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Farmacodinâmica
COMO AGEM OS FÁRMACOS: ASPECTOS
FARMACOCINÉTICOS
CORRELAÇÃO
FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA
🔍 Existem diferenças entre fármaco e
medicamento?
Fármaco - substância química pura, com
estrutura química definida que produz efeito
biológico no organismo quando introduzido;
Podem não necessariamente estar contidos
em um medicamento (ex.: cocaína); pode ser o
princípio ativo contido no medicamento.
Medicamento - conjunto da substância
química + excipientes a fim de dar uma forma
farmacêutica, possibilitando a sua
administração. (se adequa a região anatômica
de introdução de medicamento = via de
administração)
in vitro (fármaco) X in vivo (medicamento)
um efeito provocado por fármaco de uma
substância química pura in vitro não é
confirmação de que será igualmente eficaz in
vivo. O fármaco deve ser biodisponível no
organismo para surtir efeito biológico. (ex.:
Ivermectina comprimido não atinge
concentrações plasmáticas efetivas para
atingir o SARS-CoV-2 no organismo, entretanto
atingia 98% em ensaios in vitro).
# Biodisponibilidade: chegada do fármaco em
concentração e velocidade corretas no
organismo.
‘’ Fármaco é uma substância química
(molécula), que quando administrada ao
organismo interage com seus componentes
moleculares específicos produzindo alterações
bioquímicas e fisiológicas para produzir um
efeito biológico.’’
[F] + R ➜ [F-R] ➜ ação ➜ efeito
O fármaco precisa ser absorvido em
concentrações que atinjam a biofase dos
receptores.
# Ligações químicas entre F-R: Ligação Iônica;
Ligação covalente; Ligações de hidrogênio;
Ligações hidrofóbicas; Forças de Van der walls;
Atrações eletrostáticas.
A concentração de fármaco que se liga ao
receptor deve ser ideal para gerar efeito
terapêutico. Se a [F] for acima gera efeito
tóxico; se a [F] for abaixo gera efeito
subterapêutico.
A ação gerada será consequência das
alterações das reações bioquímicas e
fisiológicas que o fármaco fez ao ligar-se no
receptor. Efeitos terapêutico, tóxico,
subterapêutico ou colateral só irão acontecer
se houver uma ação no organismo. A ação são
os mecanismos de transdução celular.
Ação de um fármaco não é sinônimo de efeito
biológico, este é consequência do primeiro.
Diferentes fármacos podem causar o mesmo
efeito, por diferentes mecanismos de ação
ex.: 14 classes terapêuticas que
promovem efeito diminuição da P.A.)
Annie souza - Farmácia UFPB
Aspectos Farmacocinéticos - revisão
Receptores
São macromoléculas que, por sua ligação a
determinado fármaco, medeiam essas
alterações bioquímicas e fisiológicas.
As macromoléculas são proteínas em 99% dos
casos. Proteínas são formadas por uma
sequência de aminoácidos ligados por
ligações peptídicas. Esses aminoácidos
possuem cadeia lateral carregada
negativamente, positivamente ou neutra, e isso
possibilita conformações diferentes, que é
disposição dos átomos da molécula no
espaço, e essa disposição permite ou não a
interação com o receptor e define efeito ou
não.
Características físicas e químicas do fármaco
que contribuem para sua ligação específica ao
receptor: hidrofobicidade, pKa, conformação
no espaço e estereoquímica da molécula.
# Fármaco é o princípio ativo contido nos
medicamentos.
O nome deve ser único com nada
acompanhando
Ex.: AAS, penicilina, paracetamol, diazepam,
furosemida, nifedipino, morfina, captopril,
propranolol, sildenafila, adrenalina, omeprazol,
atropina, etc.
🔍 Por que a necessidade do farmacêutico
transformar fármaco em medicamentos?
Viabilizar a sua administração, pois a grande
maioria será administrado em doses baixas,
garantir posologia certa; adaptar a
administração certa para as condições do
paciente, se possível; garantir estabilidade,
prazo de validade longo; melhorar absorção;
proteger o fármaco de mudanças através de
reações químicas no organismos; proteger o
organismo.
‘’ Medicamento é produto farmacêutico,
tecnicamente elaborado, contendo um ou
mais fármaco associado(s) a outras
substâncias, com finalidade profilática
(prevenção), curativa (trata, debela doença
traz a homeostase), paliativa (trata sinais e
sintomas) ou para fins de diagnóstico
(contrastes).’’
#A tecnologia farmacêutica transforma
fármacos em medicamentos com suas
POSSÍVEIS formas farmacêuticas.
Para se tornar medicamento sua eficácia,
segurança e qualidade devem ser
comprovadas cientificamente junto ao órgão
federal competente (ANVISA\MS).
Tratamento não é sinônimo de cura, pode
haver uma terapia profilática, curativa ou
paliativa.
‘’ Medicamento é uma forma farmacêutica de
apresentação do fármaco’’
Para cada forma farmacêutica há uma via de
administração possível e permitida para ser
utilizada e isso deve ser respeitado, pois foi
elaborado de acordo com as propriedades
físico-químicas do medicamento. Não
transforma-se qualquer fármaco em qualquer
forma. Depende das propriedades
físico-químicas do fármaco.
Ex.: dipirona há 5 formas farmacêuticas
possíveis, enquanto que o AAS só existe
como comprimido, ainda que ambos
fármacos promovem o mesmo efeito
biológico.
Annie Souza - Farmácia UFPB
Aspectos Farmacocinéticos - revisão
Lembrar dos estados físicos da matéria
(líquido, sólido, semi-sólido, gasoso). Se o
nome é seguido da forma, é um medicamento,
se é o nome isolado, refere-se ao princípio
ativo.
Ex.: codeína xarope
paracetamol gotas
amoxicilina suspensão
dexametasona pomada
adrenalina injetável
diazepam comprimido
omeprazol cápsula
salbutamol aerossol
🔍 Essa imagem é factível?
Não, quem interage
com os receptores
são os fármacos e
não os
medicamentos.
Tudo o que foi feito
para dar a forma ao
medicamento, deve ser desintegrado para
tornar acessível os fármacos aos receptores.
Seja grânulo ou partículas finas devem virar
solução no final.
A depender da forma e fórmula, há excipientes
que permitem solubilizar logo no local da
administração (sublingual), ou ter que
desintegrar e desagregar para formar
partículas finas.
Um medicamento só fará efeito se o fármaco
veiculado conseguir se solubilizar nos líquidos
biológicos.
Uma molécula para ser um fármaco deve ser
anfipática, ou seja, conseguir se solubilizar em
água e ter afinidade por óleo.
As membranas biológicas são as principais
barreiras biológicas (barreira HE, mucosa
intestinal, epitélio pulmonar, intestinal, barreira
placentária)
Farmacocinética - o que o organismo faz com
o fármaco. Trânsito do fármaco no organismo.
Tudo o que envolve tempo (início dos efeitos,
meia-vida plasmática, frequência de
administração posológica), tem a ver com os 4
processos (ADME)
Farmacodinâmica - o que o fármaco faz com o
organismo; estuda os mecanismos de ação
dos fármacos no organismo.
Annie Souza - Farmácia UFPB
Aspectos Farmacocinéticos - revisão
Correlação
farmacocinética\farmacodinâmica
Para o medicamento (sólido ou NÃO
administrado via intravenosa) fazer efeito, deve
passar por 3 fases: fase farmacêutica, fase
farmacocinética e a fase farmacodinâmica. Só
depois irão aparecer os efeitos.
Alguns medicamentos são prescritos em
múltiplas doses para que a concentração
plasmática vá aumentando a depender da
cinética de distribuição, biotransformação e
excreção. Até atingir um ponto de equilíbrio no
organismo.
O medicamento é administrado e então é:
absorvido, distribuído e excretado. O restante é
a fração biodisponível para interagir com os
receptores. Essa interação exige um exige um
tempo e concentração ideal.
Quanto mais rápida a cinética, menor é a
concentração biodisponível do fármaco. Os
processos farmacocinéticos determinam a
frequência de administração do medicamento.
As cinéticas de ADME não alteram
qualitativamente o efeito de um fármaco,
entretanto mudam a intensidade e duração do
efeito.
Quanto maior a cinética de distribuição, menos
fármaco fica disponível para interagir com o
receptor.
# Pacientes desnutridos têm problemas no
processo de distribuição, pois haverá poucas
proteínas plasmáticas para interagirem com o
fármaco, logo o fármaco ficará mais
biodisponível. E outro exemplo é administração
de anestésicos gerais em pacientes com
sobrepeso, e nessecaso a concentração de
fármaco biodisponível será menor, pois boa
parte ficará distribuído e ''retido'' no tecido
adiposo (o fármaco ficará sendo liberado por
mais tempo, entretanto em doses pequenas)
Biotransformação - Os fármacos são
metabolizados no fígado, pulmões, rins, sangue
e intestino. O fígado é o principal órgão nessa
etapa. Dentro da população existem, em
função de predisposição genética:
- Pessoas de cinética de metabolismo lenta:
- Pessoas de cinética de metabolismo rápida:
Ex.1: A depender da etnia, algumas etnias não
expressam as enzimas necessárias para fazer
aquele metabolismo (asiáticos não expressam
em quantidade adequada a
álcool-desidrogenase). Logo, a [fármaco] deve
ser menor para não ter um efeito tóxico, pois
menos daquele fármaco será metabolizado.
Ex.2: Além disso, pacientes em condições que
comprometem a função hepática como
hepatite, também passam por essa situação, e
além de ter mais fármaco biodisponível, ficará
por mais tempo no organismo.
Annie Souza - Farmácia UFPB
Aspectos Farmacocinéticos - revisão
Ex.2: Uma situação diferente é: câncer de
fígado - capacidade de metabolismo hepática
está aumentada, logo a [fármaco]
biodisponível é diminuída, necessitando de um
ajuste de dose.
Excreção - se for muito rápida, a [fármaco] no
local do receptor decai muito rápido, logo terá
efeito subterapêutico. Se for muito lenta
(ex.:hemodiálise), a concentração de fármaco
livre aumenta, logo, existe um risco de
toxicidade.
Resumindo, cinética lenta, maior concentração,
cinética rápida, menor concentração.
NÍVEIS DE ORGANIZAÇÃO
Nem todas as pessoas nascem ou possuem
com os órgãos totalmente funcionais, com
todas as enzimas necessárias, ou possuem a
mesma etnia.
ex.: etnia negra não expressa muita
renina.
A Farmacologia Molecular é a parte da
Farmacologia que estuda o mecanismo de
ação dos medicamentos em nível celular ou
em níveis subcelulares. Descreve as interações
entre as moléculas dos fármacos e as
moléculas da célula.
Farmacocinética
Estuda quantitativamente a cronologia dos
processos de:
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Excreção dos fármacos
Utiliza metodologia matemática para
descrever as variações no tempo destes
processos. Serve sempre para medir
concentração de fármaco
A variável básica: concentração do fármaco
e\ou de seus metabólitos nos diferentes
tecidos e excreções do organismo.
ex.: exame de doping: mede os metabólitos de
uma substância
Concentração correlacionada com:
- Via de administração
- Dose empregada
- Eliminação
- Tempo de exposição
MEDICAMENTOS DE AÇÃO GERAL
Para ser considerado de ação geral o fármaco
veiculado à ele, administrado por uma via de
administração x, deve levar ao sangue uma
certa concentração de fármaco. Deve estar na
forma livre (fração biodisponível) na grande
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Aspectos Farmacocinéticos - revisão
circulação sistêmica, e só assim atingirá a fase
dos receptores.
Em caso de superdose:
Quando a dose do medicamento é
aumentada, a concentração de Fármaco livre
no sangue, toda a equação acima é
potencializada. A concentração de F-R ligada,
a ação e consequentemente o efeito. Isso
tende ao quadro de intoxicação.
# Intoxicação não necessariamente é a morte,
existe uma escala, há efeitos leves e o maior é
morte.
Na maioria dos casos, o fármaco se move para
o sangue (absorção) por difusão simples,
obedecendo um gradiente de concentração.
Quando a dose do medicamento é
aumentada, a velocidade e taxa de absorção
do fármaco também aumentam devido ao
maior gradiente de concentração gerado entre
o local que foi administrado e o sangue.
# A taxa de ligação à proteína plasmática é
constante independente da dose.
Em caso de subdose:
Diminui o gradiente, a taxa de difusão do
fármaco para o sangue, e assim, a [F-R], a
ação e o efeito fica diminuído, e assim o
paciente fica submedicado.
Nos dois casos a farmacocinética não muda
qualitativamente o efeito do fármaco. O que irá
variar é se o efeito é grande, pouco ou até
mesmo na duração, se será rápido ou
duradouro (muito tempo no organismo).
Proteínas plasmáticas: A taxa de ligação à
proteínas plasmáticas é constante
independente da dose. Se o fármaco estiver
ligado à proteínas, tecidos ou íons, ele não
conseguirá se ligar ao receptor por
impedimento estérico. A fração de fármaco
que se liga às proteínas permanece sem
atividade farmacológica. Apenas uma parte do
fármaco se liga ao receptor para fazer o efeito,
entretanto, essa ligação tem uma cinética
certa. Eventualmente ele irá ser metabolizado e
excretado. O fármaco, ao ser excretado, fará
com que a fração ligada às proteínas será
liberada e irão para o sangue por difusão, pois
essa ligação é fraca. Se essa concentração de
fármaco que estava ligada às proteínas é
capaz de se ligar ao receptor e desencadear
efeito é suficiente ou não, depende do
fármaco.
IMPORTÂNCIA DA FARMACOCINÉTICA
Aplicações práticas da farmacocinética
1. Determinação adequada da posologia (dose,
frequência de administração e duração do
tratamento - depende também da via de
administração e forma farmacêutica)
2. Reajuste da posologia, quando necessário,
de acordo com a resposta clínica;
3. Interpretação de resposta inesperada ao
medicamento;
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Aspectos Farmacocinéticos - revisão
ex.: ausência de efeito terapêutico ou presença
de efeitos colaterais pronunciados.
3.1. Tais respostas inesperadas podem
ser causadas:
- Transgressão do paciente (o paciente
não adere o tratamento por escolha;
interrupção de tratamento);
- O paciente não é devidamente instruído
- Modificações de biodisponibilidade
(grávidas tem baixa biodisponibilidade
devido à presença de feto e além disso
ela está com edema
- Erros de medição (dose menor ou maior
que a correta)
- Interação fármaco-fármaco (pacientes
que fazem uso de polifarmácia, como
idosos, com doenças crônicas
degenerativas)
- Cinética anormal de distribuição e
eliminação (IMC alto ou baixo,
desnutrição, modificações nas
albuminas e em proteínas plasmáticas;
e na eliminação: problema hepático,
renal)
4. Melhor compreensão da ação dos fármacos
quanto intensidade e duração dos seus efeitos
terapêuticos e tóxicos dependem da ADME.
5. Posologia em situações especiais como:
- Pacientes com insuficiência renal, em
hemodiálise ou diálise peritoneal
- Pacientes em tratamento por
intoxicação aguda por medicamentos;
- Pacientes queimados (perda de
líquidos)
- Pacientes com cirrose hepática, etc
6. Pesquisa de aspectos da farmacocinética
clínica de medicamentos novos, como por
exemplo:
- meia vida
- clearance renal
- volume aparente de distribuição
- alterações de biodisponibilidade, etc.
''...todas as substâncias são venenos, não existe
nenhuma que não seja. A dose correta
diferencia um remédio de um veneno'' -
Paracelso (1443-1541)
ASPECTOS QUANTITATIVOS DA INTERAÇÃO
FÁRMACO-RECEPTOR
O gráfico mostra o nível de resposta do
fármaco em função do Log do fármaco.
Agonista total - o ligante se ligará ao receptor,
e deixará estabilizado na conformação ativo.
Cada vez que a concentração é aumentada, o
efeito aumenta. Vai chegar um ponto, que por
mais que aumente a concentração, o efeito
não aumenta (efeito máximo e o parâmetro é
eficácia máxima)
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Aspectos Farmacocinéticos - revisão
# Na homeostase o receptor alterna entre
forma inativa e ativa.
Agonista parcial - parte do fármaco se liga no
receptor na conformação inibitória, e outra
parte (maior) se liga no receptor estabilizando
na forma ativa. Como parte do fármaco foi
para a forma inativa, o efeito é menor que o
agonista total.
Antagonistas totais - o fármaco se liga e
estabiliza no receptor, parte ativa e outra parte
inativa, de forma igual (50%), como é igual, o
efeito é anulado. Não produzem resposta.
Agonista inverso - é aquele que consegue se
ligar no receptor na conformação inativa,
entretanto esse receptor tem característica de
produzir efeito sem necessariamente ter um
ligante.
EC50 - Todo medicamento cujo fármaco se
liga no receptor para produzir efeito,o formato
da curva é uma sigmóide. Que vai do efeito 0, e
vai subindo à medida que a concentração do
fármaco é aumentada. Até que chegue ao
efeito máximo, e por mais que aumente a
concentração, já chegou no efeito máximo
possível de produzir. Isso acontece pois há um
número finito de receptores. Platô inicial e platô
final.
🔍Que parâmetro é tirado dessa curva CE50?
● Quais concentrações não são capazes
de produzir efeito;
● qual a menor concentração capaz de
produzir efeito;
● qual a concentração que dá 50% do
efeito;
● qual a concentração que dá o efeito
máximo.
Além disso, é capaz de saber quais outras % da
concentração de um fármaco é capaz de
desencadear. A porção linear da curva é a
permitida para o profissional mexer na dose,
pois próximo de 0 é dose subterapêutica, e
efeito máximo aproxima-se de toxicidade.
Potência relativa - analisa e compara a CE50
Eficácia relativa - analisa e compara aquela
capaz de produzir 100% ou mais próxima de
efeito.
Posologia é a parte da farmacologia que
estuda o estabelecimento das doses, a sua
frequência de administração e a duração do
tratamento
Dose é a quantidade de fármaco ou de
medicamento que quando introduzido em um
organismo é capaz de produzir um efeito
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benéfico ou maléfico. Todos os medicamentos
possuem:
- Dose mínima
- Dose máxima
- Dose terapêutica (faixa de dose)
- Dose subterapêutica
- Dose tóxica
- Dose letal
- Dose letal 50% (DL50) ( sem uso em
humanos)
Curva azul - terapêutica
● dose máxima (ED99): 200ug\kg
● ED50: 100 ug\kg
● Essa curva só é determinada depois que
na fase pré-clínica de desenvolvimento
do fármaco (curva verde), se determina
a dose que produz 50% de morte
Curva verde - toxicidade
● LD1 - 200 ug\kg já dá morte
● LD 50 - 400 ug\kg
● Em ug\kg todos os animais morreram
Quanto mais afastada a curva azul tiver da
curva verde, maior o índice terapêutico. Maior a
margem de segurança.
COMO AGEM OS FÁRMACOS: ASPECTOS
MOLECULARES
.
ALVOS PARA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS EM
CÉLULAS DE MAMÍFEROS
1. CLASSES DE FÁRMACOS QUE NÃO ATUAM EM
ALVOS PROTEICOS
O efeito não necessariamente depende da
interação com um alvo, entretanto, todo
fármaco possui um mecanismo de ação.
- Diuréticos osmóticos: manitol (diferença
de pressão osmótica, solução
concentrada que carrea água e é
eliminado pois não temos enzimas para
metabolizar-lo)
- Laxantes: metilcelulose e ágar
- Acidificantes e alcalinizantes urinários:
ácido ascórbico e bicarbonato de sódio
(antídotos para substâncias intoxicantes
de natureza ácida e alcalina)
- Antissépticos locais: iodo (mata fungos e
bactérias promovendo reações de
oxidorredução em estruturas
fundamentais para o microorganismos)
- Adsorventes: carvão ativado (adsorver
em sua superfície partículas toxinas e
substâncias tóxicas; envenenamento)
- Antiácidos: hidróxido de alumínio
- Quelantes: dimercaprol e EGTA
(aprisionar outra substância)
2. FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM:
- enzimas
- proteínas carreadoras
- ácidos nucleicos
- canais iônios
- receptores farmacológicos
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