 demonstradas	 na	 Figura	 17.14.	 Essas	 segregações
resultam	em	uma	razão	gamética	geral,	conforme	demonstrado	nos	seis	compartimentos	da	Figura	17.14;
ou	seja:
	A
	a
	A/a
	a/a
Se	 estiver	 disponível	 um	 conjunto	 de	 linhagens,	 cada	 uma	 carreando	 um	 cromossomo	 trissômico
diferente,	então	uma	mutação	gênica	pode	ser	localizada	em	um	cromossomo	por	meio	da	determinação
de	qual	das	linhagens	proporciona	uma	razão	trissômica	do	tipo	precedente.
Existem	 diversos	 exemplos	 de	 trissomias	 humanas	 viáveis.	 Diversos	 tipos	 de	 trissômicos	 de
cromossomos	sexuais	podem	viver	até	a	fase	adulta.	Cada	um	desses	tipos	é	observado	a	uma	frequência
de	aproximadamente	1	em	1.000	nascimentos	vivos	do	sexo	relevante.	(Ao	considerar	as	trissomias	dos
cromossomos	sexuais	humanos,	relembre	que	o	sexo	dos	mamíferos	é	determinado	pela	presença	ou	pela
ausência	do	cromossomo	Y.)	A	combinação	XXY	resulta	na	síndrome	de	Klinefelter.	Pessoas	com	essa
síndrome	 são	 homens	 que	 apresentam	 constituições	 magras,	 um	 QI	 levemente	 comprometido	 e	 são
estéreis	 (Figura	 17.15).	 Outra	 combinação	 anormal,	 XYY,	 apresenta	 um	 histórico	 controverso.	 Foram
realizadas	 tentativas	de	 ligar	a	condição	XYY	a	uma	predisposição	à	violência.	Entretanto,	atualmente
está	claro	que	uma	condição	XYY	de	modo	algum	garante	tal	comportamento.	A	maior	parte	dos	homens
XYY	é	fértil.	As	meioses	demonstram	pareamento	normal	do	X	com	um	dos	Y;	o	outro	Y	não	pareia	e	não
é	transmitido	para	os	gametas.	Portanto,	os	gametas	contêm	X	ou	Y,	nunca	YY	ou	XY.	Trissômicos	triplo
X	(XXX)	são	mulheres	fenotipicamente	normais	e	férteis.	A	meiose	demonstra	o	pareamento	de	apenas
dois	cromossomos	X;	o	terceiro	não	pareia.	Portanto,	os	ovócitos	apresentam	apenas	um	X	e,	assim	como
aquela	de	homens	XYY,	a	condição	não	é	transmitida	para	a	progênie.
FIGURA	 17.14	 Três	 segregações	 igualmente	 prováveis	 podem	 ocorrer	 na	 meiose	 de	 um	 trissômico	 A/a/a,	 produzindo	 os	 genótipos
demonstrados.
FIGURA	17.15	A	síndrome	de	Klinefelter	resulta	da	presença	de	dois	cromossomos	X	e	um	cromossomo	Y.
Das	 trissomias	 humanas,	 o	 tipo	 mais	 familiar	 é	 a	 síndrome	 de	 Down	 (Figura	 17.16),	 discutida
brevemente	no	início	do	capítulo.	A	frequência	da	síndrome	de	Down	é	de	aproximadamente	0,15%	de
todos	os	nascimentos	vivos.	A	maioria	das	pessoas	afetadas	apresenta	uma	cópia	extra	do	cromossomo
21,	causada	pela	não	disjunção	do	cromossomo	21	em	um	genitor	cromossomicamente	normal.	Nesse	tipo
esporádico	 de	 síndrome	de	Down,	não	 existe	um	histórico	 familiar	 de	 aneuploidia.	Alguns	 tipos	mais
raros	 de	 síndrome	 de	 Down	 surgem	 a	 partir	 de	 translocações	 (um	 tipo	 de	 rearranjo	 cromossômico,
discutido	posteriormente	no	capítulo);	nesses	casos,	conforme	veremos,	a	síndrome	de	Down	recorre	no
heredograma,	tendo	em	vista	que	a	translocação	pode	ser	transmitida	do	genitor	para	o	filho.
Os	fenótipos	combinados	que	compõem	a	síndrome	de	Down	incluem	retardo	mental	(com	QI	na	faixa
de	 20	 a	 50);	 face	 achatada	 e	 larga;	 olhos	 com	dobra	 epicântica;	 estatura	 baixa;	mãos	 curtas	 com	uma
prega	na	parte	 intermediária;	e	uma	língua	grande	e	sulcada.	As	mulheres	podem	ser	férteis	e	produzir
progênie	normal	ou	trissômica,	mas	os	homens	são	estéreis,	com	raríssimas	exceções.	A	expectativa	de
vida	média	é	de	aproximadamente	17	anos	e	apenas	8%	das	pessoas	com	síndrome	de	Down	sobrevivem
até	depois	dos	40	anos	de	idade.
FIGURA	17.16	A	síndrome	de	Down	resulta	da	presença	de	uma	cópia	extra	do	cromossomo	21.
A	 incidência	 da	 síndrome	 de	 Down	 está	 relacionada	 com	 a	 idade	 materna:	 mães	 mais	 velhas
apresentam	 um	 risco	muito	 elevado	 de	 ter	 um	 filho	 com	 síndrome	 de	Down	 (Figura	 17.17).	 Por	 esse
motivo,	 a	 análise	 cromossômica	 do	 feto	 (por	 meio	 de	 amniocentese	 ou	 de	 amostra	 de	 vilosidades
coriônicas)	 atualmente	 é	 recomendada	 para	mães	 gestantes	mais	 velhas.	 Também	 foi	 demonstrado	 um
efeito	menos	pronunciado	da	idade	paterna.
Embora	o	efeito	da	idade	materna	tenha	sido	conhecido	há	muitos	anos,	ainda	não	se	sabe	a	sua	causa.
Não	 obstante,	 existem	 algumas	 correlações	 biológicas	 interessantes.	 Com	 a	 idade,	 possivelmente	 o
cromossomo	 bivalente	 apresenta	 menos	 probabilidade	 de	 permanecer	 unido	 durante	 a	 prófase	 I	 da
meiose.	 A	 parada	 meiótica	 dos	 ovócitos	 (meiócitos	 femininos)	 no	 final	 da	 prófase	 I	 é	 um	 fenômeno
comum	em	muitos	animais.	Em	mulheres,	todos	os	ovócitos	param	no	diplóteno	antes	do	nascimento.	A
meiose	 é	 retomada	 a	 cada	 período	menstrual,	 o	 que	 significa	 que	 os	 cromossomos	 bivalentes	 devem
permanecer	 adequadamente	 associados	 por	 até	 cinco	 ou	 mais	 décadas.	 Se	 especularmos	 que	 essas
associações	apresentam	uma	probabilidade	crescente	de	ruptura	por	acidente	na	medida	em	que	o	tempo
passa,	podemos	imaginar	um	mecanismo	que	contribui	para	o	aumento	da	não	disjunção	materna	com	a
idade.	Consistente	com	essa	especulação,	a	maior	parte	das	não	disjunções	relacionadas	com	o	efeito	da
idade	materna	ocorre	em	virtude	da	não	disjunção	na	anáfase	I,	não	na	anáfase	II.
FIGURA	17.17	Mães	mais	velhas	apresentam	uma	proporção	mais	alta	de	bebês	com	síndrome	de	Down	do	que	mães	mais	jovens.	(Dados
de	L.	S.	Penrose	e	G.	F.	Smith,	Down’s	Anomaly.	Little,	Brown	and	Company,	1966.)
Os	únicos	outros	trissômicos	autossômicos	humanos	que	sobrevivem	até	o	nascimento	são	aqueles	com
a	 trissomia	 do	 cromossomo	 13	 (síndrome	 de	 Patau)	 e	 a	 trissomia	 do	 cromossomo	 18	 (síndrome	 de
Edwards).	 Ambos	 apresentam	 anormalidades	 físicas	 e	 mentais	 graves.	 A	 síndrome	 fenotípica	 da
trissomia	 do	 cromossomo	 13	 inclui	 fenda	 labial;	 cabeça	 pequena	 e	 malformada;	 pés	 “arqueados”;	 e
expectativa	 de	 vida	 média	 de	 130	 dias.	 A	 trissomia	 do	 cromossomo	 18	 inclui	 orelhas	 tipo	 fauno
(implantação	 baixa),	 mandíbula	 estreita,	 pelve	 estreita	 e	 pés	 arqueados;	 quase	 todos	 os	 bebês	 com
trissomia	do	18	morrem	nas	primeiras	semanas	após	o	nascimento.	Todos	os	outros	trissômicos	morrem
in	utero.
Conceito	de	balanço	gênico
Ao	 considerar	 a	 euploidia	 aberrante,	 observamos	 que	 um	 aumento	 no	 número	 de	 conjuntos	 de
cromossomos	completos	está	correlacionado	com	o	maior	tamanho	do	organismo,	mas	que	a	forma	e	as
proporções	gerais	do	organismo	permanecem	em	grande	parte	as	mesmas.	Contrariamente,	a	aneuploidia
autossômica	tipicamente	altera	a	forma	e	as	proporções	do	organismo	de	modos	característicos.
As	 plantas	 tendem	 a	 ser	 um	 pouco	 mais	 tolerantes	 à	 aneuploidia	 do	 que	 os	 animais.	 Estudos	 no
estramônio	 (Datura	 stramonium)	 fornecem	 um	 exemplo	 clássico	 dos	 efeitos	 da	 aneuploidia	 e	 da
poliploidia.	Nessa	planta,	o	número	de	cromossomos	haploides	é	12.	Conforme	esperado,	o	estramônio
poliploide	é	proporcional,	assim	como	o	diploide	normal,apenas	maior.	Contrariamente,	cada	um	dos	12
trissômicos	 possíveis	 é	 desproporcional,	 mas	 de	 diferentes	 modos	 entre	 si,	 conforme	 exemplificado
pelas	alterações	na	forma	da	cápsula	da	semente	(Figura	17.18).	As	12	trissomias	diferentes	levam	a	12
alterações	diferentes	 e	 características	 na	 forma	da	 cápsula.	De	 fato,	 essas	 características	 e	 outras	 dos
trissômicos	individuais	são	tão	confiáveis	que	a	síndrome	fenotípica	pode	ser	utilizada	para	identificar
plantas	que	carreiam	uma	trissomia	em	particular.	De	modo	semelhante,	os	12	monossômicos	são,	eles
próprios,	diferentes	entre	si	e	de	cada	um	dos	trissômicos.	Em	geral,	um	monossômico	em	relação	a	um
cromossomo	em	particular	é	mais	gravemente	anormal	do	que	o	trissômico	correspondente.
Observamos	 tendências	 semelhantes	 em	 animais	 aneuploides.	 Na	 mosca-das-frutas	Drosophila,	 os
únicos	aneuploides	autossômicos	que	sobrevivem	até	a	fase	adulta	são	os	trissômicos	e	os	monossômicos
em	 relação	 ao	 cromossomo	 4,	 que	 é	 o	 menor	 cromossomo	 de	 Drosophila,	 representando	 apenas
aproximadamente	1	a	2%	do	genoma.	Os	trissômicos	em	relação	ao	cromossomo	4	são	apenas	levemente
afetados	e	são	muito	menos	anormais	do	que	os	monossômicos	em	relação	ao	cromossomo	4.	Em	seres
humanos,	 nenhum	monossômico	 autossômico	 sobrevive	 até	 o	 nascimento,	mas,	 conforme	 já	 declarado,
três	tipos	de	trissômicos	autossômicos	podem	sobreviver.	Assim	como	é	verdadeiro	para	o	estramônio
aneuploide,	 cada	 um	 desses	 três	 trissômicos	 demonstra	 síndromes	 fenotípicas	 únicas	 em	 virtude	 dos
efeitos	especiais	de	doses	alteradas	de	cada	um	desses	cromossomos.
FIGURA	17.18	Cada	um	dos	12	trissômicos	possíveis	de	Datura	é	desproporcional	de	um	modo	diferente.	A.	Fruto	de	Datura.	B.	 Cada
desenho	é	do	fruto	de	um	trissômico	diferente,	com	sua	respectiva	denominação.	(A.	iStockphoto/Thinkstock.)
Por	que	os	 aneuploides	 são	muito	mais	 anormais	 do	que	os	 poliploides?	Por	 que	 a	 aneuploidia	 em
relação	 a	 cada	 cromossomo	 apresenta	 seus	 próprios	 efeitos	 fenotípicos	 característicos?	 E	 por	 que	 os
monossômicos	 são	 em	 geral	 mais	 gravemente	 afetados	 do	 que	 os	 trissômicos	 correspondentes?	 As
respostas	aparentam	ser	certamente	uma	questão	de	balanço	gênico.	Em	um	euploide,	a	razão	de	genes
em	 qualquer	 cromossomo	 com	 relação	 aos	 genes	 em	 outros	 cromossomos	 é	 sempre	 1:1,
independentemente	 de	 estarmos	 considerando	 um	 monoploide,	 diploide,	 triploide	 ou	 tetraploide.	 Por
exemplo,	em	um	tetraploide,	em	razão	ao	gene	A	no	cromossomo	1	e	ao	gene	B	no	cromossomo	2,	a	razão
é	de	4	A:4	B,	ou	1:1.	Contrariamente,	em	um	aneuploide,	a	razão	de	genes	no	cromossomo	aneuploide	em
relação	 aos	 genes	 em	 outros	 cromossomos	 difere	 do	 tipo	 selvagem	 em	 50%:50%	 em	 relação	 aos
monossômicos;	 150%	 para	 os	 trissômicos.	 Com	 a	 utilização	 do	 mesmo	 exemplo	 anterior,	 em	 um
trissômico	em	razão	ao	cromossomo	2,	observamos	que	a	razão	dos	genes	A	e	B	é	de	2	A:3	B.	Portanto,
podemos	 verificar	 que	 os	 genes	 aneuploides	 estão	 desbalanceados.	 Como	 o	 fato	 de	 estarem
desbalanceados	nos	ajuda	a	responder	as	questões	levantadas?
Em	geral,	a	quantidade	de	transcritos	produzida	por	um	gene	é	diretamente	proporcional	ao	número	de
cópias	daquele	gene	em	uma	célula.	Ou	seja,	em	relação	a	um	determinado	gene,	a	 taxa	de	 transcrição
está	diretamente	relacionada	com	o	número	de	moldes	de	DNA	disponíveis.	Portanto,	quanto	mais	cópias
do	gene,	mais	transcritos	são	produzidos	e	mais	do	produto	proteico	correspondente	é	produzido.	Essa
relação	entre	o	número	de	cópias	de	um	gene	e	a	quantidade	do	produto	gênico	produzida	é	denominada
efeito	de	dosagem	gênica.
Podemos	 inferir	 que	 a	 fisiologia	 normal	 em	 uma	 célula	 depende	 da	 razão	 adequada	 de	 produtos
gênicos	 na	 célula	 euploide.	 Essa	 razão	 é	 o	 balanço	 gênico	 normal.	 Se	 a	 dosagem	 relativa	 de
determinados	genes	for	alterada	—	por	exemplo,	em	virtude	da	remoção	de	uma	das	duas	cópias	de	um
cromossomo	(ou	até	mesmo	de	um	segmento	dele)	—,	podem	surgir	desequilíbrios	fisiológicos	nas	vias
celulares.
Em	alguns	casos,	os	desbalanceamentos	de	aneuploidia	 resultam	dos	efeitos	de	alguns	poucos	genes
“importantes”,	 cuja	 dosagem	 foi	 alterada,	 em	vez	 de	 alterações	 na	 dosagem	de	 todos	 os	 genes	 em	um
cromossomo.	Tais	genes	podem	ser	considerados	haploanormais	(resultando	em	um	fenótipo	anormal,	se
presente	apenas	uma	vez),	ou	 triploanormais	 (resultando	em	um	fenótipo	anormal,	 se	presente	em	 três
cópias),	 ou	 ambos.	Eles	 contribuem	significativamente	para	 as	 síndromes	 fenotípicas	 aneuploides.	Por
exemplo,	 o	 estudo	 de	 pessoas	 trissômicas	 em	 relação	 a	 apenas	 uma	 parte	 do	 cromossomo	 21	 tornou
possível	 localizar	 os	 genes	 que	 contribuem	 para	 a	 síndrome	 de	 Down	 em	 diversas	 regiões	 do
cromossomo	21;	 os	 resultados	 indicam	que	 alguns	 aspectos	 do	 fenótipo	 podem	ocorrer	 em	virtude	 da
tripla	 anormalidade	 em	 relação	 a	 genes	 importantes	 únicos	 nessas	 regiões	 cromossômicas.	 Além	 dos
efeitos	desses	genes	importantes,	outros	aspectos	das	síndromes	aneuploides	provavelmente	resultam	dos
efeitos	 cumulativos	 da	 aneuploidia	 de	 diversos	 genes	 cujos	 produtos	 estão	 todos	 desbalanceados.
Indubitavelmente,	o	fenótipo	aneuploide	inteiro	resulta	de	uma	combinação	dos	efeitos	do	desbalanço	de
alguns	genes	importantes,	juntamente	com	um	desbalanço	cumulativo	de	muitos	genes	menos	importantes.
Entretanto,	o	conceito	de	balanço	gênico	não	nos	informa	o	motivo	pelo	qual	a	apresentação	de	poucos
produtos	 gênicos	 (monossomia)	 é	 muito	 pior	 para	 um	 organismo	 do	 que	 a	 apresentação	 de	 muitos
produtos	 gênicos	 (trissomia).	 Paralelamente,	 podemos	 indagar	 por	 que	 existem	 muito	 mais	 genes
haploanormais	 do	 que	 triploanormais.	 Uma	 chave	 para	 explicar	 a	 anormalidade	 extrema	 dos
monossômicos	 é	 que	 quaisquer	 alelos	 recessivos	 deletérios	 presentes	 em	um	 autossomo	monossômico
serão	automaticamente	expressos.
Como	 aplicamos	 a	 ideia	 de	 balanço	 gênico	 para	 casos	 de	 aneuploidia	 de	 cromossomos	 sexuais?	O
balanço	gênico	é	mantido	também	em	relação	aos	cromossomos	sexuais,	mas	também	devemos	levar	em
consideração	 as	 propriedades	 especiais	 dos	 cromossomos	 sexuais.	 Em	 organismos	 com	 determinação
sexual	XY,	o	cromossomo	Y	aparenta	ser	um	cromossomo	X	degenerado,	no	qual	existem	muito	poucos
genes	 funcionais	 além	 de	 alguns	 relacionados	 com	 a	 própria	 determinação	 sexual,	 à	 produção	 de
espermatozoides,	 ou	 ambas.	O	cromossomo	X,	por	outro	 lado,	 contém	muitos	genes	 relacionados	 com
processos	celulares	básicos	(“genes	de	manutenção”),	presentes	no	cromossomo	que	por	fim	evoluiu	para
o	 cromossomo	 X.	 Os	 mecanismos	 de	 determinação	 sexual	 XY	 provavelmente	 evoluíram
independentemente	 de	 10	 a	 20	 vezes	 em	 diferentes	 grupos	 taxonômicos.	 Por	 exemplo,	 aparentemente
existe	 um	 mecanismo	 de	 determinação	 sexual	 para	 todos	 os	 mamíferos,	 mas	 ele	 é	 completamente
diferente	do	mecanismo	que	regula	a	determinação	sexual	XY	nas	moscas-das-frutas.
Em	 um	 sentido,	 os	 cromossomos	X	 são	 naturalmente	 aneuploides.	 Em	 espécies	 com	 um	 sistema	 de
determinação	 sexual	XY,	 as	 fêmeas	 apresentam	dois	 cromossomos	X,	 enquanto	 os	machos	 apresentam
apenas	 um.	 Não	 obstante,	 os	 genes	 de	 manutenção	 do	 cromossomo	 X	 são	 expressos	 de	 modo
aproximadamente	igual	por	célula	em	fêmeas	e	em	machos.	Em	outras	palavras,	existe	compensação	de
dose.	Como	essa	compensação	é	conquistada?	A	resposta	depende	do	organismo.	Nas	moscas-das-frutas,
o	cromossomo	X	do	macho	aparenta	estar	hiperativado,	possibilitando	que	ele	seja	transcrito	no	dobro
da	 taxa	de	cada	cromossomo	X	na	 fêmea.	Como	resultado,	o	macho	XY	de	Drosophila	 apresenta	 uma
dosagem	do	gene	X	equivalente	àquela	de	uma	fêmea	XX.	Em	mamíferos,	contrariamente,	a	regra	é	que
não	 importa	 quantos	 cromossomos	 X	 estejam	 presentes,	 existe	 apenas	 um	 cromossomoX	 ativo	 em
relação	à	 transcrição	em	cada	célula	somática.	Essa	regra	proporciona	à	fêmea	XX	de	mamíferos	uma
dosagem	 gênica	 do	X	 equivalente	 àquela	 de	 um	macho	XY.	A	 compensação	 de	 dose	 em	mamíferos	 é
conquistada	 por	 meio	 da	 inativação	 do	 cromossomo	 X.	 Uma	 fêmea	 com	 dois	 cromossomos	 X,	 por
exemplo,	 é	 um	 mosaico	 de	 dois	 tipos	 celulares,	 no	 qual	 um	 ou	 outro	 cromossomo	 X	 está	 ativo.
Examinamos	 esse	 fenômeno	 no	 Capítulo	 12.	 Portanto,	 indivíduos	 XY	 e	 XX	 produzem	 as	 mesmas
quantidades	de	produtos	dos	genes	de	manutenção	do	cromossomo	X.	A	 inativação	do	cromossomo	X
também	explica	o	motivo	pelo	qual	os	seres	humanos	triplo	X	são	fenotipicamente	normais:	apenas	um
dos	 três	 cromossomos	 X	 está	 ativo	 em	 relação	 à	 transcrição	 em	 uma	 determinada	 célula.	 De	 modo
semelhante,	 um	homem	XXY	é	 apenas	moderadamente	 afetado,	 tendo	 em	vista	 que	 apenas	um	de	 seus
dois	cromossomos	X	está	ativo	em	cada	célula.
Por	que	os	indivíduos	XXY	são	anormais,	tendo	em	vista	que	indivíduos	triplo	X	são	fenotipicamente
normais?	Ocorre	que	alguns	poucos	genes	dispersos	em	um	“X	inativo”	ainda	estão	ativos	em	relação	à
transcrição.	Em	homens	XXY,	esses	genes	são	transcritos	no	dobro	do	nível	em	que	são	transcritos	em
homens	XY.	Em	mulheres	XXX,	por	outro	lado,	os	poucos	genes	transcritos	estão	ativos	em	apenas	1,5
vez	o	nível	em	que	são	transcritos	em	mulheres	XX.	Esse	nível	mais	baixo	de	“aneuploidia	funcional”	em
XXX	 do	 que	 em	XXY,	 somado	 ao	 fato	 de	 que	 os	 genes	 do	X	 ativo	 aparentam	 levar	 à	 feminilização,
podem	explicar	o	fenótipo	feminilizado	dos	machos	XXY.	A	gravidade	da	síndrome	de	Turner	(XO)	pode
ocorrer	em	virtude	dos	efeitos	deletérios	da	monossomia	e	a	mais	baixa	atividade	dos	genes	transcritos
17.2
1.
2.
3.
4.
das	fêmeas	X	(em	comparação	às	XX).	Conforme	normalmente	é	observado	em	relação	aos	aneuploides,
a	monossomia	do	cromossomo	X	produz	um	fenótipo	mais	anormal	do	que	a	presença	de	uma	cópia	extra
do	mesmo	cromossomo	(mulheres	triplo	X	ou	homens	XXY).
A	 dosagem	 gênica	 também	 é	 importante	 nos	 fenótipos	 de	 poliploides.	 Zigotos	 poliploides	 humanos
surgem	 por	 meio	 de	 diversos	 tipos	 de	 erros	 na	 divisão	 celular.	 A	 maior	 parte	 morre	 in	 utero.
Ocasionalmente,	nascem	bebês	triploides,	mas	nenhum	sobrevive.	Esse	fato	aparenta	violar	o	princípio
de	 que	 os	 poliploides	 são	 mais	 normais	 do	 que	 os	 aneuploides.	 A	 explicação	 para	 essa	 contradição
parece	estar	relacionada	com	a	compensação	de	dose	do	cromossomo	X.	Parte	da	regra	em	relação	ao
balanço	gênico	em	organismos	que	apresentam	um	único	X	ativo	parece	ser	que	deve	haver	um	X	ativo
para	 cada	duas	 cópias	 do	 complemento	 cromossômico	 autossômico.	Portanto,	 observa-se	 que	 algumas
células	 em	 mamíferos	 triploides	 apresentam	 um	 X	 ativo,	 enquanto	 outras,	 surpreendentemente,
apresentam	dois.	Nenhuma	situação	está	em	balanço	com	os	genes	autossômicos.
CONCEITO-CHAVE	 A	 aneuploidia	 é	 quase	 sempre	 deletéria	 em	 virtude	 do	 desbalanceamento
gênico:	 a	 razão	 de	 genes	 é	 diferente	 daquela	 em	 euploides	 e	 essa	 diferença	 interfere	 na	 função
normal	do	genoma.
Alterações	na	estrutura	dos	cromossomos
As	 alterações	 na	 estrutura	 dos	 cromossomos,	 denominadas	 rearranjos,	 envolvem	 diversas	 classes	 de
eventos	 importantes.	 Um	 segmento	 cromossômico	 pode	 ser	 perdido,	 constituindo	 uma	 deleção,	 ou
duplicado,	para	formar	uma	duplicação.	A	orientação	de	um	segmento	dentro	do	cromossomo	pode	ser
revertida,	constituindo	uma	inversão.	Ou	um	segmento	pode	ser	movido	para	um	cromossomo	diferente,
constituindo	uma	translocação.	A	quebra	do	DNA	é	uma	causa	 importante	de	cada	um	desses	eventos.
Ambos	os	filamentos	de	DNA	devem	ser	quebrados	em	dois	locais	diferentes,	seguidos	pela	reunião	das
extremidades	quebradas,	para	produzir	um	novo	rearranjo	cromossômico	(Figura	17.19,	à	esquerda).	Os
rearranjos	 cromossômicos	 por	 quebra	 podem	 ser	 induzidos	 artificialmente	 por	 meio	 da	 utilização	 de
radiação	ionizante.	Esse	tipo	de	radiação,	notavelmente	raios	X	e	gama,	é	altamente	energético	e	causa
diversas	quebras	bifilamentares	no	DNA.
Para	compreender	como	os	rearranjos	cromossômicos	são	produzidos	por	meio	de	quebra,	deve-se	ter
em	mente	diversos	pontos:
Cada	cromossomo	é	uma	única	molécula	de	DNA	bifilamentar.
O	primeiro	evento	na	produção	de	um	rearranjo	cromossômico	é	a	geração	de	duas	ou	mais	quebras
bifilamentares	nos	cromossomos	de	uma	célula	(ver	Figura	17.19,	linha	superior	à	esquerda).
As	quebras	bifilamentares	são	possivelmente	letais,	exceto	se	forem	reparadas.
Os	 sistemas	 de	 reparo	 na	 célula	 corrigem	 as	 quebras	 bifilamentares	 por	 meio	 da	 reunião	 das
extremidades	quebradas	(ver	Capítulo	16	para	uma	discussão	detalhada	sobre	o	reparo	do	DNA).
5.
6.
Se	as	duas	extremidades	da	mesma	quebra	forem	reunidas,	a	ordem	do	DNA	original	é	restaurada.
Se	as	extremidades	de	duas	quebras	diferentes	forem	unidas,	entretanto,	o	resultado	é	um	ou	outro
tipo	de	rearranjo	cromossômico.
Os	únicos	rearranjos	cromossômicos	que	sobrevivem	à	meiose	são	aqueles	que	produzem	moléculas
de	DNA	que	apresentam	um	centrômero	e	dois	telômeros.	Se	um	rearranjo	produzir	um	cromossomo
com	ausência	de	um	centrômero,	 tal	cromossomo	acêntrico	não	será	atraído	para	nenhum	polo	na
anáfase	da	mitose	ou	meiose	e	não	será	incorporado	ao	núcleo	de	qualquer	progênie.	Portanto,	os
cromossomos	 acêntricos	 não	 são	 herdados.	 Se	 um	 rearranjo	 produzir	 um	 cromossomo	 com	 dois
centrômeros	(dicêntrico),	com	frequência	ele	será	atraído	simultaneamente	para	os	polos	opostos	na
anáfase,	 formando	 uma	 ponte	 anafásica.	 Os	 cromossomos	 com	 ponte	 anafásica	 tipicamente	 não
serão	 incorporados	 na	 célula	 de	 qualquer	 progênie.	 Se	 uma	 quebra	 cromossômica	 produzir	 um
cromossomo	 com	 ausência	 de	 telômero,	 tal	 cromossomo	 não	 poderá	 replicar-se	 adequadamente.
Relembre	do	Capítulo	7	que	os	 telômeros	 são	necessários	para	 iniciar	 a	 replicação	 adequada	do
DNA	nas	extremidades	(ver	Figura	7.26).
FIGURA	17.19	Cada	um	dos	quatro	 tipos	de	 rearranjos	cromossômicos	pode	ser	produzido	por	meio	de	dois	mecanismos	básicos:	quebra
cromossômica	e	 reunião	ou	crossing	over	entre	o	DNA	repetitivo.	As	regiões	cromossômicas	são	numeradas	de	1	a	10.	Os	cromossomos
homólogos	são	da	mesma	cor.
7. Se	um	rearranjo	duplicar	ou	deletar	um	segmento	de	um	cromossomo,	o	balanço	gênico	poderá	ser
afetado.	 Quanto	maior	 o	 segmento	 que	 é	 perdido	 ou	 duplicado,	maior	 a	 probabilidade	 de	 que	 o
desbalanceamento	gênico	cause	anormalidades	fenotípicas.
Outra	causa	importante	de	rearranjos	é	o	crossing	over	entre	segmentos	de	DNA	repetitivo	(duplicado).
Esse	tipo	de	crossing	over	é	denominado	recombinação	homóloga	não	alélica	(NAHR).	Em	organismos
com	 sequências	 repetidas	 de	 DNA	 em	 um	 cromossomo	 ou	 em	 cromossomos	 diferentes,	 existe	 uma
ambiguidade	a	respeito	de	qual	das	repetições	pareará	com	outra	na	meiose.	Se	as	sequências	pareadas
não	 estiverem	 nas	 mesmas	 posições	 relativas	 nos	 homólogos,	 o	 crossing	 over	 pode	 produzir
cromossomos	aberrantes.	Deleções,	duplicações,	inversões	e	translocações	podem,	todas,	ser	produzidas
por	crossing	over	(ver	Figura	17.19,	à	direita).
Existem	dois	tipos	gerais	de	rearranjos:	desbalanceado	e	balanceado.	Os	rearranjos	desbalanceados
alteram	 a	 dosagem	 gênica	 de	 um	 segmento	 cromossômico.	 Assim	 como	 na	 aneuploidia	 em	 relação	 a
cromossomos	 inteiros,	 a	 perda	 de	 uma	 cópia	 de	 um	 segmento,	 ou	 a	 adição	 de	 uma	 cópia	 extra,	 pode
romper	o	balanço	gênico	normal.	As	duas	classes	simples	de	rearranjos	desbalanceados	são	as	deleções
e	as	duplicações.	Uma	deleção	é	a	perda	de	um	segmento	de	um	braço	cromossômico	e	a	justaposição
dos	dois	segmentos	em	cada	lado	do	segmento	deletado,	como	nesse	exemplo,	que	demonstra	a	perda	do
segmento	C-D:
Uma	duplicação	 é	 a	 repetição	 de	 um	 segmento	 de	 um	 braço	 cromossômico.	No	 tipo	mais	 simples	 deduplicação,	os	dois	segmentos	estão	adjacentes	uns	aos	outros	(uma	duplicação	em	tandem),	assim	como
nessa	duplicação	do	segmento	C:
Entretanto,	o	segmento	duplicado	pode	terminar	em	uma	posição	diferente	no	mesmo	cromossomo,	ou	até
mesmo	em	um	cromossomo	diferente.
Os	 rearranjos	 balanceados	 alteram	 a	 ordem	 dos	 genes	 no	 cromossomo,	 mas	 não	 removem	 ou
duplicam	 qualquer	 DNA.	 As	 duas	 classes	 simples	 de	 rearranjos	 balanceados	 são	 as	 inversões	 e	 as
translocações	recíprocas.	Uma	inversão	é	um	rearranjo	no	qual	um	segmento	interno	de	um	cromossomo
foi	quebrado	duas	vezes,	girou	180°	e	foi	reunido.
Uma	 translocação	recíproca	 é	 um	 rearranjo	 no	 qual	 dois	 cromossomos	 não	 homólogos	 são,	 cada	 um,
quebrados	uma	vez,	criando	fragmentos	acêntricos,	que	em	seguida	podem	trocar	de	lugar:
Por	 vezes	 as	 quebras	 do	DNA	que	 precedem	 a	 formação	 de	 um	 rearranjo	 ocorrem	dentro	 dos	 genes.
Quando	 ocorrem,	 elas	modificam	 a	 função	 do	 gene,	 porque	 parte	 dele	move-se	 para	 um	novo	 local	 e
porque	nenhum	transcrito	completo	pode	ser	produzido.	Além	disso,	as	sequências	de	DNA	de	cada	lado
das	 extremidades	 reunidas	 de	 um	 cromossomo	 rearranjado	 são	 sequências	 que	 normalmente	 não	 estão
justapostas.	Por	vezes,	a	 junção	ocorre	de	tal	modo	que	a	fusão	produz	um	gene	híbrido	não	funcional,
composto	por	partes	de	dois	outros	genes.
As	seções	a	seguir	consideram	as	propriedades	desses	rearranjos	balanceados	e	desbalanceados.
Deleções
Uma	deleção	é	simplesmente	a	perda	de	parte	de	um	braço	cromossômico.	O	processo	de	deleção	requer
duas	quebras	cromossômicas	para	cortar	o	segmento	interveniente.	O	fragmento	deletado	não	apresenta
um	centrômero;	consequentemente,	ele	não	pode	ser	puxado	para	um	polo	do	fuso	na	divisão	celular	e	é
perdido.	Os	efeitos	das	deleções	dependem	de	seu	 tamanho.	Uma	deleção	pequena	dentro	de	um	gene,
denominada	deleção	 intragênica,	 inativa	o	gene	 e	 apresenta	o	mesmo	efeito	de	outras	mutações	nulas
daquele	gene.	Se	o	 fenótipo	nulo	homozigoto	 for	viável	 (como,	por	exemplo,	no	albinismo	humano),	a
deleção	homozigota	também	será	viável.	As	deleções	intragênicas	podem	ser	distinguidas	das	mutações
causadas	por	alterações	em	um	único	nucleotídio,	tendo	em	vista	que	os	genes	com	as	referidas	deleções
nunca	revertem	para	o	tipo	selvagem.
Na	 maior	 parte	 desta	 seção,	 estaremos	 lidando	 com	 deleções	 multigênicas,	 nas	 quais	 diversos	 a
muitos	 genes	 são	 perdidos.	 As	 consequências	 dessas	 deleções	 são	 mais	 graves	 do	 que	 aquelas	 das
deleções	 intragênicas.	 Se	 tal	 deleção	 ocorrer	 em	 homozigose	 por	 endogamia	 (ou	 seja,	 se	 ambos	 os
homólogos	apresentarem	a	mesma	deleção),	a	combinação	será	sempre	letal.	Esse	fato	sugere	que	todas
as	regiões	dos	cromossomos	são	essenciais	para	a	viabilidade	normal	e	que	a	eliminação	completa	de
qualquer	 segmento	 do	 genoma	 é	 deletéria.	 Até	 mesmo	 um	 organismo	 heterozigoto	 para	 uma	 deleção
multigênica	—	 ou	 seja,	 que	 apresenta	 um	 homólogo	 normal	 e	 um	 com	 a	 deleção	—	 não	 sobrevive.
Principalmente,	 esse	 desfecho	 letal	 ocorre	 em	 virtude	 do	 rompimento	 do	 balanço	 gênico	 normal.
Alternativamente,	 a	 deleção	 pode	 “revelar”	 alelos	 recessivos	 deletérios,	 possibilitando	 que	 as	 cópias
únicas	sejam	expressas.
CONCEITO-CHAVE	 A	 letalidade	 das	 grandes	 deleções	 heterozigotas	 pode	 ser	 explicada	 pelo
desbalanceamento	gênico	e	pela	expressão	de	recessivos	deletérios.
Deleções	pequenas	por	vezes	 são	viáveis	 em	combinação	 com	um	homólogo	normal.	Tais	 deleções
podem	 ser	 identificadas	 por	meio	 do	 exame	 dos	 cromossomos	meióticos	 ao	microscópio.	 A	 falha	 do
segmento	correspondente	no	homólogo	normal	em	parear	cria	uma	alça	de	deleção	visível	(Figura	17.20
A).	 Em	Drosophila,	 as	 alças	 de	 deleção	 também	 estão	 visíveis	 nos	 cromossomos	 politênicos.	 Esses
cromossomos	 são	 observados	 nas	 células	 de	 glândulas	 salivares	 e	 em	 outros	 tecidos	 específicos	 de
determinados	 insetos.	 Nessas	 células,	 os	 homólogos	 pareiam	 e	 replicam	muitas	 vezes	 e,	 assim,	 cada
cromossomo	 é	 representado	 por	 um	 espesso	 feixe	 de	 réplicas.	 Esses	 cromossomos	 politênicos	 são
facilmente	visíveis	e	cada	um	apresenta	um	conjunto	de	bandas	escuras	de	posição	e	número	fixos.	Essas
bandas	atuam	como	marcos	cromossômicos	úteis.	Um	exemplo	de	um	cromossomo	politênico	no	qual	um
homólogo	 original	 carreava	 uma	deleção	 está	 demonstrado	 na	Figura	17.20	B.	Uma	 deleção	 pode	 ser
atribuída	 a	 um	 local	 específico	 no	 cromossomo	 por	 meio	 do	 exame	 microscópico	 dos	 cromossomos
politênicos	e	da	determinação	da	posição	da	alça	de	deleção.
FIGURA	17.20	Na	meiose,	os	cromossomos	de	uma	deleção	heterozigota	formam	uma	configuração	em	alça.	A.	No	pareamento	meiótico,	o
homólogo	 normal	 forma	 uma	 alça.	 Os	 genes	 nesta	 alça	 não	 apresentam	 alelos	 com	 os	 quais	 realizar	 sinapse.	 B.	 Tendo	 em	 vista	 que	 os
cromossomos	 politênicos	 de	 Drosophila	 (observados	 em	 glândulas	 salivares	 e	 em	 outros	 locais	 específicos)	 apresentam	 padrões	 de
bandeamento	específicos,	podemos	 inferir	quais	bandas	estão	ausentes	no	homólogo	com	a	deleção	ao	observar	quais	bandas	aparecem	na
alça	do	homólogo	normal.	(B.	William	M.	Gelbart,	Harvard	University.)
Outra	 indicação	da	presença	de	uma	deleção	é	que	a	deleção	de	um	segmento	em	um	homólogo	por
vezes	 revela	 os	 alelos	 recessivos	 presentes	 no	 outro	 homólogo,	 levando	 à	 sua	 expressão	 inesperada.
Considere,	por	exemplo,	a	deleção	demonstrada	no	diagrama	a	seguir:
Se	não	houver	deleção,	espera-se	que	nenhum	dos	sete	alelos	recessivos	seja	expresso;	entretanto,	se	b	e
c	 forem	 expressos,	 então	 provavelmente	 ocorreu	 uma	 deleção	 que	 abrange	 os	 genes	b+	 e	 c+	 no	 outro
homólogo.	 Tendo	 em	 vista	 que	 os	 alelos	 recessivos	 aparentam	 estar	 demonstrando	 dominância	 nos
referidos	casos,	o	efeito	é	denominado	pseudodominância.
No	 caso	 reverso	 —	 se	 já	 conhecemos	 o	 local	 da	 deleção	 —,	 podemos	 aplicar	 o	 efeito	 da
pseudodominância	no	sentido	oposto	para	mapear	as	posições	dos	alelos	mutantes.	Esse	procedimento,
denominado	 mapeamento	 de	 deleção,	 pareia	 as	 mutações	 em	 face	 de	 um	 conjunto	 de	 deleções
sobrepostas	definidas.	Um	exemplo	em	Drosophila	está	demonstrado	na	Figura	17.21.	Nesse	diagrama,	o
mapa	de	recombinação	está	demonstrado	na	parte	superior,	marcado	com	as	distâncias	em	unidades	de
mapa	 a	 partir	 da	 extremidade	 esquerda.	 As	 barras	 vermelhas	 horizontais	 abaixo	 do	 cromossomo
demonstram	a	extensão	das	deleções	listadas	à	esquerda.	Cada	deleção	está	pareada	com	cada	mutação
em	teste	e	o	fenótipo	é	observado	para	verificar	se	a	mutação	é	pseudodominante.	A	mutação	pn	(prune),
por	exemplo,	demonstra	pseudodominância	apenas	com	a	deleção	264-38	e	esse	resultado	determina	sua
localização	 na	 região	 2D-4	 a	 3A-2.	 Entretanto,	 fa	 (facet)	 demonstra	 pseudominância	 com	 todas	 as
deleções,	com	exceção	de	duas	(258-11	e	258-14);	assim,	a	sua	posição	pode	ser	apontada	para	a	banda
3C-7,	que	é	a	região	que	todas	as	deleções	apresentam	em	comum,	com	exceção	de	duas.
CONCEITO-CHAVE	 As	 deleções	 podem	 ser	 reconhecidas	 por	 meio	 das	 alças	 de	 deleção	 e	 da
pseudodominância.
Os	médicos	 encontram	 regularmente	deleções	nos	 cromossomos	humanos.	As	deleções	normalmente
são	 pequenas,	mas	 apresentam	 efeitos	 adversos,	mesmo	quando	 heterozigotas.	As	 deleções	 de	 regiões
cromossômicas	 humanas	 específicas	 causam	 síndromes	 únicas	 de	 anormalidades	 fenotípicas.	 Um
exemplo	é	a	síndrome	cri	du	chat,	causada	por	uma	deleção	heterozigota	da	extremidade	do	braço	curto
do	cromossomo	5	(Figura	17.22).	As	bandas	específicas	deletadas	na	síndrome	cri	du	chat	são	5p15.2	e
5p15.3,	 as	 duas	bandas	mais	 distais	 identificáveis	 em	5p.	 (Os	braços	 curto	 e	 longo	dos	 cromossomos
humanos	 são	 tradicionalmente	denominados	p	 e	q,	 respectivamente.)	O	 fenótipo	mais	 característico	na
síndrome	é	aquele	quedá	origem	à	sua	denominação,	o	choro	semelhante	ao	miado	de	um	gato	produzido
pelas	 crianças	 afetadas.	 Outras	 manifestações	 da	 síndrome	 são	 microencefalia	 (cabeça	 anormalmente
pequena)	e	face	redonda	(fácies	de	lua	cheia).	Assim	como	as	síndromes	causadas	por	outras	deleções,	a
síndrome	cri	du	chat	 inclui	o	 retardo	mental.	As	 taxas	de	 fatalidade	 são	baixas	e	muitas	pessoas	com
essa	deleção	alcançam	a	fase	adulta.
FIGURA	17.21	Uma	linhagem	heterozigota	de	Drosophila	para	cromossomos	com	deleção	e	normais	pode	ser	utilizada	para	mapear	alelos
mutantes.	As	barras	vermelhas	 demonstram	 a	 extensão	 dos	 segmentos	 deletados	 em	 13	 deleções.	 Todos	 os	 alelos	 recessivos	 na	mesma
região	deletada	em	um	cromossomo	homólogo	serão	expressos.
Outro	 exemplo	 instrutivo	 é	 a	 síndrome	 de	 Williams.	 Essa	 síndrome	 é	 autossômica	 dominante	 e	 é
caracterizada	 pelo	 desenvolvimento	 incomum	 do	 sistema	 nervoso	 e	 de	 determinadas	 características
externas.	 A	 síndrome	 de	 Williams	 é	 observada	 a	 uma	 frequência	 de	 aproximadamente	 1	 em	 10.000
pessoas.	 Os	 pacientes	 com	 frequência	 apresentam	 habilidades	 musicais	 ou	 de	 canto	 pronunciadas.	 A
síndrome	quase	 sempre	é	causada	por	uma	deleção	de	1,5	Mb	em	um	homólogo	do	cromossomo	7.	A
análise	 da	 sequência	 demonstrou	 que	 esse	 segmento	 contém	 17	 genes	 de	 função	 conhecida	 e
desconhecida.	O	fenótipo	anormal,	portanto,	é	causado	por	haploinsuficiência	de	um	ou	mais	desses	17
genes.	A	análise	da	 sequência	 também	revela	a	origem	dessa	deleção,	 tendo	em	vista	que	a	 sequência
normal	é	delimitada	por	cópias	 repetidas	de	um	gene	denominado	PMS,	 que	 codifica	uma	proteína	de
reparo	do	DNA.	Conforme	vimos,	as	 sequências	 repetidas	podem	atuar	como	substratos	para	crossing
over	desigual.	Um	crossover	entre	cópias	flanqueadoras	de	PMS	nas	extremidades	opostas	do	segmento
dos	17	genes	leva	a	uma	duplicação	(não	observada)	e	uma	deleção	na	síndrome	de	Williams,	conforme
demonstrado	na	Figura	17.23.
A	 maior	 parte	 das	 deleções	 humanas,	 tais	 como	 aquelas	 que	 acabamos	 de	 considerar,	 surge
espontaneamente	nas	gônadas	de	um	genitor	normal	de	uma	pessoa	afetada;	portanto,	normalmente	não
são	observados	sinais	de	deleções	nos	cromossomos	dos	genitores.	Menos	comumente,	os	indivíduos	que
contêm	deleções	aparecem	na	descendência	de	um	indivíduo	que	apresenta	um	rearranjo	balanceado	de
cromossomos	 não	 detectado.	 Por	 exemplo,	 a	 síndrome	 cri	 du	 chat	 pode	 resultar	 de	 um	 genitor
heterozigoto	 para	 uma	 translocação	 recíproca,	 tendo	 em	 vista	 que	 (conforme	 veremos)	 a	 segregação
produz	deleções.	As	deleções	também	podem	resultar	de	recombinação	em	um	heterozigoto	que	apresenta
uma	 inversão	 pericêntrica	 (uma	 inversão	 que	 abrange	 o	 centrômero)	 em	 um	 cromossomo.	 Ambos	 os
mecanismos	serão	detalhados	posteriormente	no	capítulo.
Animais	e	plantas	demonstram	diferenças	na	sobrevivência	de	gametas	ou	de	descendência	que	contêm
deleções.	Um	animal	macho	com	uma	deleção	em	um	cromossomo	produz	espermatozoides	que	carreiam
um	 ou	 outro	 dos	 dois	 cromossomos	 em	 números	 aproximadamente	 iguais.	 Esses	 espermatozoides
aparentemente	funcionam,	até	uma	determinada	medida,	independentemente	de	seu	conteúdo	genético.	Em
plantas	diploides,	por	outro	lado,	o	pólen	produzido	por	uma	deleção	heterozigota	é	de	dois	tipos:	pólen
funcional	que	 carreia	o	 cromossomo	normal	 e	pólen	não	 funcional	 (abortado)	que	 carreia	o	homólogo
deficiente.	Portanto,	as	células	do	pólen	aparentam	ser	sensíveis	às	alterações	na	quantidade	de	material
cromossômico	 e	 essa	 sensibilidade	 pode	 atuar	 para	 extirpar	 as	 deleções.	 Esse	 efeito	 é	 análogo	 à
sensibilidade	do	pólen	à	aneuploidia	de	um	cromossomo	 inteiro,	descrita	anteriormente	neste	capítulo.
Contrariamente	às	células	de	espermatozoides	de	animais,	cuja	atividade	metabólica	depende	de	enzimas
que	já	foram	depositadas	nelas	durante	a	sua	formação,	as	células	de	pólen	devem	germinar	e	em	seguida
produzir	um	longo	tubo	de	pólen,	que	cresce	para	fertilizar	o	óvulo.	Esse	crescimento	requer	que	a	célula
de	 pólen	 produza	 grandes	 quantidades	 de	 proteínas,	 tornando-a,	 assim,	 sensível	 às	 anormalidades
genéticas	 em	seu	próprio	núcleo.	Os	óvulos	das	plantas,	 ao	 contrário,	 são	 razoavelmente	 tolerantes	 às
deleções,	presumivelmente	em	virtude	de	receberem	sua	nutrição	dos	tecidos	maternos	circundantes.
FIGURA	17.22	A	síndrome	cri	du	chat	é	causada	pela	perda	da	extremidade	do	braço	curto	de	um	dos	homólogos	do	cromossomo	5.
FIGURA	17.23	Um	crossover	 entre	 os	 genes	 flanqueadores	 repetitivos	 esquerdo	 e	 direito	 resulta	 em	 dois	 rearranjos	 recíprocos,	 um	 dos
quais	corresponde	à	deleção	na	síndrome	de	Williams.
Duplicações
Os	 processos	 de	 mutação	 cromossômica	 por	 vezes	 produzem	 uma	 cópia	 extra	 de	 alguma	 região
cromossômica.	 As	 regiões	 duplicadas	 podem	 estar	 localizadas	 adjacentes	 entre	 si	 —	 denominadas
duplicação	em	 tandem	—	ou	a	cópia	extra	pode	estar	 localizada	em	algum	outro	 local	no	genoma	—
denominada	duplicação	 insercional.	Uma	 célula	 diploide	 que	 contém	 uma	 duplicação	 apresentará	 três
cópias	da	região	cromossômica	em	questão:	duas	em	um	conjunto	cromossômico	e	uma	no	outro	—	um
exemplo	 de	 uma	 duplicação	 heterozigota.	 Na	 prófase	 meiótica,	 os	 heterozigotos	 com	 duplicação	 em
tandem	demonstram	uma	alça	formada	pela	região	extra	não	pareada.
As	duplicações	sintéticas	de	cobertura	conhecida	podem	ser	utilizadas	para	o	mapeamento	gênico.	Em
haploides,	 por	 exemplo,	 uma	 linhagem	 cromossomicamente	 normal	 que	 carreia	 uma	 nova	 mutação
recessiva	m	pode	ser	cruzada	com	linhagens	que	contêm	numerosos	rearranjos	geradores	de	duplicações
(p.	 ex.,	 translocações	 e	 inversões	 pericêntricas).	 Em	 qualquer	 cruzamento,	 se	 alguma	 progênie	 com
duplicação	apresentar	o	fenótipo	recessivo,	a	duplicação	não	abrangerá	o	gene	m,	tendo	em	vista	que,	se
ela	abrangesse,	o	seu	segmento	extra	mascararia	o	alelo	recessivo	m.
Análises	das	sequências	de	DNA	genômico	revelaram	um	alto	nível	de	duplicações	em	seres	humanos
e	na	maior	parte	dos	organismos-modelo.	Repetições	de	sequências	simples,	que	se	estendem	por	todo	o
genoma	 e	 são	 úteis	 como	 marcadores	 moleculares	 no	 mapeamento,	 foram	 discutidas	 nos	 capítulos
anteriores.	 Entretanto,	 outra	 classe	 de	 duplicações	 tem	 por	 base	 unidades	 duplicadas	 que	 são	 muito
maiores	 do	 que	 as	 repetições	 de	 sequências	 simples.	 As	 duplicações	 nessa	 classe	 são	 denominadas
duplicações	 segmentares.	 As	 unidades	 duplicadas	 nas	 duplicações	 segmentares	 variam	 de	 10	 a	 50
quilobases	de	comprimento	e	abrangem	genes	inteiros	e	as	regiões	entre	eles.	A	extensão	das	duplicações
segmentares	está	demonstrada	na	Figura	17.24,	na	qual	a	maior	parte	das	duplicações	está	dispersa,	mas
existem	alguns	casos	em	tandem.	Outra	propriedade	demonstrada	na	Figura	17.24	é	que	a	dispersão	das
unidades	duplicadas	está	principalmente	no	mesmo	cromossomo,	não	entre	cromossomos.	A	origem	das
duplicações	segmentares	ainda	não	é	conhecida.
FIGURA	17.24	O	mapa	dos	cromossomos	humanos	1,	2	e	3	demonstra	as	posições	das	duplicações	com	tamanho	superior	a	10	quilobases.
As	 linhas	 de	 conexão	 azuis	 demonstram	 duplicações	 intracromossômicas	 (a	 maioria).	 As	 duplicações	 intracromossômicas	 estão
demonstradas	com	barras	vermelhas.	As	letras	A	e	B	indicam	hotspots	nos	quais	a	 recombinação	de	duplicações	deu	origem	a	distúrbios
genéticos.	(Dados	de	J.	A.	Bailey	et	al.,	“Recent	Segmental	Duplications	in	the	Human	Genome”,	Science	297,	2002,	1003-1007.)
Acredita-se	que	as	duplicações	segmentares	apresentem	um	papel	importante	como	substratos	para	a
recombinação	 homóloga	 não	 alélica,	 conforme	 demonstrado	 na	 Figura	 17.19.	 O	 crossing	 over	 entre
duplicações	 segmentares	pode	 levar	a	diversos	 rearranjos	cromossômicos.	Esses	 rearranjos	aparentam
ter	sido	importantes	na	evolução,	uma	vez	que	algumas	inversões	importantes,	que