Anemias hemolíticas adquiridas e hereditárias

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Anemias hemolíticas adquiridas e hereditárias
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA
Ana Flávia De Souza Lino
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PLANO DE APRESENTAÇÃO
DEFINIÇÃO DE HEMÓLISE
CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE
ACHADOS LABORATORIAS
ANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS
ANEMIAS HEMOLITICAS HEREDITÁRIAS
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Hemocaterese
Mecanismo pelo qual o baço sequestra os eritrócitos do sangue periférico através do sistema retículo endotelial;
As fendas sinusoidais têm um diâmetro de apenas 2-3 micra;
Hemácias possuem diâmetro médio de 8 micra;
Nos cordões esplênicos a grande quantidade de macrófagos capazes de reconhecer qualquer anormalidade na membrana eritrocítica;
São removidas apenas as hemácias senescentes (com 120 dias) e patológicas.
Só poderão passar pela fenda as hemácias capazes de se deformar. Para isso, precisam manter suas propriedades viscoelásticas e o formato bicôncavo
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Definição de Hemólise
Destruição prematura das hemácias na periferia, seja no espaço intravascular, seja no interior dos órgãos do sistema reticuloendotelial;
Isso provoca uma queda importante de sua meia-vida;
A medula tem grande capacidade aumentar a produção de hemácias (em até 8 vezes) -> hemólise compensada.
Quando a meia-vida está reduzida, mas não a ponto de causar anemia, dizemos que há “hemólise compensada”.
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Hemólise extravascular
Mais comum;
Hemácias são destruídas no tecido reticuloendotelial, especialmente no baço, pelos macrófagos dos cordões esplênicos de Bilroth;
Alterações hereditárias ou adquiridas que afetam o citoesqueleto, a membrana ou a forma dos eritrócitos dificultam sua passagem pelas fendas sinusoidais e, portanto, aumentam o contato das hemácias com os macrófagos;
Revestimento da membrana eritrocítica por anticorpos IgG ou componentes do complemento (C3b) permite o pronto reconhecimento pelos receptores macrofágicos.
Hemólise intravascular
As hemácias são destruídas na própria circulação e seu conteúdo é liberado no plasma;
A maioria das vezes, esta forma de hemólise resulta de anormalidades adquiridas (destruição imunológica pelo sistema complemento ou exposição a fatores tóxicos).
Consequências da Hemólise
Resposta Medular 
Liberação de eritropoietina
Estimulando a maturação dos eritroblastos
Lançamento de reticulócitos no sangue
As anemias que cursam com maior produção medular de reticulócitos são as anemias hiperproliferativas
Aumenta reticulocitos
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Consequências da Hemólise
Produção de Bilirrubina Indireta
Destruição da hemácia libera hemoglobina
Metabolismo das Hb pelos macrófagos
Heme-oxigenase, os componentes do heme – ferro e protoporfirina – são separados.
Protoporfirina é transformada em biliverdina que, por sua vez, é convertida em bilirrubina indireta.
O ferro é transportado pela transferrina de volta à medula óssea para ser incorporado a um novo eritroblasto (ciclo do ferro). 
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Consequências da Hemólise
Formação de Cálculos Biliares
A maior concentração de bilirrubina na bile, podem se formar, na vesícula biliar, os cálculos de bilirrubinato de cálcio
hemólise crônica predispõe à formação de cálculos biliares
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Etiologia
Sinais e sintomas
São os mesmos de qualquer anemia, mas na hemólise é comum encontrarmos:
1- Leve icterícia (associada à palidez); 
2- Esplenomegalia; 
3- História familiar positiva de anemia; 
4- Uso de medicamentos; 
5- Urina avermelhada ou marrom (hemoglobinúria)
Hemoglobinúria confirma o diagnóstico de hemólise intravascular!
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Laboratório da Hemólise
Reticulocitose;
Elevação do LDH;
Redução da Haptoglobina;
Elevação da bilirrubina.
A LDH está quase sempre elevada na hemólise, devido à liberação dessa enzima do interior das hemácias.
A haptoglobina, uma alfaglobulina sintetizada pelo fígado, é capaz de se ligar à fração globina da hemoglobina. Na presença de hemólise (intravascular ou extravascular), as cadeias de globina liberadas unem-se à haptoglobina; este complexo é rapidamente “clareado” pelos hepatócitos. Os níveis séricos de haptoglobina diminuem ou tornam-se indetectáveis na presença de hemólise. 
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Índices Hematimétricos
Geralmente encontramos uma anemia normocítica e normocrômica (apresentação mais comum);
Em casos de hemólise grave e aguda, pode ocorrer VCM elevado (macrocitose), que se deve à acentuada reticulocitose.
Hematoscopia 
As hemólises agudas graves podem cursar com anisocitose e poiquilocitose.
Em casos de hemólise grave e aguda, os índices hematimétricos podem nos revelar um VCM elevado (macrocitose), que se deve à acentuada reticulocitose e liberação excessiva das “shift cells” no sangue periférico... Essas células são reticulócitos de maior tamanho (> 108 fL). Nas hemólises graves, o VCM pode chegar eventualmente até 120 fL.
Anisocitose é um termo médico que significa que os glóbulos vermelhos do paciente são de tamanho desigual.
Poiquilocitose é um termo que pode aparecer no hemograma e que significa aumento no número de poiquilócitos circulantes no sangue, que são hemácias que possuem formato anormal.
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Hiperesplenismo
Hemólise extravascular
Esplenomegalias congestivas 
Cirrose Hepática
Esquistossomose Hepatoesplênica
O baço destes pacientes aumenta o seu poder de hemocaterese
Anemia tende a ser leve
Este tipo de anemia hemolítica tende a ser leve, pois o poder de destruição do baço congesto geralmente é contrabalançado pelo aumento na produção de hemácias pela medula óssea.
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Hiperesplenismo
Citopenia de uma ou mais linhagens hematológicas (plaquetas, hemácias e leucócitos); 
Hiperplasia reativa compensatória da medula óssea;
Esplenomegalia;
Correção das anormalidades após esplenectomia (este critério nem sempre é necessário).
Mais importante do que a própria anemia hemolítica é a trombocitopenia do hiperesplenismo. Um baço normal “armazena” ou “sequestra” cerca de um terço das plaquetas circulantes. Um baço congesto é capaz de “sequestrar” um percentual bem maior, causando plaquetopenia.
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Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) 
Hemólise extravascular;
Induzida pela ligação de anticorpos e/ou componentes do complemento;
autoanticorpos que reagem com determinados antígenos de membrana à membrana da hemácia;
Opsonização -> Ao revestirem a membrana eritrocítica, os anticorpos IgG se ligam a receptores dos macrófagos esplênicos, permitindo a fagocitose das hemácias (hemólise extravascular);
O componente C3b do sistema complemento também é capaz de “opsonizar” hemácias.
como se as moléculas de IgG “temperassem” as hemácias para serem “deglutidas” pelos macrófagos. Daí o termo “opsonização” (do grego opson = tempero).
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AHAI por “anticorpos quentes” (IgG)
Se ligam à superfície do eritrócito na temperatura corpórea (em torno de 37ºC);
Os anticorpos IgG são fracos ativadores do sistema complemento.
AHAI por “anticorpos frios” (IgM)
No tipo IgM e reagem com as hemácias em baixas temperaturas (0 a 10ºC);
IgM não serve como agentes “opsonizantes” diretos, os anticorpos IgM são potentes ativadores do sistema complemento;
Os macrófagos hepáticos (células de Kuppfer) são os grandes responsáveis pela destruição das hemácias revestidas por C3b.
se houver um grande número de anticorpos na membrana eritrocítica, o complemento é ativado e então a hemácia passa a ser revestida tanto por IgG quanto por C3b – isso aumenta a intensidade da opsonização e a gravidade da hemólise no sistema reticuloendotelial.
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Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) 
Etiologia
50% dos casos são AHAI por IgG idiopática;
Drogas (alfametildopa), LES, leucemia linfocítica crônica e linfomas não Hodgkin;
As plaquetas e, eventualmente, os granulócitos (neutrófilos) também podem ser “atacados” por autoanticorpos.
Diagnostico
Teste de Coombs direto;
Este teste identifica a presença de anticorpos ou complemento ligados à superfície das hemácias do paciente.
)
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O “soro de Coombs” é formado por anticorpos anti-imunoglobulina humana (derivados de coelho ou de cabra
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Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) 
Tratamento:
A hemólise clinicamente significativa deve ser tratada com glicocorticoides;
Para os pacientes que não respondem ou não tolerama terapia com corticoide, atualmente se recomenda o emprego de rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20, que depleta linfócitos B com taxa de resposta de 80% na AHAI) ou a esplenectomia.
Tratamento de Suporte:
Acido fólico.
A preferência deve ser para a prednisona, na dose de 1-2 mg/kg/dia ou 40 mg/m2 de superfície corporal.
Os corticoides apresentam três efeitos: (1) reduzem a afinidade dos receptores FcγRI dos macrófagos esplênicos – sendo este o responsável pelo início da resposta nos primeiros quatro dias; (2) reduzem a afinidade dos anticorpos IgG pelos antígenos da membrana eritrocítica; (3) diminuem a produção de anticorpos IgG (este é o efeito responsável pela resposta mais tardia, porém, mais duradoura).
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Anemia Hemolítica Microangiopática
Qualquer processo hemolítico, relacionado à fragmentação de hemácias que ocorra em associação com doença em pequenos vasos, marcada por uma patologia das células endoteliais.
As principais condições relacionadas a AHM são: 
(1) Síndrome hemolítico-urêmica; 
(2) Púrpura trombocitopênica trombótica; 
(3) CIVD ou Coagulação Intravascular Disseminada; 
(4) Gestações complicadas (eclâmpsia, síndrome HELLP);
 (5) Hipertensão arterial maligna;
 (6) Crise renal da esclerodermia; (7) Carcinomatose disseminada; 
Hemólise causada por Efeitos Tóxicos Diretos à Hemácia
Vários agentes físicos e químicos podem causar hemólise por dano tóxico direto às hemácias. 
(1) Queimaduras extensas; 
(2) Exposição a altas temperaturas (> 4ºC); 
(3) Lise osmótica (infusão de água destilada); 
(4) Agentes químicos (dapsona, fenazopiridina, nitrato de amila, nitrato de isobutila, nitrato de potássio, fenacetina); 
(5) Doença de Wilson (intoxicação pelo cobre); 
(6) Ingestão de sulfato de cobre.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS
CITOESQUELETO E MEMBRANA ERITROCÍTICA
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
É uma desordem autossômica dominante em 80% dos casos, e autossômica recessiva nos 20%.
Deficiências em graus variados de uma das seguintes proteínas do citoesqueleto: espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2.
A deficiência das forças verticais leva à perda de fragmentos da camada lipídica da membrana.
A célula perde superfície em relação ao volume transformando-se em um esferócito.
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
CLINICA
 Anemia, icterícia discreta e esplenomegalia.(criança e adulto jovem).
Crise biliar
Crise aplásica (anemia aguda grave sintomática, com reticulocitopenia, após infecção pelo parvovírus B19).
Ictericia Neonatal (primeiros dois dias após nascimento)kernicterus.
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
Exames complementares
Anemia leve a moderada , micro ou normocitica com Hipercromia típica.
reticulócitos e microesferócitos no esfregaço . 
Comprovação de anemia hemolítica crônica ( LDH-2, hiperbilirrubinemia indireta).
Tratamento
Esplenectomia 
Vacina antipneumocócica pre-cirurgia
Suplementação ácido fólico (1 mg/dia)
A LDH está quase sempre elevada na hemólise, devido à liberação dessa enzima do interior das hemácias. Os níveis plasmáticos de LDH não ficam tão elevados como na anemia megaloblástica, alcançando uma média em torno de 580 U/ml, variando entre 285-1.160 U/ml (normal: até 240 U/ml). Na anemia megaloblástica, o valor da enzima atinge um valor médio de 3.800 U/ml. A isoforma elevada na hemólise é a LDH-2, em vez da LDH-1, elevada na megaloblastose. A LDH-1 é uma enzima que também se eleva em diversas condições não hematológicas (ex.: IAM e TEP – pela necrose de células miocárdicas e do parênquima pulmonar, respectivamente).
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ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA
autossômica dominante
Distúrbio afetando as "forças horizontais" do citoesqueleto da membrana eritrocítica ( espectrina e ou proteína 4.1)
Geralmente assintomática, apresentando hemólise leve, não acompanhada de anemia ou esplenomegalia
Casos graves  com episódios hemolíticos frequentes e graves, devemos indicar a esplenectomia, que corrige a hemólise, mas não a anormalidade apresentada pela hemácia.
PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA
Distúrbio autossômico recessivo muito raro.
Anemia hemolítica grave (necessitando de esplenectomia) e presença de poiquilócitos bizarros, além de hemácias fragmentadas no sangue periférico. 
Anemia é microcítica. 
A anormalidade na síntese de espectrina. 
Em laboratório, essas hemácias fragmentam-se quando aquecidas a 45ºC em vez de 49ºC.
ESTOMATOCITOSE HEREDITÁRIA
Caráter autossômico dominante. 
Defeito de membrana permite que haja grande influxo de sódio e água para o interior da hemácia. Esta torna-se edemaciada com uma redução de sua hemoglobina corpuscular média. A hemácia super-hidratada é vista no sangue periférico com uma área de palidez central semelhante a uma boca, sendo denominada de estomatócito 
Ocorre esplenomegalia e anemia hemolítica.
 Esplenectomia deve ser evitada (eventos tromboembólicos graves)
DEFICIÊNCIA DE G6PD
Ocorre deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
Essa enzima tem função de regenerar o glutationa reduzido, elemento que protege a hemoglobina e a membrana da hemácia de radicais livres derivados do oxigênio. 
Muito comum ( 200 milhões).
Herança recessiva ligada ao X.
DEFICIÊNCIA DE G6PD
A meia-vida da G6PD normal é de 60 dia, até o final da vida de uma hemácia (120 dias) existe atividade enzimática presente. 
 mutante GdA– ( negros e pardos) meia vida reduzida 13 dias. As hemácias jovens estão protegidas contra a oxidação. Eritrocitos velhos sofrerão destruição, em caso de estresse oxidativo.
mutante GdMed ( brancos) tem uma atividade reduzida desde o início da vida eritrocitária. Tanto as hemácias jovens quanto as velhas estão suscetíveis à hemólise. Forma mais grave.
DEFICIÊNCIA DE G6PD
Crises hemolíticas precipitadas por estresse oxidativo. 
INFECÇÃO por ativar neutrófilos que produzem radicais livres de oxigênio. 
DROGAS ou substâncias com potencial oxidante também costumam desencadear as crises( dapsona, fenazopiridina (Pyridium), primaquina, nitrofurantoína, azul de metileno, azul de toluidina e rasburicase.)
Também confere aos indivíduos heterozigotos certa resistência à malária
DEFICIÊNCIA DE G6PD
Hemólise intravascular aguda, associada a febre, lombalgia, palidez e icterícia, precipitada por uma infecção.
O quadro clínico se instala geralmente 2-4 dias após o fator precipitante.
intensa hemoglobinúria pode levar a IR.
Diagnóstico dosar a atividade da G6PD no sangue do paciente. 
DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO QUINASE 
 Deficiência (de caráter autossômico recessivo).
Queda de energia nos eritrócitos gera disfunção da membrana, pois seus lipídios não serão renovados
A rigidez da célula e destruição precoce no baço. 
hemólise é variável.
Quadro de desordem desde a infância, acompanhada de icterícia e esplenomegalia. 
Gravidez e infecções intercorrentes podem precipitar uma crise hemolítica. 
Prescrição de ácido fólico para os casos moderados a graves.
 A esplenectomia é recomendada em casos graves. 
DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO QUINASE
ANEMIA FALCIFORME 
Causada por uma mutação no gene da globina (HBB), 
Compreende um grupo de anemias hemoliticas crônicas, todas caracterizadas por vasculopatia, doença vasoclusiva, danos agudos e crônicos disseminados pelos órgãos e redução da expectativa de vida.
ANEMIA FALCIFORME
DIAGNÓSTICO - anemia normo ou microcítica, com Hb < 9 g/dL. Leucocitose frequente. Esfregaço com eritrócitos falcizados. O diagnóstico é dado pela eletroforese de hemoglobina. 
TRATAMENTO - : 
1) Profilaxia contra o pneumococo; 
2) Reativação da síntese de HbF; 
3) Hemotransfusão; 
4) Uso de quelantes de ferro alcêmicas. 
Complicações
As crises álgicas 
síndrome mão-pé – dactilite falcêmica. 
Pode haver sinais de hipovolemia.
Infecções: S. pneumoniae: bacteremia, meningite, artrite séptica, pneumonia;Salmonella: osteomielite; H. influenzae: bacteremia, meningite, pneumonia
Outras: AVC; pulmonares; hepatobiliares; renais; cardíacas; esqueléticas; dermatológicas.
Úlceras cutâneas crônicas provocam grande morbidade e complicam a vida de 25-75% dos falcêmicos. Elas costumam ser bilaterais e predominamsobre as eminências maleolares 
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
Cecil, Russell L, Lee Goldman, and Andrew I. Schafer. Goldman's Cecil Medicine. , 2012. Internet resource.
GURPREET DHALIWAL, M.D., PATRICIA A. CORNETT, M.D., and LAWRENCE M. TIERNEY, JR., M.D., San Francisco Veterans Affairs Medical Center/University of California–San Francisco School of Medicine, San Francisco, CaliforniaANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS
KASPER, Dennis L.. Medicina interna de Harrison. 19 ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017.
Tabbara IA. Hemolytic anemias. Diagnosis and management. The Medical Clinics of North America. 1992 May;76(3):649-668. DOI: 10.1016/s0025-7125(16)30345-5.
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