Inibidores da acetilcolinesterase (2)

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Click to edit Master title style
Click to edit Master subtitle style
*
*
*
Inibidores da acetilcolinesterase
Farmacologia – FSL 1001
Carlos F. Mello
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase
Histórico:
	1864 - Fisostigmina (eserina) - isolado derivado da Physostigma venenosum 
		(Calabar) e usado em cerimônias de magia na África.
 	1877 - primeiro uso terapêutico, para o tratamento do glaucoma.
	1929 - derivado sintético: neostigmina é descoberto;
	1931 - Neostigmina é usada com sucesso para o tratamento da miastenia gravis.
	
	1854 - Primeiro organofosforado é descoberto: teraetil pirofosfato (TEPP).
	1932 - Lange and Kruger descrevem compostos que causam “sensação de 
		choque e visão borrada”.
	?-1952 Schrader isola 2000 novos compostos - incluindo Malathion e 	
		 Parathion e gases letais Sarin, Soman e Tabun (guerra química).
	50’s - Série de carbamatos com ação mais seletiva contra insetos é identificada:
		 carbaryl, propoxur e aldicarb.
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase
Protótipo:
	Fisostigmina (inibidor tipo “carbamato”).
	Neostigmina (agonista direto também); piridostigmina; carbaril, aldicarb; edrofônio (não-covalente); tacrina (não-covalente); organofosforados: malathion, parathion, gases “nervosos”: Sarin, Soman, Tabun.
Origem e química:
	 Derivados com fosfato na molécula (fórmula geral de Schrader, 1952) 
Absorção
Completa, exceto para derivados com amina quaternária (neostigmina)
Lipofílicos: grande capacidade de acumulação 
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase
Metabolismo e eliminação:
	
	Esterases hepáticas e plasmáticas degradam os carbamatos e os ácidos fosfóricos e fosfônicos dos organofosforados, sendo os produtos eliminados na urina.
	O Citocromo P450 está envolvido na conversão de fosforotioatos em fosforatos .que são os agentes metabolicamente ativos:
	Ex: Parathion e Malathion, 
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase
Physostigma venenosum
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase usados
na Clínica
*
*
*
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase
*
*
*
Vias colinérgicas
Centrais
Músculo 
esquelético
*
*
*
iAchE
Presença de 
fisostigmina (iAchE)
Resultado: Aumento 
da transmissão colinérgica
- periférica (SNA e músculo)
- central (convulsões)
iAchE
iAchE
ACh
ACh
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase
Alvos e ações:
	1. Estimulação das respostas muscarínicas;
	2. Estimulação seguida de depressão e paralisia de todos gânglios autonômicos
		e musculos esqueléticos (respostas nicotínicas);
	3. Estimulação com depressão subsequente ocasional de receptores colinérgicos 
		centrais.
	MAS depende de:
	- natureza do composto: Passa a barreira??? (ação mais nicotínica - esquelética)
	- mais lipofílicos: mais ação central 
*
*
*
 
*
*
*
Inibidores da Acetilcolinesterase
Alvos e ações:
	1. Olho:
	- Hiperemia; constrição do esfíncter (miose) e músculo ciliar
	 (deficiência de acomodação)
	2. Trato Gastrointestinal
	- Contrações gástricas, aumento de secreção de ácidos; 
 peristaltismo aumentado.
	3. Junção neuromuscular
	- despolarização da JNM; Neostigmina x fisostigmina; 
	 est.ortodrômica
	4. Outros sítios
	- secreções: pulmão, sudorese, salivar
	- contração de músc. liso: ureter, bronquíolos (hipoxemia)
	- bradicardia (mas também bloqueio da resp simpática)
	- excitação e depressão do SNC (hipoxemia)
*
*
*
M?
(-)
A
T
R
O
P
I
N
A
Antídoto:
atropina
Resultado: Reversão
da resposta colinérgica
muscarínica 
A
T
R
O
P
I
N
A
ACh
ACh
*
*
*
 
Intoxicações com iAchE
Fonte: Goodman
APRESENTAÇÃO CLÍNICA:
Salivação extrema; defecação e micção involuntária; sudorese; 
lacrimejamento; ereção peniana; bradicardia e hipotensão
 MEDIDAS:
1. Interrupção da exposição ao agente: Ex. uso de máscara, remoção de
	roupas; lavar a pele contaminada; lavagem gástrica.
2. Manutenção de via aérea.
3. Ventilação mecânica; administração de O2
4. Interrupções das convulsões com diazepam (5 a 10 mg, i.v.)
5. Tratamento do choque
6. Atropina 2-4 mg (i.v) ou 2 mg i.m. 5-10 min até o desaparecimento 
	dos sintomas muscarínicos. Manter o bloqueio muscarínico 
	por 48 horas.
7. Pralidoxima (reativador da AchE) 1-2 g (i.v.) em não menos que 
	5 min de infusão. Iniciar precocemente devido ao 
	“envelhecimento da enzima”.
*
*
*
Usos clínicos:
SNC
 Pacientes com Mal de Alzheimer
Olho 
 Tratamento do glaucoma agudo
Trato Gênito-urinário e Gastro-intestinal
 Íleo paralítico e atonia de bexiga
Músculo esquelético
 Tratamento de miastenia gravis
Tratamento de intoxicação com agentes anticolinérgicos (atropina).
*
*
*
Pralidoxima